(39)-第三十五章腎上腺皮質激素類藥

目的要求掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用、不良反應、禁忌證及用法與療程。

熟悉糖皮質激素抗炎作用的作用機制。了解鹽皮質激素類藥的藥理作用；促皮質素及皮質激素抑制藥。1.球狀帶:鹽皮質激素，影響水、鹽代謝；

受RAS系統(tǒng)調節(jié)2.束狀帶：糖皮質激素，影響糖、蛋白質、脂肪三大物質代謝；受促皮質素(ACTH）調節(jié)3.網(wǎng)狀帶：性激素，（雄激素；少量雌激素）受下丘腦-垂體前葉調節(jié)腎上腺球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯髓質【藥物分類】【構效關系】基本結構：甾環(huán)，C3的酮基，C4-5的雙鍵，C20的羰基；糖皮質激素結構特征：C17

有羥基，C11

有氧或羥基；鹽皮質激素結構特征：C17無羥基，C11無氧或有氧與C18結合；第一節(jié)糖皮質激素類藥生理特點1.每日分泌總量10mg2.晝夜節(jié)律性3.生成與分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)調節(jié)皮質調節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體前葉-腎上腺【體內過程】【吸收】口服、注射均可吸收；【分布】以氫化可的松為例，約10％游離型，90％以上結合型－－80％與皮質激素運載蛋白（CBG）結合，10％與白蛋白結合。肝腎疾病時，游離型GC增加?！敬x】肝臟還原代謝，腎臟排泄，合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。肝、腎功能↓時，t1/2↑?！咎瞧べ|激素的作用】在生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響正常物質代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質；超生理劑量時,除影響物質的代謝外，還可產生抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。一、對代謝的影響1.糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖機制：①促進糖異生;②減慢葡萄糖分解;

③減少組織對葡萄糖的利用;2.蛋白質代謝①促進多種組織蛋白質分解→負氮平衡；②抑制蛋白質合成；

注：故用藥后可引起胸腺萎縮，骨質形成障礙；影響生長發(fā)育、傷口愈合；皮膚變薄，淋巴組織萎縮；長期治療需合用蛋白質同化類激素；3.脂肪代謝：脂肪重新分布，形成向心性肥胖-“滿月臉，水牛背”4.水和電解質代謝：①保鈉，排鉀②利尿作用③↓小腸對鈣磷吸收，↓腎小管重吸收，導致低鈣、低磷、脫鈣，骨質疏松滿月臉，水牛背，青蛙肚子，仙鶴腿二、允許作用允許作用

（permissiveaction）對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。例：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；胰高血糖素的血糖升高作用。三、抗炎作用非特異性，強，各種原因所致類癥反應均有效。A:初期：減少各種炎癥因子釋放，抑制滲出，緩解紅、腫、熱、痛癥狀，改善全身狀況。B:后期：抑制毛細管和成纖維C增生。延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。注：抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。各種病原體無效，合用足量有效的抗生素；停藥時應先停激素后?？股?；抗炎機理(1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導脂皮素1合成，從而抑制PLA2，影響花生四烯酸代謝，抑制LT3、PG等生成②抑制NO合成酶和COX-2的表達;③誘導ACE生成，以降解緩激肽(2)抑制細胞因子產生和粘附分子表達(3)誘導炎細胞凋亡四、免疫抑制作用與抗過敏作用

特點緩解過敏或變態(tài)反應癥狀停藥后常復發(fā)抑制機體的防御能力：小劑量--抑制細胞免疫大劑量--抑制體液免疫五、抗休克作用

作用機制①抑制炎性因子產生，降低血管對縮血管物質敏感性—擴血管，改善微循環(huán);②穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放；③擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;④提高機體對細菌內毒素的耐受力，但對外毒素無防御作用。六、退熱作用用于嚴重的中毒型感染及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。機制：抑制體溫調節(jié)中樞對致熱源的反應；穩(wěn)定溶酶體膜減少內源性致熱源的釋放。注意：診斷未明，不能應用；七、血液與造血系統(tǒng)

（1）刺激骨髓造血：紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；（2）促進血細胞從外周向淋巴組織重新分布：血液中淋巴細胞、嗜酸，堿性粒細胞數(shù)量減少八、其他作用中樞神經系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;可誘發(fā)神經失常，故精神病、癲癇患者慎用。骨骼：骨質脫鈣，骨質疏松消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍糖皮質激素受體的胞內作用制機CBG：皮質類固醇結合蛋白S：類固醇激素HSP：熱休克蛋白IP：親免素GR:糖皮質激素受體GRE:糖皮質激素反應元件【臨床應用】1.嚴重感染或炎癥（1）嚴重急性感染主要用于中毒型感染或同時伴有休克的嚴重急性感染者；對于多種結核病的急性期，尤其是以滲出為主的結核病；原則①早期、大劑量、短程用藥；②與足量有效抗菌藥合用；③先停激素后?？咕帲虎芤话悴《尽⒄婢腥静挥?；

（2）抗炎治療及防治某些炎癥后遺癥重要器官炎癥；炎癥損害或恢復產生粘連和瘢痕因其功能障礙；非特異性眼炎。用藥原則：早期、小劑量、短程。2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、排斥反應①自身免疫性疾?。褐痪徑獍Y狀，綜合療法，多發(fā)性皮肌炎首選②過敏性疾病：一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。③器官移植排斥反應：環(huán)孢霉素A④支氣管哮喘：效果較好。3.抗休克治療早、短、大量突擊應用①中毒性：足量有效抗菌藥合用；②過敏性：首選腎上腺素；③低血容量：補液、補血、糾正電解質紊亂效果不佳時；④心源性：針對病因治療。4.血液病兒童急淋，對非淋效果差；再障、粒C減少癥、pt減少癥，過敏性紫癜、易復發(fā)5.局部應用

接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關節(jié)損傷，可局部注射；6.替代療法【不良反應】1.長期大量應用引起的不良反應⑴誘發(fā)或加重潰瘍:胃酸↑,抗膽堿或抗酸藥⑵誘發(fā)或加重感染：抑制機體防御功能⑶Cushion綜合征：物質代謝、水鹽代謝紊亂⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：鈉水潴留、血脂升高等⑸骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩⑹糖尿?。?7)精神失常、癲癇、白內障；2.停藥引起的不良反應⑴醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全：反饋抑制①緩慢停藥；②減少維持量或隔日給藥；③停GCS后連續(xù)用ACTH7天左右；④停藥1年內，如遇應激，應及時足量給予GCS⑵反跳現(xiàn)象指突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化?！窘砂Y】1.嚴重的精神病、癲癇；2.活動性消化性潰瘍、新胃腸吻合術后；3.骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍；4.腎上腺皮質功能亢進癥；5.嚴重高血壓、糖尿病、孕婦；6.抗菌藥不能控制的感染（水痘、麻疹、真菌感染）；【用法與療程】1.大劑量沖擊療法適用于急性、重度、危及生命的疾病搶救；氫化可的松200－300mg,1g/d3-5d2.一般劑量長期療法：結締組織病和腎病綜合征；①每日晨給藥法：短效②隔晨給藥法：中效3.小劑量替代療法：用于治療急、慢性腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切術后可的松12.5-25mg/d,氫可10-20mg/d糖皮質激素類藥的停藥指征①維持量已減至正?；A需要量，經過長期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動者;②治療效果差，不宜再用糖皮質激素，應改藥者;③嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者;第二節(jié)鹽皮質激素類藥

醛固酮去氧皮質酮1.藥理作用促進腎遠曲小管對Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，維持機體水、電解質代謝2.臨床應用與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質功能減退癥第三節(jié)促皮質素類藥促皮質素（ACTH）特點：①作用、用途、不良反應與GCS相似②只在腎上腺皮質功能存在