阿加曲班-臨床應(yīng)用進(jìn)展

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北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科許俊堂

凝血酶的產(chǎn)生

凝血酶（thrombin）是一種糖基化的胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，對(duì)賴氨酸或精氨酸具有親和特異性。組織損傷（如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂）釋放的組織因子(tissuefactor，TF)，與因子VIIa結(jié)合形成復(fù)合物，激活因子X(jué)（Xa）。因子X(jué)a與因子V結(jié)合，在血小板表面和Ca2+的參與下(Xa-V-Ca2+)，作用于凝血酶原(prothrombin)釋放出片段F1+2形成凝血酶（IIa），F(xiàn)1+2是凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)志物。

凝血酶的結(jié)構(gòu)可劃分為三個(gè)功能區(qū)，即催化活性部位、底物識(shí)別部位（亦稱為anion-bindingexosite1）和纖維蛋白結(jié)合部位。催化活性部位是凝血酶活性部位，底物識(shí)別部位與特定的陰離子序列有高的親和性，是與纖維蛋白原，血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin）和凝血酶受體等結(jié)合的部位[1]。體內(nèi)的抗凝血酶（antithrombin，AT）通過(guò)與凝血酶絲氨酸活化中心結(jié)合形成凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT），使凝血酶滅活，TAT也是凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)志物。

凝血酶的作用

凝血酶的作用可按其機(jī)制的不同大致分為受體依賴性和非受體依賴性。通過(guò)凝血瀑布反應(yīng)形成的凝血酶裂解纖維蛋白原（fibrinogen）釋放出纖維蛋白肽A和B，形成纖維蛋白單體。纖溶酶作用于纖維蛋白原不產(chǎn)生纖維蛋白肽A，因此纖維蛋白肽A是凝血酶活性或者纖維蛋白單體形成的特異標(biāo)志物。纖維蛋白單體自動(dòng)聚合變成纖維蛋白多聚體，這種多聚體仍是可溶性的?；罨囊蜃覺(jué)III使纖維蛋白多聚體發(fā)生交聯(lián)（cross-link），變成交聯(lián)的纖維蛋白多聚體，形成穩(wěn)定的纖維蛋白(fibrin)血栓。凝血酶形成后還激活因子V和VIII，對(duì)凝血瀑布反應(yīng)起加速和正反饋?zhàn)饔?自放大作用)，因子X(jué)III也是由凝血酶活化的。以上各種作用不依賴于凝血酶受體[1]。凝血酶還是血管活性物質(zhì)，參與血管的收縮反應(yīng)。

在血栓形成的同時(shí)，凝血酶通過(guò)其纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)被網(wǎng)羅在纖維蛋白血栓中。被纖維蛋白結(jié)合的凝血酶仍具生理活性，在血栓溶解過(guò)程中會(huì)有大量的凝血酶被釋放出來(lái)，是溶栓后高凝狀態(tài)（hypercoagulablestate）、血栓再形成（rethrombosis）及發(fā)生再閉塞（reocclusion）的機(jī)制之一，也是溶栓后抗凝的依據(jù)之一。

凝血酶在體內(nèi)具有多種生理活性。凝血酶誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化，促進(jìn)炎癥粘附分子E-選擇素（E-selectin）、P-選擇素（P-selectin）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，從而參與炎癥過(guò)程。凝血酶是重要的平滑肌細(xì)胞增殖劑，還可通過(guò)釋放血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）和原癌基因c-fos等的表達(dá)，進(jìn)一步引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程和血管成形術(shù)后的再狹窄。凝血酶還是病理情況下主要的血小板激動(dòng)劑，通過(guò)與血小板表面的凝血酶受體作用，使血小板活化。以上反應(yīng)都是由凝血酶受體介導(dǎo)的。

間接凝血酶抑制劑：

抗凝（血酶）藥物（anticoagulant）通過(guò)抑制凝血酶的產(chǎn)生和（或）活性，抑制新的纖維蛋白血栓形成，同時(shí)減弱凝血酶活化的正反饋?zhàn)饔??？鼓幬锇凑兆饔脵C(jī)制分為間接凝血酶抑制劑，代表藥物肝素、低分子肝素，和直接凝血酶抑制劑，代表藥物水蛭素及其衍生物和合成的低分子凝血酶活性部位抑制物阿加曲班（argatrobin）等。大于24個(gè)糖單位的肝素還可通過(guò)與肝素輔因子II結(jié)合，激活肝素輔因子II，直接發(fā)揮抗凝作用。另外，肝素還可通過(guò)中和內(nèi)皮細(xì)胞表面電荷，促進(jìn)血管釋放TFPI、tPA起抗凝作用；肝素促進(jìn)TFPI釋放似不依賴于抗凝血酶。除抗凝外，肝素還有抗炎、抑制白細(xì)胞趨化等作用，抑制培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞增殖。

體內(nèi)天然存在的肝素是一種糖蛋白，以共價(jià)鍵形式與核心蛋白的絲氨酸殘基結(jié)合，屬多糖類家族，分子量差異較大，由于去乙?；⒘蛩峄推咸烟侨┧岫嗑刍牟煌?，具有明顯的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性。

普通肝素的分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除，劑量反應(yīng)曲線為非線性。普通肝素的生物利用度差（10~90％，與劑量相關(guān)），低劑量皮下注射無(wú)效。肝素的半衰期短（30~150min），常規(guī)治療劑量下半衰期隨劑量的增加而增加。肝素的抗凝效果無(wú)法預(yù)測(cè)，同一劑量的普通肝素在不同的個(gè)體或者同一個(gè)體的不同時(shí)刻在體內(nèi)達(dá)到的抗栓水平都不一樣，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（活化的部分凝血活酶時(shí)間，APTT），以保證抗凝的效果和安全性。由于分子量大，普通肝素干擾血小板功能，導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。體內(nèi)存在肝素的天然滅活劑血小板第4因子（PF4），針對(duì)肝素和PF4的抗體是導(dǎo)致免疫性血小板減少（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的主要機(jī)制。長(zhǎng)期使用肝素可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。單獨(dú)肝素短期應(yīng)用，停藥后容易出現(xiàn)缺血事件的增加。另外，有研究顯示，臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)肝素的指標(biāo)APTT與肝素的實(shí)際抗栓效果相關(guān)性并不好。對(duì)于血栓栓塞性疾病的治療，肝素的應(yīng)用要求三個(gè)有效，即有效用法，靜脈應(yīng)用；有效劑量，維持APTT于正常的1.5~2.0倍（50~75s）和有效的療程。

低分子肝素是普通肝素的降解產(chǎn)物，分子量減少而且更加均勻。低分子肝素不易被細(xì)胞外基質(zhì)和血漿蛋白結(jié)合，皮下注射生物利用度在90％以上，半衰期延長(zhǎng)（3~4h）。低分子肝素抗凝活性具有可預(yù)測(cè)性，一定劑量按照體重調(diào)節(jié)的低分子肝素就會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的抗凝活性，一般在推薦劑量下皮下應(yīng)用既安全又有效，無(wú)需監(jiān)測(cè)。對(duì)血小板的影響減小，不易導(dǎo)致HIT。由于無(wú)需監(jiān)測(cè)，使用低分子肝素的費(fèi)用反而降低。

肝素類藥物作用的總體特點(diǎn)是：

1．同時(shí)抑制凝血酶的產(chǎn)生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）

2．抗凝血酶依賴性（是間接凝血酶抑制劑），效果受抗凝血酶的影響

3．不能滅活結(jié)合于纖維蛋白的凝血酶，只能滅活游離液相的凝血酶。

4．干擾血小板功能

5．存在天然滅活劑PF4，導(dǎo)致肝素誘發(fā)的血小板減少癥

6．由于肝素藥物從腎臟排除，腎功能不全時(shí)需要減量

直接凝血酶抑制劑：

直接凝血酶抑制劑的作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶結(jié)合和滅活，分為的二價(jià)抑制劑（bivalent）和一價(jià)抑制劑（univalent）。二價(jià)直接凝血酶抑制劑包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同時(shí)作用于凝血酶的活性部位和底物識(shí)別部位。一價(jià)抑制劑為合成的低分子制劑，以阿加曲班（argatroban）為代表藥物，其商品名為諾保思泰（Novstanò），這類藥物只作用于凝血酶的活性部位。

直接凝血酶抑制劑的總體特點(diǎn)：

1．直接滅活凝血酶（因子IIa）的活性，對(duì)凝血酶的產(chǎn)生沒(méi)有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶

2．不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合了的凝血酶

3．阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生

4．治療劑量下對(duì)血小板功能無(wú)影響，不導(dǎo)致血小板減少癥

5．具有良好的劑量-反應(yīng)關(guān)系，效果和安全性可以預(yù)測(cè)

6．與APTT（小劑量）或者ACT（大劑量）相關(guān)性良好

阿加曲班的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

阿加曲班是化學(xué)合成藥物，是精氨酸的衍生物，屬于低分子抑制物，分子量527道爾頓。阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點(diǎn)（包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結(jié)構(gòu)）結(jié)合，滅活凝血酶。阿加曲班與凝血酶結(jié)合的速度非?？欤沂且环N完全可逆的過(guò)程，同時(shí)阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度親和性，阿加曲班對(duì)人凝血酶抑制常數(shù)為3.9′10-8M，在血液中大約有54％與血漿蛋白結(jié)合。由于阿加曲班分子量小，它能進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。此外，阿加曲班還調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管收縮，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子。

阿加曲班的半衰期只有數(shù)分鐘，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)，這點(diǎn)有點(diǎn)象降壓藥物硝普鈉，起效快，停藥后很快恢復(fù)，容易控制或者滴定藥物抗凝的水平，雖然如此，阿加曲班抑制凝血酶產(chǎn)生和活性的作用卻能持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。

靜脈應(yīng)用，低劑量使用APTT監(jiān)測(cè)，大劑量使用ACT監(jiān)測(cè)，具有較好的量效關(guān)系，劑量與抗栓水平呈線性關(guān)系。不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時(shí)間延長(zhǎng)。阿加曲班具有良好的劑量耐受性，在相當(dāng)寬的劑量范圍或者抗栓水平內(nèi)無(wú)出血等不良反應(yīng)，無(wú)明顯的副作用。

阿加曲班停藥后APTT在2~4小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到正常，清除半衰期39~51分鐘，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。阿加曲班在肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，腎功能不全時(shí)不需要減量，但肝功能不全時(shí)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。在中等肝功能損害的病人，阿加曲班的清除降低大約4倍，清除半衰期增加3倍（達(dá)到152分鐘），劑量應(yīng)相應(yīng)調(diào)低4倍。

阿加曲班無(wú)免疫原性，與肝素抗體沒(méi)有任何交叉反應(yīng)。阿加曲班不產(chǎn)生任何中和或者非中和抗體，效價(jià)恒定，除非有要求，在用藥過(guò)程中無(wú)需任何劑量調(diào)整。阿加曲班與常用藥物（包括阿司匹林）之間不存在相互作用和干擾，合并用藥不需要調(diào)整劑量。與華法林同時(shí)應(yīng)用可使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）明顯延長(zhǎng)，此時(shí)阿加曲班的劑量應(yīng)限制在2mg/kg/min以下，INR超過(guò)4需要停用阿加曲班。

阿加曲班與肝素或水蛭素比較，在相同的抗凝水平(ACT)，抗栓的作用更強(qiáng)，尤其是與纖維蛋白結(jié)合的血栓。其他直接凝血酶抑制劑（如水蛭素）有抗原性，可以產(chǎn)生抗體；主要從腎臟排泄，腎功能不全時(shí)需要減低劑量；安全性及安全有效范圍不及阿加曲班更寬；停藥后短期APTT恢復(fù)的特點(diǎn)使得阿加曲班即便過(guò)量也很快自然恢復(fù)凝血功能，迄今所有直接凝血酶抑制劑還沒(méi)有中和的藥物。

阿加班與肝素比較

1．在健康志愿者中靜脈注射阿加曲班（n＝18）或肝素（n＝18），評(píng)估其對(duì)APTT峰值的影響。阿加曲班對(duì)APTT的影響隨劑量緩慢增加，而且呈線形關(guān)系，劑量增加8倍（30到240mg/kg）時(shí)APTT峰值僅增加2倍（39秒到75秒），而肝素明顯而快速影響APTT，劑量增加兩倍（15U/kg到30U/kg）就可使APTT峰值加倍（64秒到141秒），劑量大于或者等于30U/kg時(shí)，APTT常常超過(guò)400秒。特定劑量的阿加曲班及肝素對(duì)ACT峰值的影響關(guān)系與APTT相似。

2．有學(xué)者探討了阿加曲班（250mg/kg靜脈注射后，10mg/kg/min持續(xù)輸注4小時(shí)）及肝素（125U/kg靜脈注射后，0.3U/kg/min持續(xù)輸注4小時(shí)）對(duì)白陶土激活的（HemoTec）ACT的暫時(shí)性影響。兩種藥物均快速引起ACT的延長(zhǎng)，阿加曲班在4小時(shí)內(nèi)使ACT值維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平；而肝素輸注過(guò)程中ACT下降，可能是肝素激活血小板釋放血小板第4因子（PF4），后者干擾肝素與抗凝血酶的結(jié)合。停用阿加曲班后，ACT值迅速恢復(fù)用藥前水平，藥物半衰期為36分鐘。

表1阿加曲班與肝素、低分子肝素比較

阿加曲班肝素低分子肝素

分子量527約12000約5000

AT依賴非依賴依賴依賴

作用部位IIaIIa、XaXa

作用方式可逆不可逆不可逆

作用強(qiáng)度強(qiáng)非常強(qiáng)強(qiáng)

劑量反應(yīng)曲線緩慢急劇緩慢

半衰期15~30分鐘受劑量影響110分鐘

抗原性—++

阿加曲班在外科手術(shù)的應(yīng)用

將60名接受阿加曲班抗凝治療的患者分入以下4組：1組，心外科手術(shù)后進(jìn)行抗凝治療的20名患者；2組，8名為控制術(shù)前和術(shù)后急性腎衰竭進(jìn)行體外連續(xù)血液濾過(guò)的患者，阿加曲班單獨(dú)應(yīng)用或與萘莫司他聯(lián)合應(yīng)用；3組，1名行降主動(dòng)脈置換術(shù)的患者和15名接受經(jīng)皮穿刺心肺支持患者；4組，16名進(jìn)行包括腹主動(dòng)脈在內(nèi)血管手術(shù)的患者。每組個(gè)體化地設(shè)定目標(biāo)ACT水平，發(fā)現(xiàn)和統(tǒng)計(jì)每組的出血并發(fā)癥。結(jié)果：1組，0.4~0.8μg/kg/min劑量的阿加曲班就獲得了150~180秒的目標(biāo)ACT。2組，0.05~1.6μg/kg/min劑量的阿加曲班（聯(lián)用）或者0.02~2.5μg/kg/min劑量的阿加曲班（單用）就獲得了150~180秒的ACT。3組；0.05~3.86μg/kg/min的劑量獲得180~200秒的ACT。4組；開(kāi)始靜脈注射0.1mg/kg阿加曲班，再給予2.0μg/kg/min的劑量，獲得了150秒左右的ACT。

阿加曲班并不增加術(shù)后出血，也不對(duì)凝血-纖維蛋白溶解和血小板活性產(chǎn)生不良影響。在心血管手術(shù)中做為肝素的替代，阿加曲班是一種安全、有效和易用的抗凝劑，不引起任何術(shù)后出血并發(fā)癥，也不影響纖維蛋白溶解活性及其血小板功能。

阿加曲班在內(nèi)科疾病的應(yīng)用

1．對(duì)下肢動(dòng)脈血栓栓塞性疾病性的治療

由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成，對(duì)于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔?。?shí)驗(yàn)顯示，無(wú)論體內(nèi)還是體外，與滅活液相凝血酶比較，只需要兩倍劑量的阿加曲班就可以中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶；要達(dá)到同樣程度的凝血酶滅活，水蛭素體外和體內(nèi)的劑量要分別達(dá)到液相的23倍和4000倍。

由于阿加曲班對(duì)凝血酶（IIa）的直接抑制，大大降低了血漿中TAT（凝酶-抗凝血酶復(fù)合物血）、F1+2的水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的臨床效果。另外它對(duì)改善ASO、DF病人的間歇性跛行的改善、潰瘍的愈合也有很好的效果，能顯著提高病人的ABI值，降低截肢的危險(xiǎn)性。

2．腦血栓形成的治療

急性缺血性腦卒中病人在阿司匹林的基礎(chǔ)上，無(wú)論加用普通肝素還是低分子肝素，都不能減少腦卒中導(dǎo)致的死亡和嚴(yán)重致殘，也不能防止再發(fā)生腦卒中，但有防止腦卒中病人發(fā)生深靜脈血栓形成的作用。實(shí)驗(yàn)證明，阿加曲班可以降低繼發(fā)腦微血栓形成，改善局部側(cè)支腦血流，保護(hù)缺血半暗帶，是通過(guò)降低局部凝血酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

在日本進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)入選急性缺血性腦卒中病人119例，發(fā)病5日內(nèi)治療組接受阿加曲班60mg/d連續(xù)48h，接著20mg/d，連續(xù)5日，主要終點(diǎn)是隨訪28天病人整體神經(jīng)缺損改善情況。結(jié)果：隨訪28天，48小時(shí)以內(nèi)應(yīng)用阿加曲班治療的病人，與對(duì)照組比較整體改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48h阿加曲班組改善率66.7％，對(duì)照組總體改善率只有23.7％，P<0.01），超過(guò)48小時(shí)盡管有效，但整體改善與對(duì)照組比較沒(méi)有顯著性差別。阿加曲班組和對(duì)照組腦出血發(fā)生率分別為1/60和2/59，都是輕微臨床沒(méi)有癥狀的腦出血，此試驗(yàn)導(dǎo)致阿加曲班在日本被批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的治療。

LaMonte復(fù)習(xí)了1005例發(fā)生HIT病人使用阿加曲班對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的影響，與對(duì)照組比較，阿加曲班明顯減少HIT病人新發(fā)生的腦卒中，阿加曲班不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

在美國(guó)和加拿大進(jìn)行的ARGIS-1試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)阿加曲班治療腦卒中的安全性，176例病人初步結(jié)果顯示，腦卒中后12小時(shí)以內(nèi)應(yīng)用阿加曲班顱內(nèi)出血與安慰劑比較沒(méi)有明顯增加。

3．急性心肌梗死溶栓

Theroux等人公布Argatroban用于心肌梗塞的試驗(yàn)(Argatrobaninmyocardialinfarction,AMI)的初步結(jié)果。AMI是二期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將鏈激酶溶栓病人隨機(jī)分為低、中兩個(gè)劑量Argatroban組和安慰劑組。隨訪30日復(fù)合終點(diǎn)事件3組無(wú)差別，但胸痛3小時(shí)內(nèi)溶栓亞組病人，較高劑量Argatroban組有顯著的危險(xiǎn)性降低。Argatroban的安全譜較好，在鏈激酶溶栓基礎(chǔ)上用Argatroban不增加出血[15]。

2、阿加曲班與肝素作為t-PA溶栓治療急性心肌梗死（AMI）的多中心、隨機(jī)對(duì)比研究［10］

MINT研究是一項(xiàng)隨機(jī)化、單盲試驗(yàn)，比較兩種不同劑量的阿加曲班與UFH在125名患者中做為組織型纖溶酶原激活物（tPA）的輔助用藥時(shí)的作用。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的男性或非妊娠婦女均年滿21歲，有起源于心臟的持續(xù)至少30分鐘的胸前區(qū)疼痛，伴有至少2個(gè)臨近導(dǎo)聯(lián)的ST段升高0.2mV或更大，或2個(gè)或更多肢體導(dǎo)聯(lián)ST段升高至少0.1mV。患者隨后被隨機(jī)分入3組中的1組。1組接受低劑量的阿加曲班（100ug/kg的負(fù)荷劑量超過(guò)1分鐘，隨后以1ug/kg/min的劑量輸注6小時(shí)），2組接受高劑量的阿加曲班（100ug/kg的負(fù)荷劑量超過(guò)1分鐘，隨后以3ug/kg/min的劑量輸注6小時(shí)），3組接受UFH（70U/kg負(fù)荷劑量超過(guò)1分鐘，隨后給予15U/kg/hr的劑量，不超過(guò)1500U/hr）。UFH的輸注時(shí)間也是6小時(shí)。在研究藥物開(kāi)始使用5分鐘內(nèi)，給予所有患者組織型纖溶酶原激活物。先靜脈注射15mg組織型纖溶酶原激活物，隨后以0.75mg/kg（不超過(guò)50mg）的劑量輸注30分鐘，然后換成0.5mg/kg（不超過(guò)35mg）再輸注60分鐘。此外，在使用tPA之前1小時(shí)內(nèi)給予160~325mg的阿司匹林。6小時(shí)后，調(diào)整所有藥物劑量，以維持目標(biāo)APTT在50~70秒之間。主要終點(diǎn)為90分鐘時(shí)心肌梗死溶栓（TIMI）后獲得3級(jí)血流的每組患者的百分?jǐn)?shù)。臨床終點(diǎn)為30天內(nèi)綜合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血運(yùn)重建和缺血復(fù)發(fā)。UFH組42.1％的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)（90分鐘時(shí)TIMI后3級(jí)血流），低劑量阿加曲班組為56.8％（與UFH組相比，p=0.2），高劑量阿加曲班組為25.5％（與UFH組相比，p=0.13）。低劑量阿加曲班組有31.6％的患者出現(xiàn)臨床終點(diǎn)，高劑量阿加曲班組有25％的患者出現(xiàn)，肝素組有37.5％的患者出現(xiàn)（p=0.23）。僅使用3小時(shí)后的患者的一個(gè)亞組對(duì)研究藥物進(jìn)行比較，顯示高劑量阿加曲班組有顯著優(yōu)勢(shì)。在這些患者中，高劑量阿加曲班組有57.1％的患者在90分鐘時(shí)獲得了TIMI3級(jí)血流，而UFH組僅有20.0％的患者達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)（p=0.03）。

4．PCI后預(yù)防再閉塞

使用UFH進(jìn)行抗凝時(shí)（未使用GPIIb/IIIa抑制劑或支架），PCI后再閉塞的危險(xiǎn)為4.5~8.3％。因此，在過(guò)去PCI后抗凝治療就是醫(yī)學(xué)治療的一個(gè)部分。Sakamoto及其同事們進(jìn)行了一項(xiàng)研究以評(píng)價(jià)PCI后使用阿加曲班替代UFH時(shí)凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）的水平。凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物是凝血酶產(chǎn)生的體內(nèi)標(biāo)志物。TAT水平高表示凝血酶水平增高，后者間接增加了PCI后再閉塞的危險(xiǎn)。在42名參加試驗(yàn)的患者中，10名組成對(duì)照組的患者僅進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)。另外32名患者被隨機(jī)分入兩個(gè)試驗(yàn)組，在PCI后持續(xù)輸注UFH或者阿加曲班4天。開(kāi)始時(shí)，兩組都先靜脈注射5000U劑量的UFH。PCI剛一結(jié)束，UFH組就立即輸注400~600U/小時(shí)的UFH，阿加曲班組立即輸注0.6~1.0mg/kg/小時(shí)的阿加曲班，以維持APTT1.5~2倍于基礎(chǔ)值。與未進(jìn)行PCI的對(duì)照組相比，兩組的TAT水平在PCI后初期都有增高。然而，研究藥物輸注開(kāi)始4小時(shí)后，阿加曲班組的TAT水平降低，而UFH組的TAT水平在24小時(shí)后開(kāi)始下降之前較正常值增高3倍（p<0.05）。此項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)提示，PCI后應(yīng)用阿加曲班能潛在的預(yù)防再閉塞。

5．HIT病人進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)

美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于發(fā)生HIT或者存在HIT危險(xiǎn)的病人進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)。三項(xiàng)這樣的試驗(yàn)結(jié)果顯示：98％使用阿加曲班（350mg/kg靜推，然后25mg/kg/min靜點(diǎn)，維持ACT于300~450s）的病人達(dá)到了足夠的抗凝水平，手術(shù)即刻成功率為98％，而對(duì)照組為94％，沒(méi)有病人發(fā)生死亡或者心肌梗死，出血發(fā)生率傾向于阿加曲班更少?？傊?，在PCI病人，與歷史性對(duì)照普通肝素比較，阿加曲班的效果與安全性至少是相當(dāng)?shù)摹?/p>

阿加曲班與HIT

HIT/HITTS是使用肝素后一個(gè)很嚴(yán)重的副作用，由于近年來(lái)臨床上肝素、低分子肝素的大量應(yīng)用，HIT/HITTS也逐漸被認(rèn)識(shí)。目前在美國(guó)，把肝素引起的血小板減少癥（HIT）分為兩型：I型：主要是使用肝素后早期（4天以內(nèi)）的血小板輕度下降（rarely<100×109/L）,一般無(wú)須停藥，血小板數(shù)量可在3天內(nèi)恢復(fù)。目前認(rèn)為I型是一種非免疫反應(yīng)，是由于肝素對(duì)血小板的直接作用造成的，主要出現(xiàn)在大劑量肝素靜脈點(diǎn)滴時(shí)。II型：應(yīng)用肝素后4~14天血小板明顯的下降（＞50％），通常血小板記數(shù)在50~80×109/L之間。II型是由免疫反應(yīng)引起的，患者體內(nèi)可產(chǎn)生抗體（主要是IgG），它的發(fā)生不受肝素劑量及給藥途徑的影響，一般在注射部位有皮損，盡管血小板數(shù)量嚴(yán)重下降，此類病人的危險(xiǎn)性在在于形成肝素誘發(fā)的血小板減少癥及血栓癥（HITTS），相反卻沒(méi)有出血的危險(xiǎn)。II型的發(fā)生與以下因素有關(guān)：肝素劑量改變、肝素分子量（普通肝素＞低分子肝素）不同來(lái)源肝素（牛源性＞豬源性）肝素應(yīng)用時(shí)間（手術(shù)＞保守治療患者）［4］

肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥（HITTS）是嚴(yán)重的免疫反應(yīng)所致，目前認(rèn)為，肝素進(jìn)入體內(nèi)后，誘導(dǎo)部分人群產(chǎn)生特異性抗體（主要是IgG）和血小板因子4釋放。對(duì)這些致敏的人來(lái)說(shuō)，體內(nèi)肝素分子與血小板因子4（PF4）結(jié)合形成肝素/PF4復(fù)合物，體內(nèi)的IgG抗體可識(shí)別肝素/PF4復(fù)合物并與其結(jié)合形成肝素/PF4/IgG復(fù)合物。這一復(fù)合物通過(guò)IgG的Fc段與血小板表面的Fc受體結(jié)合激活血小板，激活的血小板釋放大量的PF4又參與到這一循環(huán)中。同時(shí)，被釋放出的PF4可以與內(nèi)皮表面的氨基葡萄糖分子結(jié)合，在IgG抗體介導(dǎo)下破壞血管內(nèi)皮，造成內(nèi)皮的廣泛損傷。體內(nèi)凝血系統(tǒng)啟動(dòng)引發(fā)血栓形成。HITTS常見(jiàn)血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓。動(dòng)脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等。［5］

HIT/HITTS的潛在危險(xiǎn)可以比作是一座冰山：底部代表所有接受肝素治療的患者，中部為出現(xiàn)HIT抗體可能發(fā)生血小板減少的患者，頂部是血小板減少及血栓形成的患者。依次類比，接受肝素治療的患者可能出現(xiàn)HIT抗體，血清學(xué)陽(yáng)性的患者可能發(fā)生血小板減少，血小板減少的患者可能發(fā)生血栓性并發(fā)癥。臨床上不同的情況以及肝素和低分子肝素之間HIT/HITTS發(fā)生率是不同的。［6］每年有近1200萬(wàn)的美國(guó)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬(wàn)人當(dāng)中，有36萬(wàn)人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬(wàn)人會(huì)出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬(wàn)6千人可能會(huì)死亡。［4］

以往，我們?cè)谂R床看到的大多是HITTS，這只是冰山的頂點(diǎn)，大量具有潛在危險(xiǎn)性的患者被我們忽視了，所以給臨床造成一種錯(cuò)覺(jué)。這也許是目前臨床上抗凝治療過(guò)程中不明原因血栓越來(lái)越多的一個(gè)原因吧。

ARG-911和ARG-915試驗(yàn)顯示，在已經(jīng)發(fā)生了HIT的病人，568人接受阿加曲班（初始劑量2mg/kg/min，維持APTT于正常的1.5~3倍）治療，193人為對(duì)照，結(jié)果死亡、截肢或者新的血栓形成在兩組分別為34％和43％，不良事件降低21％，阿加曲班治療的病人血小板恢復(fù)明顯增快。在HITII型病人，阿加曲班抗凝與歷史性對(duì)照（阿司匹林、華法林、低分子右旋糖酐）比較，在明顯改善臨床預(yù)后的同時(shí)，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，不管病人是否存在血栓形成（HIT或者HITTS），而且重復(fù)使用阿加曲班仍然保持良好的效果和安全性。

2000年阿加曲班在美國(guó)被批準(zhǔn)治療HIT/HITTS。對(duì)于HIT/HITTS的抗凝治療，現(xiàn)采用的治療原則為：1.停用肝素，改用直接凝血酶抑制劑（阿加曲班）2.不能單獨(dú)使用華法令抗凝（因?yàn)橛屑又匮ǖ奈ｋU(xiǎn)），3.阿加曲班充分抗凝后（血小板數(shù)量恢復(fù)）再使用華法令比較安全［3］。阿加曲班的推薦劑量為：6mg/h/50kg。體重每增加10kg，阿加曲班每小時(shí)劑量增加１mg。

綜上所述，阿加曲班在臨床中的應(yīng)用給動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的抗凝治療提供了新的選擇，它以分子量小、無(wú)抗原性、劑效關(guān)系明確、臨床使用安全等特點(diǎn)比肝素、低分子肝素有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，相信隨著各種臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，阿加曲班的應(yīng)用前景會(huì)更廣泛。

阿加曲班小結(jié)

迄今所有研究都顯示阿加曲班一致的安全性

阿加曲班的主要特性是起效快，停藥后抗凝效果可以快速逆轉(zhuǎn)

同時(shí)抑制液相和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶

易于使用APTT和ACT監(jiān)測(cè)

腎功能損害的病人無(wú)需調(diào)整劑量

不但適用于HIT病人，對(duì)于非HIT病人一