藥物GLP認證概述

中國藥品GLP認證國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心李見明.03南京藥物GLP認證概述第1頁我國疫苗監(jiān)管體系經(jīng)過WHO評定3月1日，世界衛(wèi)生組織（WHO)教授貝爾加比博士在會上宣告：“中國疫苗監(jiān)管體系經(jīng)過了WHO評定。中國企業(yè)能夠就自己生產(chǎn)疫苗向WHO申請預(yù)認證?！贝舜卧u定順利經(jīng)過證實我國疫苗監(jiān)管體系到達國際標準，也開啟了我國疫苗產(chǎn)品走向世界大門。其經(jīng)過預(yù)認證產(chǎn)品有可能進入聯(lián)合國疫苗采購計劃，或者取得其它國家和地域認可而采購。我國是疫苗生產(chǎn)大國，現(xiàn)有疫苗生產(chǎn)企業(yè)30余家，年生產(chǎn)能力到達近10億劑，居世界前列。藥物GLP認證概述第2頁內(nèi)容概要藥品監(jiān)督管理部門藥品GLP發(fā)展藥品GLP監(jiān)督管理法律法規(guī)藥品GLP現(xiàn)實狀況藥品GLP認證藥物GLP認證概述第3頁國家食品藥品監(jiān)督管理局

STATEFOODANDDRUGADMINISTRATION(SFDA)

辦公室政策法規(guī)司食品許可司食品安全監(jiān)管司藥品注冊司（中藥民族藥）藥品安全監(jiān)管司稽查局

……藥物GLP認證概述第4頁SFDA藥品認證管理中心國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心辦公室信息處檢驗一處檢驗二處檢驗三處GLPGCPGAPGMP體外診療試劑藥物GLP認證概述第5頁藥品非臨床研究相關(guān)法律法規(guī)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理方法》《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理方法》

關(guān)于推進實施《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范

》通知藥物GLP認證概述第6頁藥品非臨床研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品長久毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品急性毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標準細胞毒類抗腫瘤藥品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)標準中藥、天然藥品長久毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標準藥品遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標準生物組織提取制品和真核細胞表示制品病毒安全性評價技術(shù)審評普通標準……藥物GLP認證概述第7頁藥品非臨床研究監(jiān)督管理安全性評價研究中心藥品GLP中心認證定時檢驗、整改檢驗項目檢驗藥品注冊現(xiàn)場核查有因檢驗日常監(jiān)管藥物GLP認證概述第8頁GLP適用范圍各國GLP適用范圍不盡相同美國FDA——色素和食品添加劑、飼料添加劑、人用藥品、獸用藥品、生物制品、人用醫(yī)療器具、電子產(chǎn)品等OECD——化學(xué)制品如工業(yè)化學(xué)品、人用藥品、獸用藥品、化裝品、食品添加劑及農(nóng)藥等中國SFDA——藥品藥物GLP認證概述第9頁藥品GLP發(fā)展歷史1991年3月，國家科委組織起草藥品GLP1993年，國家科委開啟“九五”重點攻關(guān)項目，支持了國家新藥安全評價監(jiān)測中心等四個單位。1993年12月，國家科委公布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理要求（試行）》。1999年10月，SDA頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》。藥物GLP認證概述第10頁藥品GLP發(fā)展歷史年5月開始作為試點檢驗，對國家新藥安全評價監(jiān)測中心、國家上海新藥安全評價研究中心、國家成都新藥安全評價研究中心、江蘇藥品研究所安評中心進行了檢驗。年5月，SDA公告了上述四家經(jīng)過藥品GLP檢驗。年6月，SFDA局長2號令《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》藥物GLP認證概述第11頁藥品GLP發(fā)展歷史年8月，印發(fā)了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢驗方法（試行）》。并正式開始對實施GLP試驗室進行GLP檢驗。此舉使中國GLP建設(shè)邁出了實質(zhì)性一步。年11月，“關(guān)于推進實施《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》通知藥物GLP認證概述第12頁，“關(guān)于推進實施《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》通知自年1月1日起，未在國內(nèi)上市銷售化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥品中提取有效成份及其制劑；中藥注射劑新藥非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證，符合GLP要求試驗室進行。不然，其藥品注冊申請將不予受理。年1月以前已開展上述藥品非臨床安全性評價研究，其藥品注冊申請資料可給予受理。藥物GLP認證概述第13頁藥品GLP發(fā)展歷史年4月公布了新“藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理方法”和“GLP認證檢驗評定標準”，共280條檢驗細則，同時規(guī)范和完善了檢驗人員檢驗流程和原始統(tǒng)計，使GLP檢驗過程愈加公開、公平、公正。藥物GLP認證概述第14頁新藥臨床前安全性評價研究意義

實用意義：新藥臨床前安全性評價是新藥申請臨床試驗審評主要內(nèi)容，SFDA公布《藥品注冊管理方法》中要求：化學(xué)藥：新藥毒理學(xué)研究資料就有9項（資料18-26），約占總數(shù)1/3中藥：新藥毒理學(xué)研究資料就有7項（資料21-27），約占總數(shù)1/4治療用生物制品：新藥毒理學(xué)研究資料就有10項（資料18-28），約占總數(shù)1/4藥物GLP認證概述第15頁GLP已成為國際上藥品安全性試驗研究共同遵照規(guī)范世界各國GLP即使各有特點，不過基本標準是一致提升藥品非臨床研究質(zhì)量確保試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性和可靠性最大程度地防止人為原因產(chǎn)生錯誤和誤差，盡可能在試驗早期發(fā)覺并修正確保臨床用藥安全實施GLP目標藥物GLP認證概述第16頁GLP基本精神

GLP基本精神在于：“怎樣降低人為誤差，以得到可信性高試驗數(shù)據(jù)”。降低系統(tǒng)誤差防止偶然誤差杜絕過失誤差試驗條件試驗系統(tǒng)試驗人員試驗操作試驗資料標準化規(guī)范化試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果質(zhì)量藥物GLP認證概述第17頁實施藥品GLP現(xiàn)實狀況SFDA成立ICH中國研究小組安全部分工作組公告機構(gòu)數(shù)量：43家ALAKAA認證：數(shù)家機構(gòu)合資申請：2家整體水平：逐步提升個別項目接收FDA檢驗藥物GLP認證概述第18頁藥品GLP認證情況公告：43家藥檢所：6家企業(yè)：10家大學(xué)：5家試驗項目7-9項：19家試驗項目＜5項：14藥物GLP認證概述第19頁藥品GLP認證藥物GLP認證概述第20頁藥品GLP認證試驗項目單次和屢次給藥毒性試驗(嚙齒類)單次和屢次給藥毒性試驗(非嚙齒類)生殖毒性試驗(□I段、□II段、□III段)遺傳毒性試驗(Ames、微核、染色體畸變、小鼠淋巴瘤試驗)致癌試驗局部毒性試驗免疫原性試驗安全性藥理依賴性試驗毒代動力學(xué)試驗

藥物GLP認證概述第21頁藥品GLP認證檢驗主要內(nèi)容組織機構(gòu)和人員試驗設(shè)施與管理儀器設(shè)備和試驗材料標準操作規(guī)程研究工作實施資料檔案其它(試驗技術(shù)現(xiàn)場考評、計算機系統(tǒng))申請試驗項目藥物GLP認證概述第22頁藥品GLP認證程序申請SFDA受理SFDA-CCDSFDA注冊司公告資料審查檢驗前準備現(xiàn)場檢驗撰寫審核件藥物GLP認證概述第23頁藥品GLP認證檢驗程序申請受理資料審查現(xiàn)場檢驗審核公告藥物GLP認證概述第24頁申請與受理申請電子申請書面申請受理國家局行政受理服務(wù)中心藥物GLP認證概述第25頁資料審查資料審查是對申請機構(gòu)提供各項申報資料進行書面審閱并給出審查意見過程。26藥物GLP認證概述第26頁資料審查內(nèi)容一、機構(gòu)概要機構(gòu)發(fā)展概況組織機構(gòu)框架圖試驗設(shè)施平面圖二、組織機構(gòu)設(shè)置與職責(zé)三、機構(gòu)人員組成情況、人員基本情況以及參加培訓(xùn)情況27藥物GLP認證概述第27頁資料審查內(nèi)容（續(xù)）四、機構(gòu)主要人員情況機構(gòu)責(zé)任人質(zhì)量確保部門責(zé)任人專題責(zé)任人動物喂養(yǎng)管理責(zé)任人組織病理學(xué)檢驗部門責(zé)任人資料保管責(zé)任人供試品管理責(zé)任人其它責(zé)任人28藥物GLP認證概述第28頁資料審查內(nèi)容（續(xù)）五、動物喂養(yǎng)區(qū)域及動物試驗區(qū)域情況動物設(shè)施面積和動物收容能力情況各動物喂養(yǎng)區(qū)平面圖動物喂養(yǎng)區(qū)人流、動物流、物品流、污物流、空氣流等流向圖環(huán)境條件飼料、飲水、墊料等動物用具起源與檢測功效試驗室、化學(xué)及生物污染特殊區(qū)域環(huán)境控制情況清潔劑、消毒劑、殺蟲劑使用情況試驗動物起源、質(zhì)量合格證實和檢疫情況29藥物GLP認證概述第29頁資料審查內(nèi)容（續(xù)）六、儀器、儀表、量具、衡器等七、機構(gòu)主要儀器設(shè)備八、SOP（制訂、修改及廢棄）九、計算機系統(tǒng)運行和管理情況十、藥品安全性評價研究實施情況30藥物GLP認證概述第30頁現(xiàn)場檢驗制訂檢驗計劃，印發(fā)檢驗通知選派檢驗員，聯(lián)絡(luò)省局觀察員通知被檢驗單位，實施現(xiàn)場檢驗整理檢驗資料審核上報藥物GLP認證概述第31頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）制訂檢驗計劃檢驗計劃主要包含：被檢驗機構(gòu)名稱、專業(yè)名稱、檢驗時間、擬派檢驗員檢驗計劃上報局藥品注冊司藥物GLP認證概述第32頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）深入完善現(xiàn)場檢驗方案，組織檢驗組，通知被檢驗單位，并通知申請人。檢驗組普通為3-6人，實施組長負責(zé)制，檢驗組組員由藥品監(jiān)督管理部門人員和教授按1：1百分比組成。依據(jù)被檢驗機構(gòu)情況，組織相關(guān)教授參加檢驗。被檢驗單位所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理人員作為觀察員幫助檢驗工作。藥物GLP認證概述第33頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）預(yù)備會議:1、組長組織召開

2、閱讀申請機構(gòu)申請資料

3、熟悉現(xiàn)場檢驗方案

4、檢驗員現(xiàn)場檢驗分工

5、與被檢驗機構(gòu)深入明確抽查試驗項目藥物GLP認證概述第34頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）現(xiàn)場檢驗開始時，檢驗組召開開啟會議，由檢驗組組長向被檢驗單位宣告檢驗內(nèi)容、要求和紀律等。被檢驗單位匯報機構(gòu)情況。被檢驗單位應(yīng)配合檢驗組工作，確保所提供資料真實和完整，并選派相關(guān)人員幫助檢驗組工作。藥物GLP認證概述第35頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）現(xiàn)場檢驗方式有：查看現(xiàn)場，查閱資料、問詢試驗人員、攝像或復(fù)印材料取證。對文字材料復(fù)印件需加蓋機構(gòu)印章。檢驗組如實做好檢驗統(tǒng)計，對檢驗中發(fā)覺問題，必要時應(yīng)予取證。復(fù)印相關(guān)資料作為檢驗匯報附件交局認證中心存檔，檢驗員個人不得保留被檢單位任何資料。天天檢驗結(jié)束后，檢驗組匯總檢驗情況，必要時與被檢驗機構(gòu)溝通。藥物GLP認證概述第36頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）現(xiàn)場檢驗結(jié)束后，召開由認證中心人員、檢驗組組員、省級藥品監(jiān)督管理部門人員、省級衛(wèi)生主管部門人員等參加會議，主要內(nèi)容是：（1）情況匯總：檢驗組組員對所負責(zé)檢驗項目進行情況匯總，提出問題清單。（2）確定現(xiàn)場檢驗意見：撰寫《藥品GLP認證現(xiàn)場檢驗意見》和不合格項目

，現(xiàn)場檢驗意見包含：被檢驗單位整體看法、存在問題或缺點，檢驗意見和不合格項目需經(jīng)檢驗組全體組員經(jīng)過并簽字。藥物GLP認證概述第37頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）末次會議

1、檢驗組召開由檢驗組組員、參加現(xiàn)場檢驗相關(guān)工作人員及被檢驗單位責(zé)任人和相關(guān)人員參加結(jié)束會議，通報檢驗情況。

2、被檢驗單位對所通報情況如有異議，可提出意見或針對問題進行說明和解釋。對有顯著爭議問題，必要時可進行重新查對。

3、如仍不能達成共識問題，檢驗組應(yīng)做好統(tǒng)計，經(jīng)檢驗組全體組員和被檢驗單位責(zé)任人簽字，雙方各執(zhí)一份。

4、對現(xiàn)場檢驗發(fā)覺問題，被檢驗機構(gòu)十日內(nèi)向認證中心提交整改匯報。藥物GLP認證概述第38頁現(xiàn)場檢驗（續(xù)）現(xiàn)場檢驗時間普通為3至5天，依據(jù)檢驗工作需要可適當(dāng)調(diào)整。檢驗組將整理好檢驗員統(tǒng)計及現(xiàn)場檢驗意見等相關(guān)資料全部提交認證中心。藥物GLP認證概述第39頁審核與公告認證中心：檢驗結(jié)果及相關(guān)信息錄入藥品GLP認證數(shù)據(jù)庫，對現(xiàn)場檢驗情況進行綜合分析評定，將評定意見報SFDA。SFDA對現(xiàn)場檢驗檢驗意見進行審核，將審核結(jié)果書面通知被檢驗機構(gòu)及其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。審核結(jié)果：1、不經(jīng)過

2、發(fā)限期整改通知書，期限6個月

3、給予公告、發(fā)給GLP認證批件藥物GLP認證概述第40頁檢驗標準檢驗條款總共280項標有“＊＊”項目為關(guān)鍵項目，共6項標有“＊”項目為重點項目，共30項其它244項為普通項目藥物GLP認證概述第41頁檢驗內(nèi)容A組織機構(gòu)和人員，66條B試驗設(shè)施與管理，29條C儀器設(shè)備和試驗材料，33條D標準操作規(guī)程，31條E研究工作實施，56條F資料檔案，16條H申請試驗項目，45條藥物GLP認證概述第42頁現(xiàn)場檢驗匯報審核關(guān)鍵項目重點項目普通項目缺點項目整改匯報藥物GLP認證概述第43頁組織機構(gòu)和人員管理GLP對“組織機構(gòu)”和“人員”基本要求包含：

1、足夠、專業(yè)、合格人員

2、合理組織機構(gòu)

3、明確分工和職責(zé)

4、有效培訓(xùn)和教育藥物GLP認證概述第44頁問題機構(gòu)主要人員或設(shè)施發(fā)生了重大變更后，是否及時向省級藥品監(jiān)督管理部門匯報？試驗設(shè)施是指新建試驗設(shè)施或原有試驗設(shè)施進行重新裝修后正式啟用，并納入GLP體系管理。以上兩部分發(fā)生變更，機構(gòu)應(yīng)及時向省級藥品監(jiān)督管理部門提交匯報，省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)及時組織檢驗，經(jīng)過檢驗應(yīng)對被檢驗機構(gòu)發(fā)放立案證實，并將檢驗結(jié)果報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。藥物GLP認證概述第45頁問題案例：某機構(gòu)檢驗中，發(fā)覺該中心在FM和QAM之外，還設(shè)置了兩名中心副主任，但在查中心副主任職責(zé)SOP時，只是簡單要求了：“幫助中心主任工作等”責(zé)任，兩名副主任分工含糊，責(zé)任不明確。藥物GLP認證概述第46頁問題對試驗中發(fā)生可能影響試驗結(jié)果任何情況應(yīng)及時向?qū)ｎ}責(zé)任人匯報。案例：某專題試驗方案要求，雌雄豚鼠購入時體重范圍應(yīng)為250-300g，而實際為雄性豚鼠165.9-217.9g，雌性為165.4-213.0g。工作人員在檢疫和稱重時發(fā)覺異常，未及時向?qū)ｎ}責(zé)任人作書面匯報。對照280條包括到“A2.7—對試驗中發(fā)生可能影響試驗結(jié)果任何情況應(yīng)及時向?qū)ｎ}責(zé)任人匯報”。藥物GLP認證概述第47頁試驗設(shè)施試驗動物設(shè)施組成喂養(yǎng)、試驗區(qū)域飼料、墊料及動物管理使用物品保管、儲存區(qū)域洗刷、消毒區(qū)域廢棄物保管、處理區(qū)域藥物GLP認證概述第48頁常見問題大動物喂養(yǎng)區(qū)設(shè)施簡陋，大動物管理相對粗放動物試驗區(qū)域相對面積較??；大動物（犬、猴）試驗室單間面積偏小大動物籠具面積較小，不符合標準動物試驗設(shè)施設(shè)計還有一些步驟不夠合理或有缺點尤其是動物飼料貯存間不具備必要降溫，通風(fēng)裝置。有動物試驗設(shè)施缺乏飼料、墊料或其它動物用具貯存設(shè)施，或其環(huán)境條件不符合要求藥物GLP認證概述第49頁問題動物試驗設(shè)施溫度、濕度、壓力梯度等環(huán)境條件指標檢測、統(tǒng)計系統(tǒng)不夠完備、規(guī)范人員、培訓(xùn)和SOP從事動物管理人員業(yè)務(wù)素質(zhì)較低未配置足夠獸醫(yī)人員人員未經(jīng)過足夠培訓(xùn)SOP不及時更新，科學(xué)性和可操作性較差原始統(tǒng)計真實性和完整性藥物GLP認證概述第50頁SOP常見問題1、制訂SOP數(shù)量不足，與試驗工作不完全適應(yīng)。（如：機構(gòu)申請了致癌試驗項目，未制訂對應(yīng)SOP）2、制訂SOP不遵照GLP規(guī)范。如：GLP規(guī)范中要求試驗方案最少包含15項內(nèi)容，申請機構(gòu)制訂大鼠屢次給藥毒性試驗方案，經(jīng)常缺失“飼料名稱或代號”項）藥物GLP認證概述第51頁問題3、制訂SOP科學(xué)性不強。如：在屢次給藥毒性試驗方案SOP中，檢測指標確實立照抄SFDA相關(guān)指南，不考慮供試品特殊性。如生育調(diào)整藥物安全性評價，需要對激素進行檢測，而方案制訂時，未能