瑞加諾生在心肌灌注顯像中的應(yīng)用

瑞加諾生在心肌灌注顯像中的應(yīng)用

類固醇是一種傳統(tǒng)的心臟激發(fā)試驗(yàn)藥物，可導(dǎo)致導(dǎo)管收縮和室內(nèi)傳統(tǒng)阻塞。瑞加諾生(regadenoson)是一個(gè)新型的腺苷A2A受體激動(dòng)藥,已于2008年4月被美國(guó)食品藥品管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準(zhǔn)用于心肌灌注顯像(myocardiaperfusionimaging,MPI)。與腺苷相比,瑞加諾生不引起支氣管收縮和房室傳導(dǎo)阻滯,具有作用顯著、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。腺苷和瑞加諾生的結(jié)構(gòu)式見圖1。本文對(duì)瑞加諾生在心肌灌注顯像中的應(yīng)用作一綜述。mpi的方法MPI是測(cè)定MBF的方法。通過在激發(fā)前和激發(fā)后MPI的比較,可判斷冠狀動(dòng)脈的儲(chǔ)備能力,并以此推斷冠狀動(dòng)脈的病變情況。因此,MPI在測(cè)定冠狀動(dòng)脈病變、危險(xiǎn)性測(cè)定、判斷心肌存活和評(píng)價(jià)治療效果中都發(fā)揮重要作用。目前,MPI的主要方法有:(1)心臟放射核素顯像;(2)心臟磁共振顯像(magneticresonanceimaging,MRI);(3)正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(positronemissiontomography,PET);(4)將超聲多普勒探頭安放在心導(dǎo)管頂端,直接測(cè)定某支冠狀動(dòng)脈的血流量。腺苷對(duì)慢性t-g的影響利用腺苷與A1受體結(jié)合后引起的房室傳導(dǎo)阻滯作用,可將腺苷用于室上性心動(dòng)過速的治療。腺苷與A2A受體和A2B受體結(jié)合后均可引起MBF增加,因此腺苷可用于心臟激發(fā)試驗(yàn)和心肌灌注顯像。但在腺苷用于心臟激發(fā)試驗(yàn)和心肌灌注顯像時(shí),負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性房室傳導(dǎo)及支氣管收縮作用均為不必要的作用,某些患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。瑞加諾生是第1個(gè)選擇性的腺苷A2A受體激動(dòng)藥,它用于心臟激發(fā)試驗(yàn)和心肌灌注顯像的優(yōu)點(diǎn)是:(1)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和增加MBF作用,且效應(yīng)明顯;(2)起效快;(3)作用維持時(shí)間較腺苷長(zhǎng),一次靜脈推注(靜注)即可完成MPI,不需持續(xù)靜脈滴注;(4)劑量固定,不需按體重調(diào)整;(5)安全,不引起房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管收縮;(6)如有不良反應(yīng),很易用腺苷受體拮抗藥消除。瑞加諾生的不良反應(yīng)輕微、短暫,不引起房室傳導(dǎo)阻滯、致命性心律失常和QT間期延長(zhǎng)。腺苷應(yīng)用后常引起面部潮紅、胸痛、呼吸困難,此3個(gè)不良反應(yīng)在瑞加諾生的發(fā)生率遠(yuǎn)低于腺苷,患者對(duì)瑞加諾生的滿意度高于腺苷。慢性阻塞性肺部疾病和哮喘患者應(yīng)用腺苷后可誘發(fā)支氣管收縮,可產(chǎn)生危險(xiǎn);而瑞加諾生不誘發(fā)支氣管收縮,可安全地用于慢性阻塞性肺部疾病和哮喘患者。一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究比較瑞加諾生和安慰劑對(duì)輕、中度哮喘患者肺功能的影響,瑞加諾生劑量為400μg一次靜注,結(jié)果用藥后2組第1秒最大呼氣量(forcedexpiratoryvolumea1s,FEV1)無差別。另一雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究比較瑞加諾生和安慰劑對(duì)中、重度慢性阻塞性肺部疾病患者肺功能的影響,瑞加諾生劑量為400μg一次靜注,結(jié)果用藥后2組FEV1無差別。正常冠狀動(dòng)脈具有在一定范圍內(nèi)的自動(dòng)調(diào)節(jié)作用。當(dāng)心率加快、心肌收縮力加強(qiáng)、心肌耗氧增加時(shí),心肌血流量(myocardialbloodflow,MBF)增加,以維持心肌耗氧供氧的平衡。當(dāng)冠狀動(dòng)脈存在動(dòng)脈粥樣硬化病變使血管內(nèi)皮功能減退時(shí),冠狀動(dòng)脈血流量不能相應(yīng)增加,可導(dǎo)致心肌缺血。心臟激發(fā)試驗(yàn)是采用一種激發(fā)的方法使心肌耗氧增加,并采用一種顯示方法來反映機(jī)體相應(yīng)的變化。常用的激發(fā)方法是:運(yùn)動(dòng),藥物和心房快速起搏。常用的藥物有:腺苷,雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和多巴酚丁胺(dobutamine)。多巴酚丁胺具有直接增加心肌耗氧的作用;腺苷和雙嘧達(dá)莫均有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用,通過竊流作用(stealing)使病變冠狀動(dòng)脈血流量減少。在激發(fā)方法中,目前藥物的應(yīng)用遠(yuǎn)多于運(yùn)動(dòng)和心房快速起搏;而在藥物的選擇中,腺苷是第1位。常用的顯示方法有:(1)心電圖——可顯示心肌缺血;(2)超聲心動(dòng)圖——可顯示局部心肌收縮功能;(3)MBF測(cè)定。一種激發(fā)方法和一種顯示方法合并在一起即構(gòu)成一種激發(fā)試驗(yàn),如運(yùn)動(dòng)加心電圖即為國(guó)內(nèi)常用的心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。腺苷是體內(nèi)重要的血管活性物質(zhì)。腺苷共有4個(gè)受體:A1、A2A、A2B、A3。腺苷與A1受體結(jié)合后使腺苷酸環(huán)化酶活性降低,使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)濃度降低,引起心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌收縮力減弱以及交感神經(jīng)興奮性降低;腺苷與A2A受體結(jié)合后使腺苷酸環(huán)化酶活性增高,細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高,引起冠狀動(dòng)脈和外周血管擴(kuò)張,MBF增加,交感神經(jīng)興奮性增加;腺苷與A2B受體結(jié)合后也使腺苷酸環(huán)化酶活性增高,可使MBF增加和交感神經(jīng)興奮性增加,也可使肥大細(xì)胞脫顆粒和支氣管收縮;腺苷與A3受體結(jié)合后也可使腺苷酸環(huán)化酶活性增加,引起肥大細(xì)胞脫顆粒和支氣管收縮。腺苷各種受體的發(fā)現(xiàn)和其效應(yīng)的闡明為藥理學(xué)家開發(fā)各種腺苷選擇性受體激動(dòng)藥與拮抗藥提供了基礎(chǔ)。腺苷與左室收縮壓瑞加諾生應(yīng)用后冠狀動(dòng)脈血管阻力下降73%,MBF明顯增加,增加的程度與劑量有關(guān)。瑞加諾生2.5μg·kg-1一次靜注后MBF增加2倍以上的時(shí)間約為97s,而腺苷267μg·kg-1一次靜注后MBF增加2倍以上的時(shí)間約為24s(P<0.01)。ZHAO等報(bào)道瑞加諾生和腺苷均可使MBF明顯增加,但腺苷增加MBF的半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)為47μg·kg-1,瑞加諾生為0.45μg·kg-1,此效應(yīng)約為腺苷的100倍。研究表明腺苷134μg·kg-1和267μg·kg-1一次靜注后可使左室收縮壓增加12%和18%,而瑞加諾生應(yīng)用后左室收縮壓無明顯變化。腺苷可使代表心肌收縮力的曲線最大上升速率(dp/dt)增加29%,而瑞加諾生可使dp/dt增加39%。瑞加諾生應(yīng)用后可使心率加快,且增加心率的幅度和時(shí)間均較腺苷明顯。瑞加諾生可使平均動(dòng)脈壓降低13mmHg,而腺苷使平均動(dòng)脈壓降低18mmHg。瑞加諾生和腺苷均可使總外周血管阻力降低,腺苷降低總外周血管阻力的作用較瑞加諾生更為顯著,2藥應(yīng)用后心輸出量均無明顯變化。腺苷250μg·kg-1應(yīng)用后可使腎血管阻力增加(683±197)%,腎血流量減少(85±4)%,而瑞加諾生2.5μg·kg-1應(yīng)用后腎血管阻力無明顯變化,腎血流量?jī)H減少(11±4)%。瑞加諾生增加心率的作用與其增加交感神經(jīng)興奮性有關(guān)。糖尿病患者應(yīng)用瑞加諾生后,心率增加不明顯,與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)。氨茶堿(aminophylline)可消除瑞加諾生的心血管效應(yīng),咖啡因(caffeine)不影響瑞加諾生增加MBF的作用,但可使瑞加諾生增加MBF的時(shí)間從(8.6±2.1)min縮短到(1.5±0.4)min。藥物從臟器作為輸注,血漿清除率瑞加諾生為靜脈給藥制劑,無肝臟首關(guān)效應(yīng)。靜脈應(yīng)用后瑞加諾生的達(dá)峰時(shí)間為33s。瑞加諾生分布容積為11.5L,半衰期(t1/2)為33~108min,血漿清除率為37.8L·h-1。57%的藥物從腎臟排泄。腎功能不全患者瑞加諾生不需調(diào)整劑量。胰腺苷和瑞加諾生的檢測(cè)研究表明,瑞加諾生可使冠狀動(dòng)脈正常的健康人的MBF明顯增加。瑞加諾生300、400、500μg一次靜注可使冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲探頭測(cè)得的血流速度增加3倍以上。瑞加諾生400、500μg一次靜注使冠脈血流速度增加2.5倍以上的維持時(shí)間為2.3min和2.4mi