胰島素及降血糖藥課件

一、糖尿病二、胰島素由于胰島素分泌絕對或相對缺乏，引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，特別以以糖代謝紊亂為特征的代謝性內分泌疾病。隨病情的開展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結核等。臨床特征糖耐量降低，血糖過高，糖尿等，表現(xiàn)為多食、多飲、多尿，體重減輕。糖尿病發(fā)病率逐年增加，它已成為興旺國家繼心血管和腫瘤之后第三大非傳染性疾病目前全球有近2.3億糖尿病患者，我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第二。糖尿病類型Ⅰ型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM，胰島素依賴型〕。Ⅱ型糖尿病患者(non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM，非胰島素依賴型〕妊娠糖尿病特異型糖尿?、?型糖尿病(青少年糖尿病):胰島素分泌絕對缺乏所致，需外源性胰島素治療，口服降糖藥無效。多為胰島β細胞發(fā)生細胞介導的自身免疫性損傷而引起。胰島β細胞嚴重破壞，引起胰島素絕對缺乏。多見于青少年，大多發(fā)病較快，病情較重，病癥明顯且嚴重，呈酮癥酸中毒傾向。②2型糖尿病(成人發(fā)病型糖尿病),占95％，胰島素分泌相對缺乏，可用口服降糖藥或胰島素治療?；颊哂幸葝u素抵抗和胰島素分泌相對缺乏，血中胰島素水平升高。多見于成年肥胖者，發(fā)病緩慢，病情相對較輕。注:胰島素抵抗:機體對一定量的胰島素的生物學反響低于預計正常水平的一種現(xiàn)象.

第一節(jié)胰島素

胰島

A細胞

占25%，分泌胰高血糖素；

B細胞

占60%，分泌胰島素。

D細胞

數(shù)量較少，分泌生長抑素。

小分子蛋白質，由51個氨基酸殘基組成A、B兩個肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質胰島素原裂解C肽而來；胰島素(insulin)胰島素的生物學作用

糖代謝脂肪代謝蛋白質代謝降血K+作用長時間作用1.糖代謝降低血糖促進葡萄糖的攝取和利用，減少來源增加去路〔1〕加速心肌、骨骼肌和脂肪細胞膜上載體轉運葡萄糖入細胞內；〔2〕促進肝臟等的氧化和酵解；〔3〕促進肝、肌肉等的糖原合成；〔4〕促進轉化為脂肪和氨基酸；〔5〕抑制糖異生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮質激素的作用。食物氧化分解肝糖原糖原合成糖異生轉變成脂肪、氨基酸胰島素缺乏時引起血糖升高，如超過腎糖閾〔160mg%〕，從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。血糖80~120mg%糖代謝腎糖閾是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時的最低血糖值，正常人血糖超過8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)時，尿中既可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱腎糖閾增高；如血糖正常或稍高而尿糖陽性，稱腎糖閾降低。分解減少，合成增多

抑制脂肪酶、AD、生長激素等分解脂肪的作用；同時促進脂肪酸進入細胞，增加脂肪的合成和儲存。

缺乏時引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴重病變。2．脂肪代謝3．蛋白質代謝

正氮平衡促進氨基酸進入細胞內，增加蛋白質合成，抑制蛋白質分解。4．降血K+作用促進K+進人細胞5.長時間作用通過增加或降低一些酶的合成起長時間作用。作用機制胰島素靶細胞膜外表特異性受體α亞基結合，激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此導致細胞內其他活性蛋白的一系列磷酸化，進而產(chǎn)生各種生物效應。受體的聚集和內吞長時間作用局部通過Ras信號復合物介導的對DNA和RNA的作用實現(xiàn)的；磷酸化級聯(lián)反響激活促分裂原-活化蛋白激酶〔MAPK〕，相應激活幾種核轉錄因子，誘導蛋白表達。吸收口服無效，需Sc、iv給藥代謝肝、腎。被谷胱甘肽胰島素轉氫酶復原二硫鍵成巰基，使A、B二鏈分開而滅活，進而被蛋白酶水解?！舅巹訉W】【用途】〔1〕治療高鉀血癥由于胰島素及葡萄糖進入細胞轉變?yōu)樘窃瓡r，可將K+帶入細胞，將胰島素參加葡萄糖液內靜滴，治療高血鉀癥〔2〕糾正細胞內缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀液(GIK極化液)靜滴，促進K+進入細胞內，糾正細胞內缺鉀，提供能量，可防治心肌堵塞時的心律失常，減少死亡率。2.其他【不良反響】1．低血糖反響多為胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等，嚴重時出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進食，重者需立即靜注高滲〔50%〕葡萄糖。2．過敏反響蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別發(fā)生過敏性休克。原因：動物來源胰島素為異體蛋白，有抗原性；胰島素原或其碎片的雜質有免疫原性；預防與治療：H1受體阻斷劑和糖皮質激素治療；用人胰島素和提高制劑純度來預防反響。3．耐受性急性耐受機體處于應激狀態(tài)〔創(chuàng)傷、感染、情緒沖動等〕所致。方法是消除誘因并加大用量。慢性耐受產(chǎn)生了抗受體的抗體受體數(shù)目減少靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常。附：胰島素抵抗指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。胰島素抵抗個體，為代償胰島素作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時，只有較高水平的胰島素才能恰當?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進行轉運，并且抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。但是，在這些個體中，血漿葡萄糖水平將不可防止地升高，最終將會引起糖尿病的發(fā)生。

胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。分子生物學上的異?？芍乱葝u素抵抗

○胰島素受體表達的降低；

○信號傳導途徑的異常；

○胰島素受體基因的突變也將會導致胰島素抵抗(少見)4．皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結和皮下脂肪萎縮等應有方案地更換注射部位。短效：正規(guī)胰島素中效：珠蛋白鋅胰島素低精蛋白鋅胰島素長效：精蛋白鋅胰島素還有兩種純制劑：單峰胰島素和單組分胰島素【制劑】第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、α-葡萄糖苷酶抑制劑四、胰島素增效劑一、磺酰脲類甲苯磺丁脲tolbutamide,D860氯磺丙脲chlorpropamide格列苯脲〔gluburide優(yōu)降糖〕格列吡嗪〔glipizide美必達〕格列齊特〔gliclazide達美康〕格列美脲glimepiride格列奎酮gliquidone作用強，起效快，維持時間較短(8-10h)，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，每日服用1次即可控制24小時血糖，作用較第一代強，降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖作用于胰島β細胞膜上磺酰脲受體而促進胰島素釋放.產(chǎn)生降糖作用【作用機制】1.刺激胰島B細胞釋放胰島素K+通道阻斷劑磺酰脲類與胰島B細胞外表磺酰脲受體結合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內流而引起胰島素釋放。對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功能喪失或胰腺切除者無效，30%胰腺功能2.提高靶細胞對胰島素敏感性〔受體數(shù)目和結合力〕3.減少胰島素與血漿蛋白的結合，減慢肝的消除；4.促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放

【用途】

用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的NIDDM；與胰島素合用用于胰島素耐受的病人，可減少胰島素用量。氯磺丙脲可用于尿崩癥與氫氯噻嗪合用可增強療效?！静涣挤错憽?.胃腸道反響2.過敏反響〔1-2m〕皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細胞減少等，應注意定期檢查肝功能和血象。3.低血糖反響用量過大引起持久性，格列本脲明顯。【藥物相互作用】

類似磺酰脲類，通過關閉ATP-鉀通道促進胰腺β細胞分泌內源性胰島素。適用于通過飲食、運動及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。應用原那么是“進餐服用，不進餐不服藥〞【作用和應用】瑞格列奈repaglinide餐時血糖調節(jié)劑二、雙胍類苯乙雙胍

(phenformin苯乙福明，降糖靈)

二甲雙胍

(metformin甲福明，降糖片)【作用和用途】1.抑制葡萄糖在小腸的吸收；2.加強葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉無氧酵解；3.抑制胰高血糖素的釋放；4.抑制糖異生；5.提高靶組織對胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用；6.降低血漿LDL和VLDL的水平

對正常人無效，對胰島功能無要求

輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤適用于肥胖病人。可單用或合用。

治療動脈粥樣硬化

二甲雙胍，降低LDL、VLDL水平用途【不良反響】1.消化道病癥2.酮尿或乳酸血癥由于增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多。

三、α-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖〔acarbose〕降低飯后高血糖在小腸中競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減少碳水化合物分解和吸收。用于各型糖尿病，可單用或合用。伏格列波糖

四、胰島素增效劑噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類主要有：曲格列酮〔troglitazone〕羅格列酮〔rosiglitazon