醫(yī)學(xué)科研方法學(xué)(緒論)1

生物醫(yī)學(xué)科研方法

公共衛(wèi)生學(xué)院

宋琦如教授幾點(diǎn)建議新的起點(diǎn),未知的未來(lái)，珍視機(jī)會(huì);完成從具備基本技能的本科生向掌握基本科研方法的碩士研究生轉(zhuǎn)變，學(xué)會(huì)獨(dú)立思考,獨(dú)立行動(dòng);提高協(xié)調(diào)能力，珍視關(guān)系，處理好與同學(xué)、準(zhǔn)同事及導(dǎo)師的關(guān)系;學(xué)會(huì)計(jì)劃自己的學(xué)習(xí)（用錢、按時(shí)畢業(yè)）;提高外語(yǔ)水平、知識(shí)水平、科研及工作能力和整體素質(zhì)；幾點(diǎn)要求紀(jì)律課本與聽講了解科研的基本內(nèi)涵，掌握科研的基本技能；不要指望通過(guò)本門課的學(xué)習(xí)就能成為科研專家。考試緒論

（科研工作的入門）

為什么考研究生？

必須做課題，發(fā)表文章，獲得學(xué)位。應(yīng)該掌握科研的內(nèi)涵、原則以及基本技能。想進(jìn)一步深造，成為有所專長(zhǎng)的專家學(xué)者。想提高學(xué)歷，以便有更好的就業(yè)機(jī)會(huì)?；靖拍羁茖W(xué)：指探討自然現(xiàn)象及其之間關(guān)系的知識(shí)體系?？茖W(xué)研究：指任何旨在增進(jìn)已有的科學(xué)知識(shí)，并使之能在實(shí)際中應(yīng)用的、系統(tǒng)的、創(chuàng)造性的工作。其本質(zhì)和基本任務(wù)就是探索未知、創(chuàng)造新知識(shí)或新技術(shù)。醫(yī)學(xué)科研：旨在增進(jìn)已有的醫(yī)學(xué)科學(xué)知識(shí)，探索醫(yī)學(xué)中的未知，創(chuàng)造醫(yī)學(xué)新知識(shí)、新技術(shù)。即研究人體正常生理、病理、健康與疾病的科學(xué)。醫(yī)學(xué)科研的任務(wù)1.揭示人體生命本質(zhì)及疾病發(fā)生、發(fā)展的現(xiàn)象和機(jī)制。2.認(rèn)識(shí)人與環(huán)境的相互關(guān)系。3.認(rèn)識(shí)健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的客觀規(guī)律。4.用理性的方法去整理感性的材料，從而為防治疾病、提高健康水平提供技術(shù)、方法和手段。醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變與醫(yī)學(xué)科研的發(fā)展早期的神靈醫(yī)學(xué);古代的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué);生物醫(yī)學(xué)模式;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式:即生物－心理－社會(huì)。在這種模式下，醫(yī)學(xué)研究向著深度和廣度發(fā)展；出現(xiàn)多學(xué)科交叉、宏觀與微觀相結(jié)合的態(tài)勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研趨勢(shì)：社會(huì)學(xué)、人類學(xué)以及管理學(xué)知識(shí)、方法的運(yùn)用。第一節(jié)醫(yī)學(xué)科研概述一、醫(yī)學(xué)科研課題：1、概念：是為了探索、解決一個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)問(wèn)題而提出設(shè)想及其依據(jù)，提出目標(biāo)、實(shí)施方案與措施的一個(gè)最基本的研究單元。2、基本要素具有探索解決醫(yī)學(xué)科技問(wèn)題的明確而具體的目標(biāo)提出科學(xué)假設(shè)或設(shè)想及依據(jù)為達(dá)到目標(biāo)而提出的設(shè)計(jì)方案和技術(shù)路線完成目標(biāo)所必須的資源條件（人、財(cái)、物和信息）醫(yī)學(xué)科研的特征探索和創(chuàng)新性；是一個(gè)具體的、可操作的能夠?qū)崿F(xiàn)的研究計(jì)劃；應(yīng)提出假說(shuō)，并有嚴(yán)格的設(shè)計(jì)；具有時(shí)限性；二、醫(yī)學(xué)科研的分類按照科技活動(dòng)的類型按學(xué)科分類1、按照科技活動(dòng)的類型基礎(chǔ)研究含義：增加知識(shí)、探索未知，解決理論問(wèn)題的研究。結(jié)果：獲得新觀念、新信息。特點(diǎn)：未知因素多，探索性強(qiáng)，周期長(zhǎng)，研究手段要求高應(yīng)用研究含義：研究如何把科學(xué)理論知識(shí)轉(zhuǎn)化為新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品，為開發(fā)研究提供比基礎(chǔ)研究更具體的指導(dǎo)性的理論和方法。如疾病診斷、預(yù)防、治療、康復(fù)的新方法與新技術(shù)的研究；新藥的篩選和藥理、毒理學(xué)研究。特點(diǎn)：周期短、成功率較高。

開發(fā)性（發(fā)展）研究含義：運(yùn)用基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究及實(shí)驗(yàn)的知識(shí)，研制出產(chǎn)品或進(jìn)行重大改進(jìn)的創(chuàng)造性活動(dòng)。

特點(diǎn)：所需經(jīng)費(fèi)多，受生產(chǎn)或?qū)嶒?yàn)條件和場(chǎng)地的限制。實(shí)施時(shí)，多與企業(yè)合作。

醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的主要標(biāo)志是：增加科學(xué)技術(shù)知識(shí)，以直接產(chǎn)生社會(huì)效益為主。醫(yī)學(xué)開發(fā)研究的主要標(biāo)志為推廣新技術(shù)、新產(chǎn)品，直接產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益為主。

2、按學(xué)科分類三級(jí)學(xué)科一級(jí)學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生學(xué)中醫(yī)學(xué)與中藥學(xué)二級(jí)學(xué)科內(nèi)科學(xué)外科學(xué)心內(nèi)科消化內(nèi)科呼吸內(nèi)科胸外科腦外科泌尿外科藥學(xué)三、研究者的基本素質(zhì)勤于思捷于行；嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)，杜絕作假和剽竊；好奇,動(dòng)機(jī)；善于獲取、積累、學(xué)習(xí)和應(yīng)用知識(shí)；善于獲得資助；合作精神；勤奮專注，逆境不折；智商與勤奮相結(jié)合；清高與社會(huì)交際相協(xié)調(diào)；健康；適度的商業(yè)意識(shí)；良好的英語(yǔ)和電腦基礎(chǔ)；口、筆充分表達(dá)自己的思想；面對(duì)錯(cuò)誤的勇氣；四、科學(xué)假說(shuō)科學(xué)假說(shuō)的定義：指“根據(jù)已有的科學(xué)知識(shí)和新的科學(xué)事實(shí)對(duì)所研究的問(wèn)題作出的一種猜測(cè)性陳述。它是將認(rèn)識(shí)從已知推向未知，進(jìn)而變未知為已知的必不可少的思維方法，是科學(xué)發(fā)展的一種重要形式?！笨茖W(xué)假說(shuō)是人們根據(jù)已經(jīng)掌握的科學(xué)原理和科學(xué)事實(shí)，對(duì)未知的自然現(xiàn)象及其規(guī)律性經(jīng)過(guò)一系列的思維過(guò)程，預(yù)先在自己頭腦中作出的假定性解釋?？茖W(xué)假說(shuō)有兩層含義，一是科學(xué)假說(shuō)具有猜測(cè)、假設(shè)的性質(zhì)，還不屬于被實(shí)踐所驗(yàn)證了的科學(xué)事實(shí)；二是科學(xué)假說(shuō)又不同于毫無(wú)根據(jù)的主觀臆斷，而是以已知的科學(xué)知識(shí)和新的科學(xué)事實(shí)為基礎(chǔ)，是在這些基礎(chǔ)上提煉出的科學(xué)問(wèn)題，并在多種科學(xué)知識(shí)基礎(chǔ)上運(yùn)用分析和綜合、歸納和演繹、類比和想象等方法，形成解答問(wèn)題的基本觀點(diǎn)。正是由于立足于既有的科學(xué)知識(shí)和科學(xué)事實(shí)，這就決定了作為科學(xué)假設(shè)有一個(gè)必要條件，那就是原則上的可檢驗(yàn)性，如果不具備原則上的可檢驗(yàn)性，有關(guān)陳述還不能稱之為科學(xué)假說(shuō)。科學(xué)理論不同于科學(xué)假說(shuō)。科學(xué)理論是“具有某種邏輯結(jié)構(gòu)的并經(jīng)過(guò)一定實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)的概念系統(tǒng)或比較系統(tǒng)的理論學(xué)說(shuō)。”科學(xué)假說(shuō)同科學(xué)理論的區(qū)別：

科學(xué)假說(shuō)帶有或然性，盡管其內(nèi)容有一定的科學(xué)依據(jù)，但終究還沒(méi)有經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和確認(rèn)，所以只能稱為假說(shuō)；

科學(xué)理論是經(jīng)過(guò)了實(shí)踐檢驗(yàn)已經(jīng)顯示出自身正確性的理論。當(dāng)然，科學(xué)假說(shuō)同科學(xué)理論決不是互不相干的，一種新的科學(xué)理論在形成的過(guò)程中，一開始往往是借助于科學(xué)假說(shuō)開辟的方向，因此，科學(xué)假說(shuō)往往是科學(xué)理論形成的前奏，對(duì)科學(xué)理論的形成功不可沒(méi)?？茖W(xué)假說(shuō)作用：1.提供新學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)2.提供研究的方向和途徑3.推動(dòng)科學(xué)的發(fā)展科學(xué)假說(shuō)形成的基礎(chǔ)：1.科學(xué)依據(jù)2.科學(xué)思維：比較分類、分析綜合、歸納演繹假說(shuō)的檢驗(yàn)（或驗(yàn)證）：

雖然依靠長(zhǎng)期的工作基礎(chǔ)和經(jīng)過(guò)科學(xué)思維，但提出的假說(shuō)仍具有假定性，必須經(jīng)過(guò)實(shí)踐加以檢驗(yàn)，以去偽存真，發(fā)展正確的學(xué)說(shuō)。驗(yàn)證假說(shuō)的過(guò)程就是科學(xué)研究的過(guò)程。假說(shuō)建立在事實(shí)的基礎(chǔ)上，因此有一定的可預(yù)知性，應(yīng)當(dāng)在研究中加以肯定、修正或否定。1.尊重事實(shí)，不惟個(gè)人意愿和權(quán)威；2.慎重對(duì)待檢驗(yàn)結(jié)果；3.假說(shuō)檢驗(yàn)需要逐步深化。案例：

科學(xué)假說(shuō)與原發(fā)性肝癌病因?qū)W研究

原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱肝癌)是目前世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。從全世界范圍來(lái)看，在各種惡性腫瘤中，男性發(fā)病率居第7位，女性居第9位；在我國(guó)，肝癌的死亡率占常見惡性腫瘤死亡率第二位(僅次于胃癌)，在部分農(nóng)村占第一位。肝癌由于病因不明，難以做到早期診斷和早期治療。因此，肝癌的病因研究就顯得十分重要。肝癌與基因有關(guān)——不成立人們通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，各國(guó)不同地區(qū)和不同種族之間，肝癌發(fā)病率有明顯的差異，如東方的中國(guó)、日本發(fā)病率較高；而西方的美國(guó)等國(guó)家發(fā)病率就較低。這一現(xiàn)象使人們推測(cè)（假設(shè)），遺傳因素可能在肝癌的發(fā)生中占有重要地位。但后來(lái)通過(guò)移民流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從肝癌高發(fā)區(qū)移民到低發(fā)區(qū)后移民后代肝癌的發(fā)病率明顯下降，這就促使人們對(duì)遺傳因素的作用進(jìn)行重新估價(jià)。黃曲霉毒素與肝癌關(guān)系-不完全成立

1960年，發(fā)生了兩起震驚世界的事件，即英國(guó)10萬(wàn)只火雞幼雛進(jìn)食霉變花生餅后死亡和美國(guó)船運(yùn)鱒魚大批死亡并發(fā)現(xiàn)肝癌。隨后人們首次從上述花生餅飼料中，分離出能致雛鴨肝臟中毒的黃曲霉毒素，并用流行病學(xué)方法證明兩起事件與黃曲霉毒素相關(guān)。在非洲、東南亞、美國(guó)、香港及中國(guó)內(nèi)地如啟東等地用流行病學(xué)調(diào)查方法，發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素?cái)z入量與肝癌發(fā)生率相關(guān)；攝入黃曲霉毒素高者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性明顯增加。在大鼠、鴨、鱒魚、猴等動(dòng)物中誘發(fā)肝癌，并與黃曲霉毒素呈劑量—效應(yīng)關(guān)系。為此人們就提出了“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說(shuō)。

但是，在調(diào)查指標(biāo)中缺少與人類直接聯(lián)系的指標(biāo)(如，人體血液中或肝組織中黃曲霉毒素的含量等)。而且黃曲霉毒素的致癌性只是在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中得到支持。為此，“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說(shuō)沒(méi)有直接依據(jù)，不能完全成立，目前普遍認(rèn)為肝癌與黃曲霉毒素有一定相關(guān)關(guān)系，黃曲霉毒素是肝癌發(fā)生的重要因素之一。乙型肝炎病毒與肝癌的關(guān)系-關(guān)系密切

20世紀(jì)60年代，發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)病率和乙肝表面抗原(HBsAg)(HBV標(biāo)記物)陽(yáng)性具有明顯的地理分布相關(guān)性，如西歐、美國(guó)等低HBV感染的國(guó)家，男性肝癌標(biāo)化死亡率為3/10萬(wàn)；而非洲、東南亞等高感染區(qū)，其肝癌發(fā)生率達(dá)25～100/10萬(wàn)。電子顯微鏡也在肝癌病人的肝癌及癌周圍組織中發(fā)現(xiàn)了HBV樣顆粒。因此人們提出“HBV感染與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系”假說(shuō)。1978年，Lutwick等首次在肝癌病人細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)HBV病毒堿基序列，HBV與DNA整合表明HBV感染與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。90年代，Klein等在HBV相關(guān)性肝癌組織中發(fā)現(xiàn)整合的HBV—DNA中含有一種X基因，X基因表達(dá)的X蛋白可激活C-myc、N-ras、C-fos等多種原癌基因；也能激活蛋白激酶C(PKC)，而PKC活化是致癌因子導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的主要途徑之一。

目前，“乙型肝炎病毒感染與肝癌發(fā)病之間關(guān)系密切”已為國(guó)內(nèi)外所公認(rèn)。

五、科學(xué)研究的資源信息、資金、材料、實(shí)驗(yàn)室、人員、計(jì)算機(jī)及統(tǒng)計(jì)分析軟件。第二節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目一、項(xiàng)目的涵義與特征涵義：在即定的資源和一定要求的約束下，為實(shí)現(xiàn)某種目的而相互聯(lián)系的一次性工作任務(wù)。(醫(yī)學(xué)科研課題：是為了探索、解決一個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)問(wèn)題而提出設(shè)想及其依據(jù)，提出目標(biāo)、實(shí)施方案與措施的一個(gè)最基本的研究單元。)（藥品療效研究與藥品有效成分提純、實(shí)驗(yàn)性功效評(píng)價(jià)及臨床應(yīng)用）結(jié)果：期望的一種產(chǎn)出或一種服務(wù)?；咎卣?、目標(biāo)明確目標(biāo)一旦確定，不能輕易修改或改動(dòng)。若目標(biāo)發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化，則隨之產(chǎn)生的是一個(gè)新項(xiàng)目。2、獨(dú)特性質(zhì):不同的項(xiàng)目有不同的獨(dú)特性質(zhì)。3、資源成本的約束性:資源包括人力、物力和財(cái)力。４、項(xiàng)目實(shí)施的一次性５、項(xiàng)目的不確定性６、特定的委托人７、結(jié)果的不可逆性二、影響項(xiàng)目成功的因素１、委托人的評(píng)價(jià)項(xiàng)目計(jì)劃（工作任務(wù)、相關(guān)成本和所需時(shí)間的估算２、項(xiàng)目范圍（工作范圍）３、項(xiàng)目成本４、項(xiàng)目進(jìn)度三、項(xiàng)目的管理項(xiàng)目的管理：就是管理者在有限的資源約束下，運(yùn)用系統(tǒng)的觀點(diǎn)、方法和理論，對(duì)項(xiàng)目涉及的全部工作進(jìn)行有效的管理?；咎卣鳎褐黧w：項(xiàng)目管理者客體：項(xiàng)目的工作范圍目的：實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目的目標(biāo)職能：計(jì)劃、指揮、協(xié)調(diào)和控制一次性特征，具有創(chuàng)新的性質(zhì)。第三節(jié)醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的周期一、項(xiàng)目周期的涵義項(xiàng)目周期：在一定的時(shí)間內(nèi)，在即定資金成本的約束下，為實(shí)現(xiàn)預(yù)定目標(biāo)的一次性工作任務(wù)。四階段：１、項(xiàng)目的啟動(dòng)階段２、項(xiàng)目的規(guī)劃階段３、項(xiàng)目的執(zhí)行階段４、項(xiàng)目的結(jié)束階段項(xiàng)目啟動(dòng)期

（項(xiàng)目申請(qǐng)）根據(jù)客戶需求進(jìn)行項(xiàng)目的識(shí)別和項(xiàng)目的構(gòu)思,最后確定方案（標(biāo)書）、進(jìn)行可行性研究.投入:資源少；時(shí)間短;人員少

項(xiàng)目規(guī)劃期

（項(xiàng)目任務(wù)書）按照項(xiàng)目方案1、制定項(xiàng)目計(jì)劃（任務(wù)）書：確定項(xiàng)目工作范圍、進(jìn)行項(xiàng)目工作分解、資源和成本的估算、時(shí)間估計(jì)、進(jìn)度安排。2、制定項(xiàng)目規(guī)劃：進(jìn)度計(jì)劃、費(fèi)用規(guī)劃、質(zhì)量管理規(guī)劃、組織規(guī)劃、資源[配置規(guī)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)劃。

所需時(shí)間短;人力物力財(cái)力投入較少，資源投入已明顯超過(guò)了啟動(dòng)期。項(xiàng)目的執(zhí)行階段執(zhí)行項(xiàng)目的計(jì)劃（任務(wù)）書，進(jìn)行項(xiàng)目的監(jiān)督和控制。——選配項(xiàng)目成員、調(diào)撥資金、調(diào)配設(shè)備和工具、按進(jìn)度實(shí)施項(xiàng)目。資源的投入隨進(jìn)度的推進(jìn)逐漸達(dá)到最大值。時(shí)間長(zhǎng)，投入大。項(xiàng)目結(jié)束期項(xiàng)目結(jié)束------目標(biāo)已實(shí)現(xiàn)或已知該項(xiàng)目目標(biāo)已不在需要或不可能實(shí)現(xiàn)時(shí)。工作：項(xiàng)目的完工、驗(yàn)收、移交、項(xiàng)目的評(píng)價(jià)和總結(jié)等。資源投入迅速下降，但管理工作依然重要，善始善終。第四節(jié)醫(yī)學(xué)研究的方法學(xué)

(設(shè)計(jì)、測(cè)量、評(píng)價(jià))一、設(shè)計(jì)意義：用較少的人力、物力和時(shí)間，獲