甲狀腺髓樣癌的診治

關(guān)于甲狀腺髓樣癌的診治第1頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌以前常被誤診為小細(xì)胞低分化癌或未分化癌1959年由Hazard首次描述成為獨(dú)立病理類(lèi)型濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）來(lái)源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生降鈣素、CEA、5-HT等多肽類(lèi)激素并可有腹瀉，面部潮紅等癥狀。第2頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間占甲狀腺癌3-5%

2016年美國(guó)數(shù)據(jù)為1-2%，主要是由于甲狀腺乳頭狀癌的比例顯著增加70-80%為散發(fā)性（SMTC）

其余為遺傳性髓樣癌：多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病2A型（MEN2A、60%）和2B型（MEN2B、5%），家族性髓樣癌（FMTC、35%）。第3頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三MEN2A型：肯定存在MTC，50%發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，20%~30%合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（pHPT），并可出現(xiàn)新生兒巨結(jié)腸或皮膚苔蘚淀粉樣變。MEN2B型：惡性程度高，50%合并嗜鉻細(xì)胞瘤，無(wú)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可伴有粘膜神經(jīng)瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，馬凡氏體型等。FMTC:除甲狀腺受累外一般無(wú)其他腫瘤發(fā)生。由于不少病例早年尚未發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，可能難以將MEN-2，尤其是MEN-2a與FMTC區(qū)別。第4頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌發(fā)生機(jī)制：絕大多數(shù)由位于10號(hào)染色體q11.2的原癌基因RET突變所致，幾乎所有的多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤2A型和2B型患者均具有RET的種系突變，散發(fā)性髓樣癌中約50%有體細(xì)胞RET突變。近年來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)，18%～80%沒(méi)有體細(xì)胞RET突變的散發(fā)性髓樣癌患者中存在有H-RAS、K-RAS或很少N-RAS的突變。（RET主要表達(dá)在顱神經(jīng)節(jié)、脊神經(jīng)節(jié)、心臟和腎臟細(xì)胞）第5頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的輔助檢查一、生化檢查：1、降鈣素增高常提示MTC的存在，包括明顯的原發(fā)腫瘤，和亞臨床的術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶。在一小部分正常人群中或其他疾病情況下，如腎功能衰竭、自身免疫性甲狀腺炎或其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，降鈣素水平也可輕度升高（>10ng/L），但超過(guò)100ng/L則多可診斷MTC。降鈣素水平在20~50ng/L之間、50~100ng/L之間和100ng/L以上者，診斷MTC的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率分別為8.3%、25%和100%。降鈣素水平在10~40ng/L之間的病人，也有被發(fā)現(xiàn)已淋巴轉(zhuǎn)移的病例。>150ng/L者，可能已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但這種情況一般好發(fā)于＞400ng/L時(shí)，如＞1000ng/L概率更大。降鈣素水平翻倍時(shí)間（doubletime，DT）則反映了病變進(jìn)展程度，與預(yù)后有關(guān)。Barbet等隨訪了已接受全甲狀腺切除及雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)但降鈣素水平仍異常的病人，發(fā)現(xiàn)降鈣素DT短于6個(gè)月者，5年和10年存活率分別為25%和8%；DT在6～24個(gè)月者，上述存活率分別為92%和37%；DT超過(guò)兩年者均長(zhǎng)期存活。第6頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的輔助檢查一、生化檢查：2、MTC時(shí)CEA亦增高，但一般不會(huì)如消化道惡性腫瘤那般明顯。CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化較差的病例中。術(shù)前CEA＞30μg/L提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，＞100μg/L與廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。如果MTC病人的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高，往往說(shuō)明腫瘤去分化，是預(yù)后不佳的標(biāo)志。3、其他：包括降鈣素基因相關(guān)肽、嗜鉻素A（CgA）、血清素、5-羥色胺（5-HT）、ACTH、前列腺素、生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽等也可升高。第7頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的輔助檢查二、影像學(xué)檢查：1、超聲檢查：B超對(duì)診斷MTC和術(shù)后隨訪是必須的，不僅要觀察甲狀腺腫瘤的大小、位置和數(shù)目，還須注意周邊淋巴結(jié)的情況。MTC具有甲狀腺癌的一般聲像表現(xiàn)，即：低回聲，形態(tài)不規(guī)則，縱橫比失調(diào)，內(nèi)部有微小或粗大鈣化灶。2、頸部CT可用以觀察腫瘤對(duì)咽、喉、氣管、食管及頸部軟組織的侵犯情況。3、MRI的信號(hào)強(qiáng)度還可以反映腫瘤的病理學(xué)狀況，如淀粉樣物質(zhì)的沉積、腫瘤細(xì)胞是否豐富、腫瘤的纖維化程度等。4、胸腹部CT、骨ECT、PET-CT等可評(píng)估轉(zhuǎn)移灶。

（10%-15%的病人在初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，好發(fā)部位包括縱隔、肝、肺和骨。)第8頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三第9頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的輔助檢查三、細(xì)胞學(xué)檢查：B超定位下細(xì)針穿刺：對(duì)于可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)及腫大淋巴結(jié)行穿刺檢查，MTC涂片的典型表現(xiàn)是少胞漿的小細(xì)胞連帶大量的間質(zhì)淀粉樣變，對(duì)穿刺標(biāo)本進(jìn)行降鈣素、CEA和CgA的免疫組化染色，更有助于診斷。四、基因檢測(cè)：對(duì)于確診為甲狀腺髓樣癌及已經(jīng)證實(shí)為遺傳性髓樣癌患者的一級(jí)親屬，建議行RET基因突變檢測(cè)。五、對(duì)于懷疑遺傳性髓樣癌的患者應(yīng)排除嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生，常規(guī)篩查游離血漿甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素、24h尿液甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素，若陽(yáng)性患者行腎上腺CT或MRI。第10頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療方法生物靶向治療外科手術(shù)放射治療甲狀腺髓樣癌的治療第11頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三手術(shù)是治愈MTC的主要方法和唯一有效的途徑！甲狀腺髓樣癌的治療

預(yù)防性手術(shù)治療性手術(shù)第12頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的治療預(yù)防性手術(shù)

是對(duì)RET突變基因攜帶者進(jìn)行疾病早期的臨床干預(yù)，行全甲狀腺切除。由于RET突變位點(diǎn)，堿基置換類(lèi)型與疾病表型密切相關(guān)，目前對(duì)這類(lèi)患者的治療趨向個(gè)體化治療。

1、對(duì)密碼子883，918或912突變所致的MTC，惡性程度高，在1歲或診斷時(shí)就行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃。

2、對(duì)密碼子768，790，791，804突變所致的MTC惡性度低，這些患者每年做降鈣素激發(fā)試驗(yàn)，手術(shù)可疑延遲到5歲后直至激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性進(jìn)行。甲狀腺髓樣癌的治療甲狀腺髓樣癌的治療

第13頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的治療治療性手術(shù)

手術(shù)范圍有爭(zhēng)議

國(guó)外：強(qiáng)調(diào)手術(shù)范圍至少包括全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶>1cm需行同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。強(qiáng)調(diào)的原因

1.SMTC約32-67%為雙側(cè)和多灶性

2.FMTC每個(gè)C細(xì)胞都有惡變可能

3.頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，轉(zhuǎn)移率高達(dá)60-80%4.統(tǒng)計(jì)資料示全甲狀腺切除者預(yù)后好于部分甲狀腺切除者甲狀腺髓樣癌的治療甲狀腺髓樣癌的治療

國(guó)內(nèi)：建議FMTC和雙側(cè)發(fā)病的SMTC行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃，對(duì)無(wú)明確家族史，術(shù)前影像學(xué)檢查考慮單側(cè)病變可行單側(cè)腺葉+峽部+中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行頸清掃。

其他建議：基于血清降鈣素水平考慮是否進(jìn)行頸側(cè)區(qū)（Ⅱ～Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)清掃。當(dāng)降鈣素>200ng/L時(shí)，無(wú)論影像學(xué)提示對(duì)側(cè)側(cè)頸區(qū)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃+雙側(cè)頸側(cè)區(qū)清掃。當(dāng)降鈣素>50ng/L，提示同側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部局部復(fù)發(fā)：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，能手術(shù)盡量手術(shù)如果頸部病灶明顯侵犯周?chē)鞴伲蛞延羞h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則通過(guò)手術(shù)獲得根治已無(wú)可能，此時(shí)的手術(shù)以保持重要臟器功能和減少并發(fā)癥發(fā)生為原則。如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶較局限，可通過(guò)手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷，并嘗試外放療；如已有廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則僅在有明顯氣道壓迫或頸部疼痛的情況下才考慮姑息手術(shù)

第14頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的治療放射治療有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤(rùn)或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)患者，行頸部和縱膈的輔助性外放射治療。

碘131治療無(wú)意義。甲狀腺髓樣癌術(shù)后不是使用放射性碘治療的指征，只有原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為甲狀腺髓樣癌混合乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌者，才可考慮使用放射性碘治療。甲狀腺髓樣癌的治療甲狀腺髓樣癌的治療第15頁(yè)，講稿共18頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲狀腺髓樣癌的治療生物靶向治療

1.RET信號(hào)通路的靶向治療。（適合RET基因突變病人）代表藥物：凡德他尼（Vandetanib）

2.抗血管生成靶向治療代表藥物：索拉非尼

3.放射性核素靶向治療用放射性