化療輔助用藥規(guī)范

化療輔助用藥規(guī)范第1頁(yè)/共87頁(yè)化療不良反應(yīng)的結(jié)果長(zhǎng)期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療的劑量和療程影響療效嚴(yán)重者可危及生命第2頁(yè)/共87頁(yè)化療輔助用藥的研制開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療化療的不良反應(yīng)對(duì)化療藥的抗腫瘤作用不產(chǎn)生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價(jià)格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對(duì)較小，僅作用于不良反應(yīng)的某一特定方面第3頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑

第4頁(yè)/共87頁(yè)化療惡心嘔吐的危害患者:脫水、電解質(zhì)紊亂、病情加重虛弱、精神擾郁無(wú)法忍受嘔吐、畏懼甚至拒絕化療醫(yī)生:被迫減少化療的劑量和頻次不易取得患者的合作惡心嘔吐嚴(yán)重時(shí)被迫更改治療方案家屬:增加患者家屬的負(fù)擔(dān)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加護(hù)理和請(qǐng)洗的工作量第5頁(yè)/共87頁(yè)癌癥患者對(duì)治療不良反應(yīng)嚴(yán)重性順序(評(píng)分)不良反應(yīng)順序(評(píng)分)不良反應(yīng)順序(評(píng)分)嘔吐1(168)持續(xù)疲勞8(47)惡心2(156)失眠9(40)脫發(fā)3(108)影響家庭/伴侶10(39)顧慮將化療4(96)影響工作/家務(wù)11(34)在門診化療5(54)焦慮/緊張12(29)需接受注射6(53)擾郁13(26)呼吸短促7(49)體重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208第6頁(yè)/共87頁(yè)抗癌細(xì)胞毒藥物致吐的強(qiáng)度輕度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)輕-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg第7頁(yè)/共87頁(yè)常用抗癌藥致吐的持續(xù)時(shí)間藥物持續(xù)時(shí)間

DDP1~72hDTIC1~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亞硝脲類2~24h第8頁(yè)/共87頁(yè)化療致惡心嘔吐的主要因素抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見(jiàn)嗜酒，酗酒者輕以往化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見(jiàn)第9頁(yè)/共87頁(yè)惡心嘔吐的過(guò)程及類型三期惡心(Nausea)干嘔(RetchingandVomiting)嘔吐后期(Post-Vomiting)類型急性嘔吐(AcuteVomiting)：24小時(shí)內(nèi)遲發(fā)性嘔吐(DelayedVomiting)：化療后2~6天預(yù)期性嘔吐(AnticipatoryVomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射第10頁(yè)/共87頁(yè)遲發(fā)性嘔吐化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天，高峰期大約在48~72小時(shí)，可能有20~93%出現(xiàn)。最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見(jiàn)到。第11頁(yè)/共87頁(yè)預(yù)期性嘔吐以往經(jīng)歷過(guò)多個(gè)療程的化療，尤其有過(guò)嚴(yán)重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色?？赡苡虚L(zhǎng)期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。第12頁(yè)/共87頁(yè)止吐藥物的主要類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：?jiǎn)岫∵?Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質(zhì)固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Lorazepam)第13頁(yè)/共87頁(yè)Metoclopramide(胃復(fù)安)化療止吐給藥劑量和方法多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑輕度嘔吐：20-30mgiv化療前，然后每2-4小時(shí)1-3mg/kgpo嚴(yán)重嘔吐：1-3mg/kgiv15分鐘，每2-3小時(shí)1次?；熐?0分鐘開(kāi)始，然后持續(xù)注射0.4mg/kg/h至12小時(shí)后，每2-4小時(shí)口服1-3mg/kg副作用：鎮(zhèn)靜狀態(tài)(30%)、腹瀉(15-30%)、錐體外系反應(yīng)(20%)，兒童發(fā)生率更高第14頁(yè)/共87頁(yè)多巴胺受體拮抗劑有其它中樞性作用(廣泛CNS作用)副作用：低血壓、鎮(zhèn)靜、焦慮不安、錐體外系反應(yīng)(ExtrapyramidalReactions)表現(xiàn)為舌頭在口內(nèi)擺動(dòng)、牙磨動(dòng)、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(dòng)(靜坐不能)、控制眼球活動(dòng)肌肉痙攣(眼球轉(zhuǎn)動(dòng)性危像)、頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙(運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重紊亂)第15頁(yè)/共87頁(yè)細(xì)胞毒藥物致吐的神經(jīng)生理學(xué)細(xì)胞毒藥物

腸道粘膜嗜鉻細(xì)胞損傷釋放5-HT刺激傳入迷走神經(jīng)5-HT3受體并可直接刺激或通過(guò)化學(xué)感受器觸發(fā)帶(CTZ)的5-TH3受體興奮延髓后區(qū)嘔吐中樞(VC)

呼吸肌及腹部肌肉收縮嘔吐反射第16頁(yè)/共87頁(yè)化療腸細(xì)胞受損傷5－HT釋放肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經(jīng)（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn)第17頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑止吐機(jī)理5-HT3受體拮抗劑高選擇的與5-HT3受體相結(jié)合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無(wú)結(jié)合第18頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑藥名商品名

OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea第19頁(yè)/共87頁(yè)Ondansetrpn(Zofran、樞復(fù)寧)第一個(gè)單獨(dú)作用于5-HT3受體的高選擇性拮抗劑對(duì)含DDP或不含DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量胃復(fù)安(74%:54%)對(duì)放療引起的嘔吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛(6%)、便秘(2%)第20頁(yè)/共87頁(yè)Ondansetron與

Metoclopramide對(duì)急性嘔吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放療10070<0.001第21頁(yè)/共87頁(yè)Ondansetron

與Metoclopramide對(duì)遲發(fā)性嘔吐的有效率(%)

OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放療9279<0.081第22頁(yè)/共87頁(yè)Ondansetron

與Metoclopramide副作用Ondansetron(%)Metoclopramide(%)(461例)(403例)錐體外系03頭痛116乏力58便秘41腹瀉25肝功能異常22第23頁(yè)/共87頁(yè)Granisetron(Kytril凱特瑞)與5-HT3受體親和性特別高起效快，可在嘔吐期間使用對(duì)強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用可連續(xù)使用多周期，耐受性高劑量單一，不需調(diào)整，使用方便病人愿意選擇無(wú)錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、皮疹、肝酶第24頁(yè)/共87頁(yè)Kytril與Zofran比較KytrilZofran療效作用時(shí)間長(zhǎng)作用時(shí)間短適用于預(yù)防和治療適用于預(yù)防劑量線性劑量非線性劑量反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系一次劑量復(fù)雜/多次給藥適于所有患者選擇性高選擇性5-HT拮抗劑5-TH拮抗劑第25頁(yè)/共87頁(yè)Kytril(凱特瑞)

對(duì)中度致吐化療止吐療效完全緩解無(wú)效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72第26頁(yè)/共87頁(yè)Kytril與Zofran比較Kytril3mg1/日與Zofran8mg3/日療效相當(dāng)完全緩解率

Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88第27頁(yè)/共87頁(yè)Kytril特點(diǎn)單一劑量(3mg)與Zofran三劑(24mg)療效相當(dāng)給藥方便，化療前半小時(shí)30秒迅速輸入無(wú)明顯的藥物相互作用肝、腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量心臟病患者使用不受限制能用于預(yù)防和治療急性和遲發(fā)性嘔吐第28頁(yè)/共87頁(yè)Tropisetron(Novoban歐必停)外周神經(jīng)原傳入5-HT3受體有直接作用體內(nèi)T1/2為8小時(shí)，作用時(shí)限24小時(shí)，可每天給藥1次成人用藥劑量5mg/天，療程可6天不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、眩暈、疲勞第29頁(yè)/共87頁(yè)Ramosetron(Nasea奈西雅)5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對(duì)受體結(jié)合的抑制作用(動(dòng)物)稍強(qiáng)于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2>5小時(shí)每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反應(yīng)：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無(wú)錐體外系反應(yīng)(日本出之內(nèi))第30頁(yè)/共87頁(yè)5-HT-3受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(健康志愿者)參數(shù)ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)24.1-52.4ng/ml3.6ng/ml(8mgPO)(1mgPO)CL0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg0.96L/h/kg(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代謝物)0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(較少代謝物)T1/23.1-6.2小時(shí)6.2小時(shí)7-9小時(shí)(8mgPO)(1mgPO)(主要代謝物)第31頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

無(wú)報(bào)道52-66%蛋白結(jié)合率70-76%65%59-71%尿中排出原形藥物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是腎功不良CL下降無(wú)報(bào)道否是第32頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovobanCL無(wú)報(bào)道0.38L/h/kg無(wú)報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2無(wú)報(bào)道9.0小時(shí)無(wú)報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)第33頁(yè)/共87頁(yè)NovobanZofranKytril比較化學(xué)結(jié)吲哚環(huán)吲哚并異吲唑與5-HT主環(huán)構(gòu)特點(diǎn)吡喃環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)相同5-HT3受8.818.078.42親和力強(qiáng)體親和力分布容積554140234分布容積大消除半8-12h3h3.9-8h半衰期長(zhǎng)衰期給藥次數(shù)1/日3-4/日1/日給藥次數(shù)少第34頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的療效急性嘔吐遲發(fā)性嘔吐有效率(%)80~90<50第35頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體拮抗劑對(duì)中-重度致嘔性化療止吐的療效5-HT3受體拮抗劑完全控制率(%)中度致嘔性重度致嘔性化療藥化療藥Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57第36頁(yè)/共87頁(yè)5-HT3受體+地塞米松止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p<0.0005)地塞米松止吐機(jī)制不明干擾膠質(zhì)細(xì)刺中前列腺素中介過(guò)程?第37頁(yè)/共87頁(yè)影響止吐療效的主要因素慢性酒精攝取歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強(qiáng)度止吐治療止吐治療使用的療程數(shù)第38頁(yè)/共87頁(yè)惡心嘔吐的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)惡心(病人的主觀感覺(jué))：VAS4度測(cè)定01234無(wú)惡心嚴(yán)重惡心嘔吐Completeresponse(24小時(shí)內(nèi)無(wú)嘔)

Majorresponse(1-2次嘔吐)

Minorresponse(3-5次嘔吐)

Failure(>5次嘔吐)一次嘔吐：24小時(shí)內(nèi)1次嘔吐或5分鐘內(nèi)1-5次干嘔第39頁(yè)/共87頁(yè)止吐治療原則對(duì)輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠?qū)χ囟戎峦禄騎BI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時(shí)考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時(shí)應(yīng)考慮病人的年齡及對(duì)此藥物的接受能力止吐藥物應(yīng)在化、放療前合適時(shí)間預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑對(duì)遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效，DV對(duì)病人影響較小，不需專門考慮第40頁(yè)/共87頁(yè)造血細(xì)胞集落刺激因子(CSFS)第41頁(yè)/共87頁(yè)CSFS生物學(xué)功能及藥理作用造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少第42頁(yè)/共87頁(yè)G-CSF、GM-CSF作用特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力第43頁(yè)/共87頁(yè)G-CSF、GM-CSF臨床應(yīng)用預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少為一級(jí)預(yù)防，對(duì)于初次化療者不應(yīng)作為常規(guī)給藥。經(jīng)歷過(guò)化療而致的發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療預(yù)防性的應(yīng)用為二級(jí)預(yù)防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴(yán)重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥第44頁(yè)/共87頁(yè)G-CSF、GM-CSF的臨床應(yīng)用增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間提高劑量強(qiáng)度。骨髓(外周血細(xì)胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復(fù)，移植前的動(dòng)員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導(dǎo)治療后及MDS但不宜長(zhǎng)期使用。第45頁(yè)/共87頁(yè)G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng)骨痛發(fā)生率15~39%，與劑量相關(guān)。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見(jiàn)副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過(guò)敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。第46頁(yè)/共87頁(yè)G-CSF、GM-CSF的用法推薦劑量：2.5~5g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時(shí)間：化療結(jié)策后24~72小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，持續(xù)用致中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過(guò)后計(jì)數(shù)>10x109為止。

G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時(shí)應(yīng)用。第47頁(yè)/共87頁(yè)CSFS的臨床研究以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。第48頁(yè)/共87頁(yè)氨磷訂(Amifostine，Ethyol)第49頁(yè)/共87頁(yè)Ethyol作用機(jī)制

AKP活化EthyolWR1605

脫磷酸化基團(tuán)(含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。腫瘤組織PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達(dá)到腫瘤組織的100倍。第50頁(yè)/共87頁(yè)Ethyol的臨床應(yīng)用減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊(cè)的適應(yīng)癥。減輕血液學(xué)毒性尚有待證實(shí)。減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防DDP和紫杉類藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。第51頁(yè)/共87頁(yè)Ethyol的不良反應(yīng)低血壓惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過(guò)敏、低血鈣第52頁(yè)/共87頁(yè)Ethyol用法劑量：910mg/m2+NS用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓，如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。

第53頁(yè)/共87頁(yè)

雙膦酸鹽第54頁(yè)/共87頁(yè)晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲狀腺癌60%宮頸癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%腎癌20-25%第55頁(yè)/共87頁(yè)骨轉(zhuǎn)移類型溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌轉(zhuǎn)移而來(lái)成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過(guò)破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)混合性骨轉(zhuǎn)移第56頁(yè)/共87頁(yè)骨轉(zhuǎn)移疼痛腫瘤相關(guān)因子釋放破骨細(xì)胞活性溶骨性骨質(zhì)破壞疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織第57頁(yè)/共87頁(yè)骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥頑固性疼痛功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥第58頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽藥理作用

OHOH雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以

(C)一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分

羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無(wú)機(jī)

OHOH監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力焦磷酸鹽不同第59頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽與骨有高度親合力

優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)骨形成或吸收加速部位

沉積骨表面

破骨細(xì)胞攝取抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞第60頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽的藥理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活性第61頁(yè)/共87頁(yè)不同類型的雙膦酸鹽通用名專用名相對(duì)強(qiáng)度目前狀況EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸鈉)(骨膦)已完成III期臨床研究TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉)(阿可達(dá))FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期臨床研究(邦助力)Zolcdronate(擇泰)100000已完成III朝臨床研究第62頁(yè)/共87頁(yè)帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)臨床研究(n=382)結(jié)果帕米膦酸鈉安慰劑P值90mgiv1/月x12出現(xiàn)第一次并發(fā)癥中位時(shí)間13.1月7.0月0.005發(fā)生并發(fā)癥患者比例43%56%0.008疼痛程度改變0.046體力狀態(tài)評(píng)分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791第63頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽在預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床研究作者藥物病例數(shù)結(jié)果P值Kanis骨膦133骨M病例數(shù)少于對(duì)照組(15/19)無(wú)差異VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像學(xué)出現(xiàn)Vcrzantvoort二鈉骨M的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目，二組無(wú)明顯差異第64頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽類藥物臨床應(yīng)用對(duì)總生存沒(méi)有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥

(病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無(wú)影像學(xué)確診骨破壞，無(wú)疼痛者不推薦應(yīng)用；對(duì)僅有骨外其它器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用輔助治療研究結(jié)果很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療第65頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽的研究方向明確開(kāi)始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用第66頁(yè)/共87頁(yè)帕米膦酸鈉臨床研究

(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移乳腺癌帕米膦酸鈉安慰劑P值首次出現(xiàn)骨M并發(fā)癥中位時(shí)間90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并發(fā)癥比例43%56%0.008疼痛程度改善

0.046體力狀況評(píng)分改善

0.027第67頁(yè)/共87頁(yè)口服氯磷酸鈉臨床研究

(Patterson)氯磷酸鈉安慰劑P值(1600mgpo)高鈣血癥2852<0.01椎體骨折84124<0.025椎體變形168252<0.001各種晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照第68頁(yè)/共87頁(yè)雙膦酸鹽的不良反應(yīng)體溫升高，流感樣癥狀一過(guò)性疼痛，一過(guò)性肌病、關(guān)節(jié)病胃腸道反應(yīng)腎功損害注射局部疼痛第69頁(yè)/共87頁(yè)

美斯鈉

(Mesna)第70頁(yè)/共87頁(yè)Mesna藥理作用尿路保護(hù)劑預(yù)防IFO、CTX的出血性膀胱炎

血漿中氧化

MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很強(qiáng)的親水性，尿路中濃度高游離

Mesna磺酸基團(tuán)結(jié)合結(jié)合丙烯醛4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑第71頁(yè)/共87頁(yè)Mesna臨床應(yīng)用不影響IFO、CTX的療效與IFO聯(lián)合應(yīng)用：分別在IFO用藥的0,4,8小時(shí)靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結(jié)束12~24小時(shí)間與HD-CTX(1.0~3.0g/m2)聯(lián)合應(yīng)用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時(shí)靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過(guò)放療患者

第72頁(yè)/共87頁(yè)白介素-11(rhIL-11)第73頁(yè)/共87頁(yè)血小扳生長(zhǎng)因子促血小扳生長(zhǎng)素(TPO)干細(xì)胞因子(c-kit片段)白細(xì)胞介素1,3,6,11GM-CSF第74頁(yè)/共87頁(yè)IL-11生物學(xué)特性由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生刺激原始造血干細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名：Nemega第75頁(yè)/共87頁(yè)rhIL-11臨床研究93例第1周期化療需輸注Pt者隨機(jī)分3組

rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰劑

50g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達(dá)27/28(p<0.05)第76頁(yè)/共87頁(yè)rhIL-11臨床研究

(77例乳腺癌)

rhIL-11安慰劑P值Pt輸注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一線化療27%41%再次化療36%87.5%Pt恢復(fù)至>5萬(wàn)/mm2MT9.3天13.0天0.01化療方案：CTX3200mg