依靠脂質納米粒子的藥物遞送系統(tǒng)

什么是脂質？本文中的“脂質”指的是兼具極性基團（親水性）和非極性基團（疏水性）的分子（兩親分子）。高中課本中的肥皂的成分也屬于兩性分子的一類。肥皂（高級脂肪酸鹽1，圖1）會形成膠束集合體，膠束集合體能夠包裹住油脂，在水中漂浮從而達到洗去油脂的效果。構成細胞膜的主要成分磷脂2的結構由氨基（銨鹽），磷酸和脂肪鏈組成，磷脂2和高級脂肪酸鹽1最大的區(qū)別是磷脂的極性基團是雙離子型基團。磷脂構成的雙層脂質膜又被成為脂質體，在醫(yī)藥品的遞送系統(tǒng)（DDS）中有應用。如這樣的通過雙重膜結構形成的膜內外分離的結構被稱為囊泡（vesicle）。脂質還可以形成其他各種各樣的集合體，作用都是引起液-液相分離。（圖2，BioR）

脂質納米粒（LipidNanoParticle:LNP）這篇文章的主角脂質納米粒（LNP）和脂質體一樣都是以磷脂為主要成分的囊泡，其他成分有膽固醇﹑pH響應型脂質（ionizablelipid，可離子化脂質）﹑PEG脂質。作為脂質納米粒主要成分的磷脂形成了囊泡結構，所以又被稱為“輔助脂質”。膽固醇安插在脂質膜的烷基鏈之間起到物理上穩(wěn)定雙層膜的功能。PEG脂質充當輔助形成粒子時的界面活性劑，以及幫助粒子逃脫生物體內免疫系統(tǒng)的監(jiān)測，有防止粒子被免疫系統(tǒng)清除的作用。pH響應型脂質（ionizablelipid，可離子化脂質）一般大多有叔胺結構，pH值低時呈電正性，pH值高時呈中性。叔胺被質子化后形成了季銨鹽，季銨鹽能通過和陰離子性的核酸藥物（本質為磷酸離子）之間的離子性相互作用來達到穩(wěn)定粒子的作用。每一種脂質對脂質納米粒（LNP）都有非常重要的作用，通過多種脂質的協(xié)同組合，脂質納米粒（LNP）在對抗COVID-19的mRNA疫苗中發(fā)揮了重要的作用。（圖片來自參考文獻2）PEG脂質和過敏性休克注射mRNA疫苗后曾有被注射者出現發(fā)熱和過敏性休克的癥狀的事故。電正性的脂質粒子被PEG修飾后受到了免疫系統(tǒng)的攻擊，引起炎癥，這被認為是發(fā)熱和肌肉疼痛的原因。過敏性休克發(fā)生在給藥后不久，表現為蕁麻疹等皮膚癥狀，伴隨著腹痛嘔吐等消化道問題，呼吸困難等呼吸道問題。這些并發(fā)癥不僅僅是疫苗獨有的，其他含有脂質納米粒的藥物在給藥后也會發(fā)生這樣的癥狀。COVID-19疫苗副作用的原因曾一度被認為是PEG脂質導致的，但事實證明PEG引起的過敏反應在10~20萬件中只有1例。之前也鮮有PEG導致過敏的案例，但不爭的是伴隨著COVID-19疫苗在全球范圍內接種，副作用的發(fā)病例也在增多。確度也就升高，同時也會帶來計算成本的飆升。

市售的脂質和基礎研究伴隨著疫苗受到關注，脂質納米粒的基礎·應用研究也在加速中。陽離子性脂質因為構造發(fā)生了改變，所以性質發(fā)生了大變化，副作用以及mRNA轉染效率都會受到大影響。所以，對脂質納米粒研究的風向就轉移到了pH響應型脂質（ionizablelipid，可離子化脂質）。COVID-19疫苗的研發(fā)過程中，使用了ALC-0315(3)可離子化脂質，而Moderna公司使用了SM-102(4)離子性脂質，毫無疑問這是經過篩選了眾多脂質選出的。脂質的篩選要感謝專門制造脂質的試劑公司提供了豐富的庫存品種。針對氨基部位的基礎·應用研究集中在了二級胺、三級胺、四級銨鹽等上，最初有希望與磷酸根陰離子發(fā)生劇烈相互作用的四級銨鹽（陽離子性脂質）被廣泛研究。然而，強力的陽離子性化合物是一種生物體內原本不存在的化合物，有跡象表明它可能有致毒性，因此近年來逐漸淡出LNP領域。為了在胞內體內釋放mRNA，LNP需要在內體內的酸環(huán)境下迅速分解，因此pKa值約為5~7的三級胺類化合物被認為是合適的。微流控制系統(tǒng)中的尺度和壓力等參數會影響LNP的粒子大小，因此，LNP質量的指標為平均粒子直徑和ζ電位。用于mRNA遞送的LNP的粒徑通常約100~200納米。ζ電位會受LNP與核酸的比例變化的影響，因此ζ電位是指示制劑的質量的重要數據。此外，脂質的組成比例也會顯