藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用藥物可影響血液的形成和功能，產(chǎn)生血液毒性(hematotoxicity)。易感性：藥物進(jìn)入機體，通過血液運輸，完成吸收、分布、代謝和排泄等過程，外周血液中的各種成分與藥物接觸的機會較多，容易受到損傷；

同時，血液系統(tǒng)具有攜帶氧、維持血管完整性及參與機體免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此血液系統(tǒng)對藥物毒性具有極高的易感性，使其比其他系統(tǒng)更容易受到藥物的損傷，是藥物毒性作用的重要靶器官。2第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥害事件氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥。1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥物流行于歐洲、美國，常被人們用于退熱、止痛。許多服過此藥的人出現(xiàn)口腔炎、發(fā)熱、咽喉痛等癥狀，血象檢查發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞大量減少。自1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，在歐洲死亡200余人。1938年美國取消氨基比林，1982年我國淘汰氨基比林注射液及片劑。3第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥害事件“維C銀翹片”事件2013年6月18日，香港方面?zhèn)鞒鲆粍t新聞，呼吁市民不應(yīng)購買或服用一種標(biāo)示為“維C銀翹片”的口服產(chǎn)品，因為此產(chǎn)品可能含有多種未標(biāo)示及已被禁用的西藥成分（非那西丁、氨基比林），服用后可能危害健康。維C銀翹片是最常見的一種專治感冒咳嗽、發(fā)熱等癥狀的藥。醫(yī)管局的化驗結(jié)果顯示，該種產(chǎn)品含有兩種未標(biāo)識及已被禁用的西藥成分非那西丁和氨基比林，但在產(chǎn)品標(biāo)示的成分，包括VC,對乙氨基酚（撲熱息痛：退燒緩解頭痛）及馬來酸氯苯那敏（撲爾敏：減少鼻黏液分泌緩解鼻塞）并未被檢出。初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，病人從內(nèi)地購買該產(chǎn)品。非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致嚴(yán)重副作用，已在香港禁售，非那西丁會引致溶血性貧血、變性血紅素血癥及硫血紅素血癥，氨基比林則會引致粒性白血球缺乏癥。4第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用血液的生理功能運輸功能：運輸氧、二氧化碳和營養(yǎng)物質(zhì)，同時將組織細(xì)胞代謝產(chǎn)物、有害物質(zhì)等輸送到排泄器官排出體外。

緩沖作用：各種物質(zhì)的運輸可以使新陳代謝正常順利進(jìn)行；血液本身可以緩沖某些理化因素的變化；通過血液運輸為機體調(diào)節(jié)系統(tǒng)提供必須的反饋信息。（維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)）

調(diào)節(jié)機體的功能：通過運輸體液調(diào)節(jié)物質(zhì)到達(dá)作用部位而完成。如：激素的全身性體灌調(diào)節(jié)作用。

防御和保護(hù)作用：各類白細(xì)胞的作用，血漿球蛋白的作用，生理止血、凝血過程的發(fā)生，擴凝系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的存在等均可以體現(xiàn)出血液的防御保護(hù)功能。藥物毒性通常影響血液系統(tǒng)的兩個方面：(1)紅細(xì)胞的攜氧功能(2)紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的生成5第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用原發(fā)毒性：一個或多個血液成分受到直接影響，血液系統(tǒng)作為藥物毒性作用的直接靶器官，通常為藥物的嚴(yán)重毒性作用。繼發(fā)毒性：藥物產(chǎn)生的次一級效應(yīng)影響血液系統(tǒng)，是其他組織受損或系統(tǒng)紊亂，間接影響血液成分的結(jié)果。由于血細(xì)胞可以反映出許多化學(xué)物質(zhì)對其他組織的局部或系統(tǒng)毒性作用，因此繼發(fā)毒性可能更為常見。6第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用一、血液系統(tǒng)的組成和血細(xì)胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血液系統(tǒng)的組成血液由血漿和懸浮于其中的有形成分—血細(xì)胞兩部分組成。血細(xì)胞包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。血漿中溶解有多種化學(xué)物質(zhì)。8第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血液系統(tǒng)的組成按容積計算，血漿占55%，其中包括：水（91%）、蛋白質(zhì)（7%）、脂質(zhì)（1%）、糖類（0.1%）、無機鹽類（0.9%）、代謝產(chǎn)物：尿素、肌酐、尿酸等。血漿9第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血細(xì)胞的功能紅細(xì)胞：運輸氧及二氧化碳，主要通過紅細(xì)胞中的血紅蛋白來實現(xiàn)。白細(xì)胞：分為粒細(xì)胞（中性/嗜酸性/嗜堿性），單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（T/B/NK)三大類。白細(xì)胞是機體防御系統(tǒng)的重要組成部分，通過吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬和游走功能很強，可以通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮間隙，從血管內(nèi)滲出，游走在組織間隙中，吞噬侵入的細(xì)菌、病毒、寄生蟲等病原體和換死的組織碎片。

淋巴細(xì)胞為免疫細(xì)胞，參與機體的體液免疫和細(xì)胞免疫。血小板：參與止血凝血。10第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血細(xì)胞的生成包括血液細(xì)胞的形成與分化。造血器官的演變：卵黃囊造血—肝、脾、胸腺、淋巴結(jié)造血—骨髓造血出生后骨髓成為主要的造血器官，其他器官造血功能基本停止，但在特定應(yīng)激情況下，肝脾可再次恢復(fù)造血功能，成為髓外造血。血細(xì)胞的生成(hematopoiesis)11第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一12血細(xì)胞的生成(hematopoiesis)干細(xì)胞（StemCell）是一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細(xì)胞”。干細(xì)胞在不斷分化的同時還能自我復(fù)制，保持自身數(shù)量相對恒定，是自我復(fù)制還是分化成為功能細(xì)胞，主要由于細(xì)胞本身的狀態(tài)和微環(huán)境因素所決定。第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血和胎盤組織中。具有多向分化能力，多能干細(xì)胞在特定造血微環(huán)境和多種因子調(diào)節(jié)下，沿髓系或淋巴細(xì)胞系分化，先分化為各類血細(xì)胞的祖細(xì)胞，再進(jìn)一步定向分化為各類成熟血細(xì)胞。造血祖細(xì)胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向一個或幾個血細(xì)胞系定向分化，也成為定向干細(xì)胞。血細(xì)胞的生成(hematopoiesis)13第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血細(xì)胞的生成(hematopoiesis)紅細(xì)胞系粒細(xì)胞單核細(xì)胞系

嗜酸性粒細(xì)胞系噬堿性粒細(xì)胞系巨核細(xì)胞系淋巴細(xì)胞系14第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一干細(xì)胞—祖細(xì)胞—原始細(xì)胞—幼稚細(xì)胞—成熟細(xì)胞血細(xì)胞的生成(hematopoiesis)15第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血細(xì)胞的產(chǎn)生過程需要一系列造血生長因子的參與和調(diào)節(jié)。造血生長因子(hemopoieticgrowthfactor,HGF)是一系列活性蛋白，作用于骨髓造血細(xì)胞上的相應(yīng)受體，促進(jìn)其分化增殖和定向成熟。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CFS)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)單核—粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)紅細(xì)胞生成素(EPO)干細(xì)胞因子(stemcellfactor,SCF)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分別刺激不同階段造血細(xì)胞的活性，IL-3刺激所有髓系細(xì)胞。藥物對產(chǎn)生EPO的腎小管周細(xì)胞或產(chǎn)生IL-3/G-CSF/GM-CSF等造血生長因子的組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性時，分別導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞生成障礙，因此某種血細(xì)胞譜系數(shù)目低于正常生理范圍可以提示特定的毒理學(xué)意義。血細(xì)胞的生成調(diào)節(jié)16第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用一、血液系統(tǒng)的組成和血細(xì)胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物的血液毒性對紅細(xì)胞的毒性高鐵血紅蛋白血癥/溶血性貧血/巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血/毒物引起的低氧血癥對骨髓抑制對白細(xì)胞的毒性

粒細(xì)胞減少癥/藥源性白血病對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙/出血性疾病18第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對紅細(xì)胞的血液毒性紅細(xì)胞總量占循環(huán)血量的40-45%，作為運輸?shù)妮d體，主要負(fù)責(zé)氧和二氧化碳的運輸，并維持血液PH的穩(wěn)定。常見的化學(xué)物質(zhì)對紅細(xì)胞的毒性作用基本上可分為兩個類型，其結(jié)果均導(dǎo)致紅細(xì)胞運輸氧的能力降低：對血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制破壞紅細(xì)胞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血。19第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一高鐵血紅蛋白血癥20血紅蛋白與氧親和力升高擴散到組織中的氧減少血紅蛋白與氧親和力下降擴散到組織中的氧增加氧解離曲線第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血紅蛋白中含二價鐵(Fe2+)對化學(xué)氧化極為敏感，可以失去一個電子變?yōu)槿齼r鐵(Fe3+)，這樣的血紅蛋白被稱為高鐵血紅蛋白(MetHb)，MetHb與氧的結(jié)合能力高于血紅蛋白，因此MetHb的增多可以減少組織中氧氣的擴散量，導(dǎo)致組織低氧血癥。正常人血MetHb僅占血紅蛋白總量的1%左右，并且較為恒定；21高鐵血紅蛋白血癥當(dāng)血中MetHb量超過1%時，稱為高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)這種病癥會降低人體血液中攜帶氧氣的能力，令此癥患者血液顏色比正常人較深，甚至出現(xiàn)皮膚發(fā)紫/變藍(lán)(紫紺癥)，臨床有藍(lán)血人病之稱。第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一一些氧化性藥物或化學(xué)物大劑量接觸可引起高鐵血紅蛋白血癥，分直接氧化物和間接氧化物：直接氧化物主要為硝酸鹽類，在體內(nèi)和體外都能與血紅蛋白作用，使其中的鐵離子氧化。亞硝酸異戊酯/硝酸甘油/堿式硝酸鉍/硝酸銀間接氧化劑大多為硝基和氨基化合物，這類化合物必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為某些代謝產(chǎn)物后，才對血紅蛋白有強力氧化作用。非那西汀\磺胺藥\苯佐卡因\毛果蕓香\利多卡因

甲氧氯胺普\伯氨喹\氟他胺\氨苯砜\亞甲藍(lán)化工原料苯胺在體內(nèi)氧化生成苯基羥胺，其高鐵血紅蛋白形成作用比苯胺本身大10倍。22高鐵血紅蛋白血癥第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一23葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶正常情況下，紅細(xì)胞內(nèi)的還原性谷胱甘肽(GSH)可保護(hù)紅細(xì)胞膜上含巰基的酶和血紅蛋白免受氧化劑的損害，GSH自身被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG還原為GSH。高鐵血紅蛋白血癥保護(hù)HB免受氧化劑損害，自身氧化第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一24NADH-高鐵血紅蛋白還原酶紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原為正常血紅蛋白最重要的途徑為NADH在NADH-高鐵血紅蛋白還原酶的作用下，通過細(xì)胞色素b5將電子傳遞給三價鐵離子。高鐵血紅蛋白血癥第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白氧化作用超過抗氧化和還原能力100倍以上，MetHb迅速增多，引起高鐵血紅蛋白血癥。25高鐵血紅蛋白血癥α1α2β1β2血紅蛋白的四聚體具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，但與氧的親合能力很弱。當(dāng)氧和血紅蛋白分子中一個亞基血紅素鐵結(jié)合后，就會引起該亞基的構(gòu)象發(fā)生改變，這個亞基構(gòu)象的改變又會引起另外三個亞基相繼發(fā)生變化、整個血紅蛋白分子構(gòu)象的改變，會使所有亞基血紅素鐵原子的位置都變得適于與氧結(jié)合，血紅蛋白與氧結(jié)合的速度大大加快。第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一26高鐵血紅蛋白血癥NADPH第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血—免疫溶血紅細(xì)胞的生成與破壞紅細(xì)胞的平均壽命約為120天。變形-脆性-破損，停滯在脾和骨髓中被巨噬細(xì)胞所吞噬。藥物引起的溶血性貧血是因藥物增加紅細(xì)胞的破壞速率。若紅細(xì)胞生成速率>破壞速率，則能自身代償，不發(fā)生貧血；否則發(fā)生貧血。貧血是指單位容積循環(huán)血液內(nèi)的血紅蛋白量、紅細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞壓積低于正常的病理狀態(tài)。藥源性溶血性貧血(drug-inducedhemolyticanemia,DHA)的發(fā)生主要包括免疫機制和非免疫機制（氧化溶血）27第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一免疫性溶血藥物引起的免疫性溶血性貧血系指某些藥物通過免疫機制對紅細(xì)胞產(chǎn)生免疫性損傷多數(shù)與藥物劑量和療程無直接相關(guān)。α-甲基多巴—自身抗體型青霉素—半抗原型奎尼丁—免疫復(fù)合物型頭孢菌素—非特異型28溶血性貧血—免疫溶血藥物IgG或IgM抗體介導(dǎo)紅細(xì)胞表面的抗原紅細(xì)胞損傷溶血第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血—免疫溶血半抗原型（代表藥物是青霉素）藥物作為半抗原與紅細(xì)胞膜及血清內(nèi)蛋白質(zhì)形成全抗原，所產(chǎn)生的抗體與吸附在紅細(xì)胞上的藥物發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而損傷破壞有藥物結(jié)合的紅細(xì)胞，而對正常紅細(xì)胞無作用。一般均在超大劑量(1200萬～1500萬U/d)或是腎功能較差時發(fā)生，通常于用藥后7～10天內(nèi)發(fā)作。除青霉素外，頭孢菌素類由于可跟青霉素抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，因此可誘發(fā)相同病變，此外尚有四環(huán)素、甲苯磺丁脲、非那西丁和磺胺類藥物等也可作為半抗原與膜蛋白質(zhì)結(jié)合。29第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血—免疫溶血30免疫復(fù)合物型（代表藥物奎尼?。┧幬锸状闻c機體接觸時與血清蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)重復(fù)應(yīng)用該藥后，導(dǎo)致藥物-抗體(免疫)復(fù)合物吸附在紅細(xì)胞膜上并激活補體，破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生血管內(nèi)溶血，稱為免疫復(fù)合物型溶血性貧血。屬于此種類型的藥物多達(dá)10余種，但發(fā)生率都不高。主要有睇波芬、異煙肼、利福平、奎寧、奎尼丁、非那西丁、對氨水楊酸、柳氮磺吡啶及胰島素等。第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血—免疫溶血自身抗體型（代表藥物α-甲基多巴）血清中抗體可與自身紅細(xì)胞相互作用，但與藥物存在與否無關(guān)。其作用機制可能是藥物改變了紅細(xì)胞膜Rh抗原的蛋白，形成能與Rh蛋白起交叉反應(yīng)的抗體。此外引起此類溶血性貧血的藥物還有左旋多巴、甲芬那酸(甲滅酸)、普魯卡因胺、氯丙嗪等。非免疫性蛋白吸附型（代表藥物頭孢菌素）約有小于5%接受頭孢菌素的病人呈現(xiàn)抗人球蛋白直接試驗陽性，常在用藥后1～2天發(fā)生，血漿蛋白包括免疫球蛋白、補體、白蛋白、纖維蛋白原等在紅細(xì)胞膜上非特異性吸附，但尚無溶血的病例報道。嚴(yán)格地說，此型不屬于藥物引起的免疫型溶血性貧血。31第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血-氧化溶血氧化溶血正常情況下機體通過保護(hù)機制使紅細(xì)胞免受氧化損傷，主要有NADH-高鐵血紅蛋白還原酶、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽通路等。某些外源性物質(zhì)表現(xiàn)出加強氧化還原反應(yīng)并影響細(xì)胞正常防御機制的能力，與血紅蛋白之間的反應(yīng)導(dǎo)致自由基形成，使血紅蛋白、巰基酶及紅細(xì)胞膜上某些蛋白質(zhì)發(fā)生變性反應(yīng)，誘發(fā)紅細(xì)胞氧化損傷通常只有在外源性物質(zhì)暴露劑量很高或有害產(chǎn)物分解代謝不足的情況下才會打破保護(hù)機制發(fā)生明顯的氧化損害，如果細(xì)胞自身的保護(hù)機制存在缺陷則更容易發(fā)生。嚴(yán)重程度取決于藥物劑量。一般在用藥2—3天后發(fā)生血管內(nèi)溶血，停藥7—10天開始緩解。32NADH-高鐵血紅蛋白還原酶葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血-氧化溶血蠶豆?。?-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥）：有的人在食用或接觸過蠶豆后會突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩躁、亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀。33因G6PD的缺陷不能提供足夠的NADPH以維持還原型谷胱甘肽的還原性，在遇到蠶豆中某種因子后更誘發(fā)了紅細(xì)胞膜被氧化，紅細(xì)胞膜上的磷脂分子中的不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質(zhì)，損害細(xì)胞膜。G-6-PD有保護(hù)正常紅細(xì)胞免遭氧化破壞的作用，新鮮蠶豆是很強的氧化劑，當(dāng)G-6-PD缺乏時則紅細(xì)胞被破壞而致病，

這種病多見于兒童，男性患者約占90%以上。第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血-氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等機制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies）。34第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一溶血性貧血-氧化溶血硫化血紅蛋白(sulfhemoglobin)生成是藥物氧化損傷性溶血的共同特征，氧化變性的血紅蛋白溶解性降低，形成一種稱為海因茨體(Heinzbody)的包涵體，結(jié)合在細(xì)胞膜表面，它是紅細(xì)胞受到氧化損傷的標(biāo)志。硫化血紅蛋白不能逆轉(zhuǎn)為血紅蛋白，只能被脾臟清除。35第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一氧化溶血的幾種情況非那西汀、磺胺類、氨苯砜等能引起高鐵血紅蛋白血癥的各種氧化物也能引起氧化溶血。體內(nèi)存在異常血紅蛋白（血紅蛋白M病、血紅蛋白H?。?，這些血紅蛋白的異常使其對氧化應(yīng)激十分敏感遺傳性G-6-PD缺乏，應(yīng)用伯氨喹、奎寧、磺胺類或亞甲藍(lán)等氧化性藥物時，因不能及時補充NADPH，紅細(xì)胞即受到氧化損傷，此種類型誘發(fā)的溶血性貧血最為常見。36第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一巨幼紅細(xì)胞性貧血37巨幼紅細(xì)胞性貧血(megaloblasticanemia)是由于DNA合成障礙引起的一組貧血。藥源性巨幼貧主要由干擾葉酸和VitB12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等引起。如長期應(yīng)用苯妥英鈉、甲氨蝶呤等影響葉酸的吸收與利用。第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血38血紅素中鐵卟啉環(huán)合成不足可導(dǎo)致鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血(sideroblasticanemia)。骨髓有核紅細(xì)胞內(nèi)鐵的積蓄是特征。乙醇、氯霉素、異煙肼、吡嗪酰胺等藥物及鋅、鉛中毒等與該癥相關(guān)。第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一毒物引起的低氧血癥一氧化碳和血紅蛋白的親和力比氧要高200-250倍，結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，直接抑制氧和血紅蛋白結(jié)合，碳氧血紅蛋白本身無攜氧功能，還能阻礙氧合血紅蛋白解離，引起低氧血癥。39第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一毒物引起的低氧血癥皮膚呈櫻桃紅色劇烈頭痛——惡心、嘔吐、氣促——暈厥無力——昏迷、死亡。處理：立即吸氧，以促進(jìn)細(xì)胞呼吸和碳氧血紅蛋白的清除，直至癥狀消失，嚴(yán)重中毒者應(yīng)考慮高壓氧艙治療。注意要早期糾正血糖水平的異常以防止神經(jīng)細(xì)胞受損。40第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一毒物引起的低氧血癥氰化物和硫化氫中毒與線粒體內(nèi)膜呼吸鏈中的細(xì)胞色素氧化酶的三價鐵離子結(jié)合，阻止其還原成二價鐵，導(dǎo)致傳遞電子的氧化過程中斷，細(xì)胞因缺氧而內(nèi)窒息。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最敏感，大劑量中毒常發(fā)生閃電式昏迷和死亡。臨床首要是吸氧、常用的搶救方法是靜脈注射硫代硫酸鈉。41第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一骨髓抑制血液系統(tǒng)旺盛的增殖和再生能力：100-300萬/秒。對細(xì)胞生長、DNA合成和有絲分裂有不良影響的藥物容易影響造血細(xì)胞。42可以作用于個別細(xì)胞系或細(xì)胞分化中的某些階段，也可能對所有造血細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用——血細(xì)胞數(shù)量及功能改變。血小板減少、粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少。分裂增殖迅速的組織也會以同樣方式受到影響，如真皮細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞等。第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物引起的骨髓抑制可逆性、永久性血小板減少所致出血、貧血引起皮疲勞或心血管和呼吸系統(tǒng)生理指標(biāo)改變、粒細(xì)胞減少導(dǎo)致各種炎癥易感性提高等。若藥物造成的骨髓損傷涉及髓系，首先可出現(xiàn)血小板減少性出血，則存在高度威脅生命的內(nèi)出血危險；最嚴(yán)重?fù)p傷時導(dǎo)致再障，紅骨髓減少，代之以脂肪髓，造血功能衰竭，全血細(xì)胞減少。發(fā)生率不到百萬分之五，病死率達(dá)50%，生存期中位數(shù)90天。臨床主要用血小板、白細(xì)胞計數(shù)等手段評價藥物的骨髓抑制作用。43第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物引起的骨髓抑制44藥物引起的骨髓抑制劑量依賴性短期長期非劑量依賴性藥物主要作用于較成熟干細(xì)胞，因骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞，停藥后造血功能較易恢復(fù)。不僅作用于進(jìn)入增殖周期的干細(xì)胞，還作用于非增殖周期的干細(xì)胞，導(dǎo)致較難恢復(fù)的長期骨髓抑制。與劑量關(guān)系不大，與體質(zhì)特異性有關(guān)，常導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制。氯霉素、磺胺藥、保泰松、氨基比林等?？鼓[瘤藥物：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng)骨髓的抑制程度根據(jù)WHO分為0～Ⅳ級45級別白細(xì)胞血紅蛋白血小板0級≥4.0×109/L≥110g/L≥100×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/L95～100g/L(75～99)×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/L80～94g/L(50～74)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/L65～79g/L(25～49)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L<65g/L<25×109/L白細(xì)胞受影響最大，尤其是中性粒細(xì)胞；隨著劑量的增大和時間的延長，血小板、紅細(xì)胞也會受影響。白細(xì)胞減少到1.0×109/L以下，特別是粒細(xì)胞低于0.5×109/L，持續(xù)5天以上，患者發(fā)生嚴(yán)重感染幾率大大提高，且病情嚴(yán)重。

血小板數(shù)低于50×109/L，特別是低于25×109/L則有出血危險，可發(fā)生腦出血、胃腸道出血等。第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一藥物對細(xì)胞各周期的影響46環(huán)磷酰胺、順鉑、亞硝基脲骨髓抑制相對較輕，恢復(fù)較快。第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一氯霉素強效抗生素，但由于引起骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已被頭孢菌素等其他抗生素所替代，極少用于全身性感染治療?？梢饎┝肯嚓P(guān)的可逆性血細(xì)胞減少，常為紅細(xì)胞減少，也可伴有白細(xì)胞和血小板減少；有時會出現(xiàn)全血細(xì)胞減少或發(fā)展為粒細(xì)胞性白血病，氯霉素在抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的同時也抑制了宿主骨髓細(xì)胞線粒體蛋白的合成。引起與用量和療程無關(guān)的再障罕見（2-4/10萬），病死率高達(dá)50%，為特異質(zhì)反應(yīng)。可能是因為骨髓造血細(xì)胞存在遺傳代謝缺陷，對氯霉素敏感所致。47第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一有機溶劑苯中毒可致再生障礙性貧血接觸高于50-70ppm的苯可導(dǎo)致白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞最敏感，主要是苯的代謝產(chǎn)物，能夠作用于造血祖細(xì)胞，抑制其DNA和RNA的合成，并損害染色體。急性苯中毒多為誤服或急性吸入含苯的有機溶劑所致，這些有機溶劑包括油漆、稀料、工業(yè)膠水等。慢性苯中毒是長期吸入低濃度苯及代謝產(chǎn)物酚類所致。急性中毒主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀。輕者酒醉狀，伴惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、幻覺、哭笑失常等表現(xiàn)。重者意識喪失、肌肉痙攣或抽搐、血壓下降、瞳孔散大，可因呼吸麻痹死亡。慢性中毒主要影響造血系統(tǒng)。48第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一對白細(xì)胞的毒性粒細(xì)胞減少癥約占藥源性血液病中的40%。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥反應(yīng)與宿主防御中具有重要作用。影響中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的藥物可能會引起感染。49級別白細(xì)胞0級≥4.0×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L粒細(xì)胞減少癥應(yīng)考慮適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)立即給予廣譜高效抗生素治療。氯霉素、磺胺藥引起骨髓抑制。普魯卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑等可通過免疫介導(dǎo)作用引起中性粒細(xì)胞減少。藥物作為半抗原產(chǎn)生白細(xì)胞抗體。糖皮質(zhì)激素類、乙醇可影響粒細(xì)胞的吞噬作用和對微生物的攝入。第四十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一對白細(xì)胞的毒性50第五十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一對白細(xì)胞的毒性藥源性白血病腫瘤化療藥、氯霉素及苯等通過骨髓損傷，在特定條件下可能會導(dǎo)致白血病，以急性髓性白血病(AML)居多，其次是骨髓增生異常綜合癥(MDS)。潛伏期1-20年發(fā)病前有較長時間的貧血、白細(xì)胞減少或MDS血液學(xué)改變。一旦發(fā)生，病情迅速，對常規(guī)治療反應(yīng)差，預(yù)后不良，生存期短。腫瘤生物學(xué)過程復(fù)雜，發(fā)病機制較多樣，其中以細(xì)胞遺傳學(xué)異常，特別是與5號和7號染色體的缺失有關(guān)。51第五十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙血小板生成減少/破壞增加?？乖鲋硠┤缒[瘤化療藥對造血祖細(xì)胞特別是髓系造血干細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致血小板生成減少并不少見。某些藥物通過免疫介導(dǎo)機制使血小板抗體生成，血小板破壞增多，導(dǎo)致血小板減少。青霉素——半抗原形成奎尼丁——誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白上新麥角固醇（抗原決定簇）引起抗體反應(yīng)。阿昔單抗——誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白抗原決定簇暴露與天然抗體作用。52第五十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一出血性疾病抑制凝血因子合成引起血小板減少或影響血小板功能的藥物；干擾凝血過程的藥物；促進(jìn)纖維蛋白溶解的藥物凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要VitK的參與，干擾VitK從小腸吸收的