丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測對神經(jīng)外科術(shù)后癲癇發(fā)作的預(yù)防作用

丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測對神經(jīng)外科術(shù)后癲癇發(fā)作的預(yù)防作用

癲癇是腦腫瘤術(shù)后的常見并發(fā)癥。這占腦癱手術(shù)的4%22%。抗癲癇藥物的使用對于預(yù)防癲癇發(fā)作非常重要。丙戊酸鈉具有廣譜抗癲癇作用,它可以降低腦腫瘤術(shù)后的癲癇發(fā)生率,還可以減輕術(shù)后腦水腫、降低顱內(nèi)壓升高幅度、減少繼發(fā)性腦損傷,降低致殘率并改善預(yù)后。本品有效血藥濃度為50~100μg·mL-1,由于其藥動學(xué)過程存在明顯的個體差異,療效低,服藥周期長,特別是聯(lián)合用藥時藥物間的相互影響等因素,容易發(fā)生中毒或劑量不足。為保證臨床用藥安全、合理、有效,需要對其進行血藥濃度監(jiān)測。為進一步提高丙戊酸鈉圍手術(shù)期防治癲癇發(fā)生的療效,本文對我院2012年神經(jīng)外科腦腫瘤患者圍手術(shù)期應(yīng)用丙戊酸鈉的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行回顧性分析,為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測將北京天壇醫(yī)院2012年1月~12月神經(jīng)外科顱腦手術(shù)圍手術(shù)期使用丙戊酸鈉并監(jiān)測其血藥濃度的患者納入該研究范圍。收集患者的性別、年齡、臨床診斷、術(shù)前術(shù)后癲癇發(fā)作情況、血藥濃度監(jiān)測結(jié)果、手術(shù)日期、圍手術(shù)期抗癲癇藥物使用情況、合用碳青霉烯類或酶誘導(dǎo)劑類抗癲癇藥情況等。1.2血藥濃度測定所有患者均于清晨服藥前采血測定丙戊酸鈉谷濃度。將樣本分離出血清,運用熒光偏振免疫法(AbbottAxSYMsystem)、丙戊酸鈉試劑盒(美國雅培公司),按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測定樣本中的丙戊酸鈉血藥濃度。2結(jié)果2.1年齡及性別分布共計219位腦腫瘤患者納入該項調(diào)查分析,血藥濃度監(jiān)測共248次,其中男性:女性=120:99;最小年齡為5歲,最大年齡為78歲;年齡<18歲的患者15人,血藥濃度監(jiān)測17例次;成年患者(18~59歲)共182人,血藥濃度監(jiān)測204例次,年齡≥60歲的老年患者22人,血藥濃度監(jiān)測27例次。219人次患者中,腦膜瘤患者70例、血管瘤患者26例、膠質(zhì)瘤患者81例、顱咽管瘤患者12例、其他腫瘤患者23例,創(chuàng)傷性腦積水患者7例。2.2總監(jiān)測結(jié)果的描述248例次中,小于正常血藥濃度范圍(<50μg·mL-1)的有70例次,占總監(jiān)測結(jié)果的28.2%;在正常濃度范圍(50~100μg·mL-1)的有160例次,占總監(jiān)測結(jié)果的64.5%;高于正常濃度范圍(>100μg·mL-1)的有18例次,占總監(jiān)測結(jié)果的7.3%(表1)。2.3影響因素超過正常鈉處理的濃度范圍的一個因素2.3.1其他抗癲癇藥在70例次小于正常治療濃度范圍的監(jiān)測結(jié)果中,采血時間不適宜的(即未在達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后進行采血)有8例;合用其他抗癲癇藥的有16例,其中合用苯巴比妥的有2例,合用卡馬西平的有3例,合用奧卡西平的有6例,合用苯巴比妥+卡馬西平的有5例;合用美羅培南的有13例;用法用量不明的有2例;正常劑量(即服用丙戊酸鈉緩釋片500mg,bid或靜脈滴注丙戊酸鈉800mg,qd)用藥的有31例(表2)。2.3.2血藥濃度不良的原因用藥情況在18例大于正常治療濃度范圍的監(jiān)測結(jié)果中,重復(fù)用藥情況有11例,主要是因為臨床上靜脈用藥及口服用藥同時應(yīng)用以致血藥濃度過高;正常用藥情況有7例。2.4癲癇發(fā)作情況219人次患者中術(shù)前有癲癇發(fā)作史的有62人,其中癲癇全面發(fā)作的有54人,癲癇部分發(fā)作的有8人;術(shù)前無癲癇發(fā)作的共157人。在手術(shù)后219人次患者中術(shù)后有癲癇發(fā)作的共14人,其中術(shù)前有癲癇發(fā)作的有8人,術(shù)前無癲癇發(fā)作的有6人;無癲癇發(fā)作的共205人(表3)。3抗癲癇藥物的相互作用本次調(diào)查的248例應(yīng)用丙戊酸鈉抗癲癇的患者中,血藥濃度在正常治療范圍內(nèi)的患者160例(64.5%),低于正常治療范圍且療效不佳的患者有70例(28.2%),高于正常治療濃度范圍的患者有18例(7.3%)。偏離正常治療濃度范圍的患者有88例(35.5%)。可見進行抗癲癇藥的血藥濃度監(jiān)測是十分有必要的。應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果對患者進行個體化給藥。丙戊酸鈉的血藥濃度可被多種因素干擾。由表2-3結(jié)果可見:①采血時間不適宜的情況有8例,丙戊酸鈉的采血時間宜在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時,即丙戊酸鈉注射劑靜脈滴注1h后及丙戊酸鈉口服片5天后。②同時使用其他抗癲癇藥的有16例,主要合用藥物有苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平。由于苯巴比妥、卡馬西平都是肝藥酶誘導(dǎo)劑,可使體內(nèi)代謝酶對藥物的代謝加快,故可引起丙戊酸的血藥濃度降低。提示臨床醫(yī)師應(yīng)注意丙戊酸鈉與此類藥物合用時應(yīng)考慮藥物相互作用對血藥濃度的影響。③合用美羅培南的有13例,有研究報道提示碳青霉烯類藥物對丙戊酸鈉濃度的降低有顯著和迅速的特點,臨床上宜避免兩藥合用。④按照常規(guī)劑量服用丙戊酸鈉但監(jiān)測結(jié)果未在治療范圍的的有38例,占偏離正常治療濃度范圍的43.1%,可見丙戊酸鈉在體內(nèi)代謝的個體差異很大?？拱d癇藥的代謝是通過肝臟的P450酶完成的。P450酶是具有多態(tài)性的酶系,其酶的活性是由基因表型所決定?；蛲蛔兛梢鹈傅幕钚院蛿?shù)量的突變,從而引起代謝的顯著差異,尤其是丙戊酸鈉。因此,應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和血藥濃度對患者進行個體化給藥,以提高藥物療效。⑤重復(fù)用藥導(dǎo)致血藥濃度大于正常范圍的有11例,主要是因為臨床上將注射劑與口服劑同時應(yīng)用的原因。由表4可見,術(shù)后有癲癇發(fā)作的患者共14人,其中7例丙戊酸鈉的濃度低于治療濃度,另外7例濃度高于治療濃度。因此可看出丙戊酸鈉的濃度是否達到有效濃度與癲癇發(fā)生密切相關(guān)。有報道認為,腦腫瘤患者應(yīng)用癲癇藥物控制比較差,因為腫瘤的相關(guān)癲癇機制包括瘤周pH,細胞因子,谷氨酸濃度的改變等,與腦組織異常放電引起的癲癇機制不同,因此抗癲癇藥物療效欠佳。馮力英等認為顱腦術(shù)后抗癲癇藥的使用對術(shù)后早期癲癇的發(fā)生率沒有影響,誘發(fā)癲癇發(fā)作的因素有圍手術(shù)期的并發(fā)癥,如感染、低血鈉、代謝性酸中毒等。盡管腦腫瘤患者癲癇發(fā)病率高,在圍手術(shù)期大量使用抗癲癇藥會給患者帶來皮膚過敏等不良反應(yīng)以及不必要的經(jīng)濟負擔(dān)。因此,對于無癲癇發(fā)作史的患者,應(yīng)權(quán)衡利