化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則

目錄

一、前言...................................................2

二、仿制藥研究的基本原則..................2

（-）安全、有效和質(zhì)量可控原則......................2

（二）等同性原則...................................3

（三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則......................5

三、質(zhì)量控制研究.......................................6

（一）原料藥制備工藝研究...............................7

（二）結(jié)構(gòu)確證研究.....................................9

（三）制劑處方篩選及工藝研究...........................10

（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)...............................12

（五）穩(wěn)定性研究.......................................16

四、安全性、有效性研究..................................19

（-）口服給藥制劑...................................20

（二）注射給藥制劑...................................23

（三）局部給藥制劑...................................24

五、參考文獻(xiàn).....................................26

六、化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明.....28

七、著者............................................33

一、前言

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，仿制藥申請(qǐng)是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥

品的注冊(cè)申請(qǐng)。

我國(guó)已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則涵蓋了仿制藥研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上,

結(jié)合我國(guó)仿制藥品研制的現(xiàn)狀，針對(duì)其不同于新藥的特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了仿制藥研究過(guò)程中有關(guān)安全

性、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則，并重點(diǎn)闡述了在仿制藥研制中相關(guān)技術(shù)耍求之間的內(nèi)在聯(lián)系及

其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人在研制仿制藥時(shí)能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原

則。

本指導(dǎo)原則適用于仿制藥申請(qǐng)中的化學(xué)藥品。在仿制藥研發(fā)和評(píng)價(jià)中，建議參考本指導(dǎo)原則，對(duì)具體問(wèn)題

作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性。

二、仿制藥研究的基本原則

（-）安全、有效和質(zhì)量可控原則

無(wú)論新藥還是仿制藥，對(duì)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全、

有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。而仿制藥的研究有別于新藥之處在于可以利用已上市藥晶的可獲得資料,

因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工作。

如果研制的仿制藥與被仿制藥的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原料藥的合成路線(xiàn)、工藝條件以及所用原材料、試劑和

溶劑的來(lái)源、規(guī)格等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來(lái)源、規(guī)格等致：并

經(jīng)驗(yàn)證仿制藥與被仿制藥質(zhì)量一致、生物等效，則仿制藥可以橋接被仿制藥的安全性、有效性以及質(zhì)量控

制信息。對(duì)于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致的情況，由于其中的一些差異可能

導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的不同，應(yīng)通過(guò)深入系統(tǒng)的研究工作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、

有效性進(jìn)行充分驗(yàn)證之后，才能采用被仿制藥的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。

在仿制藥的研制中，應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究驗(yàn)證現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的藥品，必要時(shí)

應(yīng)針對(duì)研制品種的自身特點(diǎn)，擬定個(gè)性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方面，應(yīng)證明仿制

藥與被仿制藥生物等效；在有關(guān)安全性的質(zhì)量指標(biāo)I:,仿制藥應(yīng)不低于上市藥品，對(duì)于仿制藥與被仿制藥

之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會(huì)帶來(lái)新的安全性問(wèn)題。

(-)等同性原則

被仿制藥的安全性、有效性已經(jīng)得到驗(yàn)證，其安全性、有效性與質(zhì)量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因

此，被仿制藥是研制仿制藥的重要參考。在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性”

或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性和有效性的研究和驗(yàn)證。

如果仿制藥在原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥?致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品

安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到被仿制藥的質(zhì)量要求，可以認(rèn)為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量一致”。

如果仿制藥的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致，但存在的差異僅可能導(dǎo)致藥品質(zhì)

量無(wú)實(shí)質(zhì)的改變，則可以認(rèn)為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量等同

在仿制藥的研發(fā)中，仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測(cè)仿制藥在安

全性、有效性上與被仿制藥一致。這種一致性?般可以通過(guò)人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。如果難以判斷

仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“致”或者“等同”，則需要審慎分析對(duì)藥品安全性和有效性的影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行

全面的安全性和有效性的研究，證明仿制藥的安全性不低于上市藥品、療效與被仿制藥相當(dāng)。

對(duì)比研究是證明仿制藥和被仿制藥質(zhì)量"一致性'’或"等同性”的重要研究方法。對(duì)于藥品質(zhì)量“一致性”或“等

同性''的判斷要基于對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià)，而不是基于部分質(zhì)量指標(biāo)的簡(jiǎn)

單對(duì)比。

在安全性、有效性驗(yàn)證中，一般也需要采用對(duì)比研究的方法。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采用被仿制藥

作為參比制劑，安全性研究中有時(shí)也需要和被仿制藥進(jìn)行對(duì)比。例如，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采用被仿制

藥作為對(duì)照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果。

由于仿制藥的安全性、有效性和質(zhì)量控制信息主要來(lái)源于被仿制藥，對(duì)比研究中被仿制藥的選擇需要慎重，

選用研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的上市藥品作為被仿制藥對(duì)于保證仿制藥的安全、有效和質(zhì)量可控

具有重要意義?；谏鲜兴幤费芯炕A(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇被仿制藥時(shí)?般遵循以下原則：

如原發(fā)廠(chǎng)家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品作為被仿制藥；如不能獲得原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品，可以

考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品作為被仿制藥。

(三)仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則

仿制藥的研究目標(biāo)是耍達(dá)到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿制藥的療效與被仿制藥相當(dāng)、安全性

不低于上市藥品。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這?目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會(huì)采用不同的原料藥生產(chǎn)工藝、

制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在仿制藥的研究中，不能機(jī)械地套用已有

的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在仿制藥的研制中，以仿制藥與被仿制藥安全性、

有效性一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的上市藥品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等信息可以作為仿制藥質(zhì)量控制研究

的基礎(chǔ)。但是研究時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問(wèn)題，以根據(jù)仿制藥自身特點(diǎn)有針對(duì)性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必

要時(shí)在現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制

的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等方面，已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。

其二，藥品質(zhì)量的控制需要過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品

質(zhì)量的過(guò)程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法和限度等。

其三，統(tǒng)一的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，例如中國(guó)藥典等，在檢測(cè)項(xiàng)目等設(shè)置時(shí)主要是針對(duì)不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同?

品種質(zhì)量控制的共性問(wèn)題，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個(gè)性。對(duì)于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)

性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。

其四，我國(guó)口前有多種形式的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其中?些陳舊的標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)

確度不足、限度設(shè)置不當(dāng)?shù)葐?wèn)題。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法也需要更新。

需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而

根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問(wèn)題。

三、質(zhì)量控制研究

《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律與基本原則、質(zhì)量控制研究

評(píng)價(jià)的基本原則不僅適用于新藥，也適用于仿制藥。

為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，無(wú)論新藥還是仿制藥均需進(jìn)行全

面的質(zhì)量控制研究?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的生產(chǎn)工藝研究、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、

劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其口

的是獲得藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。

在研制仿制藥時(shí)，如果原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝與已上市藥品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致,

則質(zhì)量控制研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡(jiǎn)化，重點(diǎn)關(guān)注仿制藥與已上市藥品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對(duì)仿

制藥質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

如果仿制原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的

物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類(lèi)和含量不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔

料的種類(lèi)和用量不同等。在這種情況下，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判斷，需要基于對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方

面的系統(tǒng)、綜合的比較和評(píng)價(jià)，即需要參考新藥的要求進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究?jī)?nèi)容包

括原料藥生產(chǎn)工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等。

(-)原料藥生產(chǎn)工藝研究

《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備工藝研究的?般規(guī)律適用于

研制仿制的原料藥。在申請(qǐng)仿制原料藥的生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)參照該指導(dǎo)原則進(jìn)行系統(tǒng)的制備工藝研究，提供詳細(xì)

的生產(chǎn)工藝及相關(guān)的工藝研究資料。申報(bào)資料中所提供的生產(chǎn)工藝應(yīng)與實(shí)際的生產(chǎn)工藝?致，其詳細(xì)程度

應(yīng)能保證操作的可重現(xiàn)性。應(yīng)提供全面的驗(yàn)證資料以支持技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。

如果仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)工藝?致，生產(chǎn)工藝研究資料中應(yīng)提供已上市藥品的詳細(xì)生產(chǎn)工藝及其出

處。需要注意仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)規(guī)模、過(guò)程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來(lái)源及質(zhì)量等是

否一致。如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

如果仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)工藝不一致，應(yīng)參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原

則》的要求進(jìn)行全面的工藝研究。仿制的原料藥一般可直接申請(qǐng)生產(chǎn)，在生產(chǎn)工藝研究中還應(yīng)注意以下方

面：

1、工藝路線(xiàn)及工藝條件選擇

工藝路線(xiàn)及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類(lèi)和含量不同，因此對(duì)于仿制的原

料藥，選擇工藝路線(xiàn)除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析

外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。

2、溶劑選用原則

制備工藝中一般避免使用第一類(lèi)溶劑，控制使用第二類(lèi)溶劑。對(duì)于仿制的原料藥，如果工藝中使用了第一

類(lèi)溶劑，需要提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類(lèi)溶劑在工藝中使用的不可替代性。

原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物殘粗溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。

3、工藝的優(yōu)化和放大

在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該

工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線(xiàn)的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。

仿制的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí).，除提供確定后的生產(chǎn)工藝外，還應(yīng)提供相關(guān)的工藝優(yōu)化和放大研究資料?，以

反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品

進(jìn)行，以避免小試樣品的研究結(jié)果不能反映由于擴(kuò)大規(guī)模帶來(lái)的質(zhì)量、穩(wěn)定性的問(wèn)題。

（-）結(jié)構(gòu)確證研究

《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究?jī)?nèi)容

及研究方法適用于仿制的原料藥。結(jié)構(gòu)確證主要研究?jī)?nèi)容包括對(duì)骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、晶

型的確證。

進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時(shí)應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、擬解決的結(jié)構(gòu)問(wèn)題，選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法。

骨架結(jié)構(gòu)：可以通過(guò)紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等對(duì)比測(cè)試，具有紫外吸收的化合物可增加紫

外光譜等進(jìn)行確證。

構(gòu)型：可以通過(guò)理化常數(shù)、手性拆分對(duì)比分析等結(jié)合骨架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進(jìn)行確證。

晶型：可以通過(guò)熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X一射線(xiàn)衍射、熱分析等對(duì)比測(cè)試進(jìn)行確證。

結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：可以通過(guò)元素分析、干燥失重和水分檢杳、紅外光譜、熱分析等對(duì)比測(cè)試進(jìn)行確證。

已上市的原料藥作為對(duì)照品，可以作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確證的依據(jù)。其他來(lái)源的

對(duì)照品僅限于作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型確證的依據(jù)。

對(duì)于無(wú)法得到對(duì)照品的化合物，可以參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有

關(guān)要求進(jìn)行研究。

（三）制劑處方篩選及工藝研究

《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥

制劑。

除遵循《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求外，在仿制藥制劑的研究中還需要注意以下方

面：

1、處方研究

1.1處方前研究

對(duì)于仿制藥制劑，處方前研究應(yīng)了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直

接依據(jù)。

如果能夠獲得被仿制藥的處方，應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)處方組成及其來(lái)源，在對(duì)該處方進(jìn)行合理性分析后

作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù)。

如果無(wú)法獲得上市藥品的處方.，應(yīng)按《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行詳細(xì)的處方前研究,

包括對(duì)原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性、輔料的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行全面了解。也可對(duì)被仿制藥進(jìn)行處方分析研

究，通過(guò)對(duì)被仿制藥處方中使用的輔料種類(lèi)和用量的初步分析，為仿制藥的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

需要注意的是，研制仿制藥制劑通常采用外購(gòu)原料藥，其來(lái)源眾多，質(zhì)量存在差異。因此在選擇原料藥時(shí),

除其質(zhì)量要符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀(guān)察具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用。在輔料的選用方面，除

非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的

級(jí)別應(yīng)符合給藥途徑的要求。

1.2處方篩選

如果有證據(jù)顯示仿制藥處方組成與被仿制藥完全一致，包括所用輔料的規(guī)格均一致，可以免除處方篩選過(guò)

程。

對(duì)于無(wú)法證明仿制藥處方與被仿制藥一致的，可參考《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行處方篩選，

尤應(yīng)注意針對(duì)不同劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo)。

1.2.1口服給藥制劑

口服固體制劑的輔料對(duì)活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性的差異，因此溶

出度/釋放度檢查是重要篩選指標(biāo)之?。仿制藥和被仿制藥的溶出/釋放曲線(xiàn)的致性和溶出均?性可以初步

提示二者體內(nèi)釋放行為的一致性，依此可減少或避免生物等效性試驗(yàn)中不等效的風(fēng)險(xiǎn)。建議采用3種以上常

用溶出介質(zhì)（例如水、O.lmol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出/釋放曲線(xiàn)的對(duì)比，其中

應(yīng)包括國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的溶出度/釋放度檢查方法。

1.2.2注射給藥制劑

與注射制劑安全性相關(guān)的指標(biāo)例如有關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要

指標(biāo)。

1.2.3局部給藥制劑

應(yīng)結(jié)合使用部位、劑型特點(diǎn)等確定合理篩選指標(biāo)。例如限用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關(guān)物質(zhì)、pH

值、粘度檢查等均是重要的篩選指標(biāo)。透皮給藥制劑的透過(guò)皮膚的能力是保證有效性的前提，與被仿制藥

進(jìn)行體外釋放度以及透皮試驗(yàn)等對(duì)比考察是處方篩選的重要內(nèi)容。

2、制劑工藝研究

2.1工藝前研究

對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，工藝前研究應(yīng)注重于了解被仿制藥的制劑工藝情況，為仿制藥與被仿制藥的制

劑工藝一致性提供直接依據(jù)、

如果能夠獲得被仿制藥的制劑工藝，應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)的工藝過(guò)程及其來(lái)源，在對(duì)該工藝進(jìn)行合理性

分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。

如果無(wú)法獲得被仿制藥的制劑工藝，則應(yīng)按《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，進(jìn)行詳細(xì)的工藝前

研究。

2.2工藝研究

應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點(diǎn)確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過(guò)詳細(xì)的

制劑工藝研究以及驗(yàn)證，確定工藝的可行性。即使有證據(jù)顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應(yīng)提供全

面的驗(yàn)證資料以支持技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。

確定工藝參數(shù)時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點(diǎn)指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。

制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報(bào)資料中所提供的處方工藝應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)的處方工藝一致，

其詳細(xì)程度應(yīng)能保證操作的可重現(xiàn)性。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。

（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

仿制藥的質(zhì)量研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化

學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物殘留溶

劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等?般要求。在研究?jī)?nèi)容上，仿制藥和新藥是?致的。在研究方法上，如能獲得

被仿制藥作為參比制劑，通常可采用對(duì)比研究的方法。如果無(wú)法獲得被仿制藥，則應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求

進(jìn)行全面和系統(tǒng)的研究。

1、質(zhì)量研究

1.1質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇

仿制藥的質(zhì)量研究考察項(xiàng)目要求和新藥致。應(yīng)結(jié)合品種的具體特點(diǎn)，同時(shí)參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)

目確定研究?jī)?nèi)容，注意分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目的全面性，必要時(shí)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載的

項(xiàng)目或調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)中研究項(xiàng)目。研究項(xiàng)目的選擇應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》。

靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)

相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。對(duì)于其他劑型，如口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等，當(dāng)處方中加入了影

響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，則應(yīng)視具體情況進(jìn)行研究。

1.2質(zhì)量研究方法的選擇及方法學(xué)驗(yàn)證

時(shí)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。方法學(xué)研究側(cè)重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)

準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，對(duì)具體的檢測(cè)條件（如色譜柱/薄層板的種類(lèi)、型號(hào)、流動(dòng)相/展開(kāi)劑組成、

流速、檢測(cè)方法、檢測(cè)器種類(lèi)、檢測(cè)波長(zhǎng)等）必要時(shí)仍需做進(jìn)一步篩選研究。對(duì)于含量、溶出度、釋放度

等定量測(cè)定，重點(diǎn)考察方法的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、精密度；對(duì)于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點(diǎn)通過(guò)采用合成

中間體、粗品等考察方法的專(zhuān)性；對(duì)于制劑的有關(guān)物質(zhì)檢杳，重點(diǎn)通過(guò)破壞性試驗(yàn)等考察方法的專(zhuān)屬性。

方法學(xué)研究結(jié)果若提示方法適用，則可沿用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。若需要建立新的檢測(cè)方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)

的方法學(xué)驗(yàn)證，并證明新方法較原方法更適用。

對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項(xiàng)目，檢測(cè)方法建立和方法學(xué)驗(yàn)證的原則與新藥一致，技術(shù)要求可參考《化

學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則》。

1.3質(zhì)量對(duì)比研究

質(zhì)量對(duì)比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特

征，為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。

仿制藥應(yīng)與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。質(zhì)量對(duì)比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對(duì)照樣

品按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)單的質(zhì)量對(duì)比“檢驗(yàn)”，質(zhì)量對(duì)比研究的核心在于“對(duì)比的研究”，而不是“對(duì)比的

檢驗(yàn)”。質(zhì)量對(duì)比研究在仿制藥研發(fā)中具有多方面的作用：

(1)通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究可以分析仿制藥與被仿制藥在有關(guān)安全性、有效性的重要指標(biāo)I：的一致性，為預(yù)測(cè)

二者安全性和有效性的一致提供依據(jù)。

對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢杳，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類(lèi)和被仿制藥可能不同，

此時(shí)可以按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜

質(zhì)的種類(lèi)和含量情況。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品

中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類(lèi)，使不高于被仿制藥。否則需要分

析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限

度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值，雜質(zhì)種類(lèi)也不得更多，否則也需要

分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。雜質(zhì)研究的具體要求可以參照《化

學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

對(duì)于口服固體制劑，特別是主藥屬難溶性藥物的口服固體制劑，通過(guò)進(jìn)行體外溶出/釋放曲線(xiàn)的比較，可以

提示仿制藥和被仿制藥的體外溶出特性是否一致，從而減少出現(xiàn)生物不等效的可能性。

(2)檢測(cè)方法驗(yàn)證：如研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中?些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)

方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。

(3)為制訂注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：某些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)項(xiàng)目不夠全面或者根據(jù)仿制產(chǎn)品的自身特點(diǎn)需

要增加某些檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)，通過(guò)建立方法并和被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，有助于對(duì)仿制產(chǎn)品質(zhì)量的了解。由于

沒(méi)有充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項(xiàng)目的限度往往難以確定。通過(guò)對(duì)被仿制藥進(jìn)行檢測(cè)，

可以幫助確定部分項(xiàng)目的限度。

由于一些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法獲得，通過(guò)對(duì)仿制藥和被仿制藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，可以為仿制藥注冊(cè)

標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測(cè)方法、項(xiàng)目設(shè)置和限度方面的依據(jù)。

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)基于對(duì)質(zhì)量控制研究的綜合分析和評(píng)價(jià)，首先明確研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

若國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用于研制產(chǎn)品，則需要根據(jù)質(zhì)量控制研究的相關(guān)結(jié)果，按照《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等論述的一般原則，建立仿制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

仿制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比可以在項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法以及限度方面有所不同：

(1)項(xiàng)目設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的需要，應(yīng)該增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目。如，原料藥的有機(jī)溶劑殘留

量、有關(guān)物質(zhì)檢查；靜脈注射制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查；難溶性藥物制成的口服固體制劑的溶出度或

釋放度檢杳等。

(2)檢測(cè)方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適用于仿制產(chǎn)品時(shí)，或者經(jīng)研究證明新建方法較國(guó)

家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測(cè)專(zhuān)屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于

控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中可采用新建檢測(cè)方法。如果研究結(jié)果提示新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方

法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收

載方法。

(3)限度：檢測(cè)方法不改變，而僅改變限度時(shí)，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)檢測(cè)方法改變，限

度隨之改變時(shí)，需要進(jìn)行詳細(xì)的研究以說(shuō)明限度的改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

仿制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

（五）穩(wěn)定性研究

仿制藥的穩(wěn)定性研究要求與新藥一致，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則況

仿制藥的穩(wěn)定性信息（貯存條件、有效期、降解產(chǎn)物等）可通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其他公開(kāi)發(fā)表的

文獻(xiàn)資料獲知。在進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，可參考這些信息進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于被仿制藥的穩(wěn)定性，這是縮短穩(wěn)定性研究時(shí)間、參考被仿制藥穩(wěn)定性研究結(jié)果

確定研制產(chǎn)品有效期的前提。

1、基本要求

穩(wěn)定性研究的基本要求已在《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中已進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。仿制藥的穩(wěn)

定性研究還具有如下特點(diǎn)：

1.1樣品

用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模。

包裝材料可在分析被仿制藥包裝材料的特點(diǎn)、與主成分的相容性等基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，并與擬上市包裝材料

相同。

1.2考察時(shí)間

被仿制藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果、有關(guān)文獻(xiàn)資料如能提示化合物及制劑的穩(wěn)定性較好，并且研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性

試驗(yàn)結(jié)果與此吻合，可以作為仿制藥穩(wěn)定性研究的支持和補(bǔ)充，由此在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間

可短于擬申請(qǐng)的有效期。

1.3試驗(yàn)條件

根據(jù)被仿制藥的穩(wěn)定性信息以及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的貯存條件，分析確定初步的試驗(yàn)條件。

2、試驗(yàn)內(nèi)容

穩(wěn)定性研究的具體試驗(yàn)內(nèi)容和方法可以參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。試驗(yàn)內(nèi)容與新藥基本

相同，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)。

2.1影響因素試驗(yàn)

原料藥制備工藝的不同可能導(dǎo)致晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑及雜質(zhì)等的不同，從而引起穩(wěn)定性的改變。制劑的

處方工藝的不同對(duì)穩(wěn)定性也有直接的影響。因此，對(duì)于仿制藥，應(yīng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對(duì)

光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時(shí)為加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇提

供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。

2.2加速試驗(yàn)

仿制藥加速試驗(yàn)的要求與新藥相同，應(yīng)在選定的試驗(yàn)條件下進(jìn)行6個(gè)月的考察。

2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申

請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。

3、結(jié)果的評(píng)價(jià)

3.1包裝材料的確定

被仿制藥的包裝材料是確定仿制藥包裝材料的重要參考，應(yīng)分析已上市產(chǎn)品所用的包裝材料的適用性和合

理性。結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果最終確定包裝材料。

3.2貯藏條件的確定

應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果，尤其是長(zhǎng)期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件和試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定。被仿制藥的貯藏條件

是確定研制產(chǎn)品貯藏條件的重耍依據(jù)和參考。

3.3有效期的確定

仿制藥有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)

計(jì)分析確定，最終有效期一般根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果確定。

如果長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間較短，可以結(jié)合被仿制藥的穩(wěn)定性信息及有效期、研制產(chǎn)品與被仿制藥的質(zhì)量對(duì)比研究

結(jié)果和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等確定初步的有效期。

四、安全性、有效性研究

被仿制藥的安全性、有效性已經(jīng)過(guò)非臨床研究、臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，故研制仿制藥?般無(wú)須重復(fù)進(jìn)行系統(tǒng)全

面的上述研究。但由于存在仿制藥的制備工藝、制劑處方工藝等難以與被仿制藥完全一致等因素帶來(lái)的安

全性、有效性的擔(dān)憂(yōu)，故應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以證實(shí)仿制藥的安全性不低于被仿制藥、療效與被仿制藥相當(dāng)。

安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)應(yīng)注意以下問(wèn)題。

第一，早期已上市藥品可能缺乏充分的研究，說(shuō)明書(shū)不完善，臨床使用信息欠缺，缺少系統(tǒng)的再評(píng)價(jià)，本

身存在安全性、有效性方面的問(wèn)題。因此在立題時(shí)要對(duì)已上市藥品整體情況進(jìn)行充分調(diào)研和了解，特別是

分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面的信息是否完整、適應(yīng)癥定位是否合理，判斷是否有開(kāi)發(fā)的必要性和可

行性。對(duì)于安全性、有效性信息欠缺的品種，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究加以完善。

第二，在研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)、全面的質(zhì)量對(duì)比研究分析仿制藥和被仿制藥質(zhì)量之間存在的差異，并

分析這些差異對(duì)藥品安全有效性的影響以及影響程度。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物或人體試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥品的

安全性和有效性。這些情況包括：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)種類(lèi)顯著不同，仿制藥的雜質(zhì)含量明顯高于被

仿制藥；體外研究不足以說(shuō)明兩者在體內(nèi)的?致；產(chǎn)品處方中使用了與被仿制藥不同的存在安全性擔(dān)憂(yōu)的

輔料或輔料使用量超出常規(guī)用量等。

第三，安全性、有效性研究的試驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行充分驗(yàn)證，可參照已有的化學(xué)藥物安全性、有效性研究的相

關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。

生物等效性試驗(yàn)是仿制藥臨床研究中的主要內(nèi)容，可參照《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研

究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。

由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同，因此安全有效性研究考慮的側(cè)重

點(diǎn)不同，對(duì)于仿制藥，在進(jìn)行安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)中應(yīng)結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。

(-)口服給藥制劑

1、有效性研究

口服藥物的釋放、吸收行為與藥物的有效性直接相關(guān)。影響制劑釋放吸收的因素主要來(lái)自藥物活性成分和

藥物制劑兩個(gè)方面。如活性成分的溶解性和滲透性、制劑的溶出度或釋放度等。

由于體內(nèi)吸收環(huán)境的復(fù)雜性，體外試驗(yàn)難以模擬真實(shí)的體內(nèi)吸收情況，因此，對(duì)于口服制劑，一般要求在

體外溶出/釋放一致的前提下進(jìn)一步驗(yàn)證其體內(nèi)釋放吸收行為與參比制劑等效?？煽紤]采用F2因子法判斷體

外溶出/釋放是否一致，具體內(nèi)容參見(jiàn)相關(guān)技術(shù)要求。

2、安全性研究

在原料藥質(zhì)量合格的前提卜，其他可能引起口服制劑安全性問(wèn)題的原因主要包括：不明確輔料種類(lèi)或質(zhì)量

是否符合口服給藥的要求、輔料用量超過(guò)已知的安全范圍、活性成分生物利用度高于已上市藥品而可能產(chǎn)

生不良反應(yīng)等，存在上述情況應(yīng)通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3、不同類(lèi)型口服制劑研究要求

不同類(lèi)型的口服制劑在體內(nèi)釋放吸收的特點(diǎn)不同，進(jìn)行研究的內(nèi)容也有所不同。

3.1口服固體制劑

主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。

口服固體制劑在體內(nèi)要經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收等過(guò)程(指經(jīng)消化道吸收、全身起作用的制劑，消化道局部

起作用的制劑不包括在內(nèi))，所以制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致生物利用度的改

變。因此，對(duì)此類(lèi)制劑，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。

對(duì)于在水中易溶的藥物加上水溶性輔料制成的可溶顆粒、泡騰顆粒等，如溶化性檢杳符合《中國(guó)藥典》附

錄規(guī)定，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料?，如山梨醇、甘露醇等，?

般可以不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。

對(duì)于口服緩控釋制劑，與普通制劑相比，影響口服緩控釋制劑的釋放、吸收行為的因素更為復(fù)雜，必須進(jìn)行

人體生物等效性試驗(yàn)。

3.2口服液體制劑

主要包括口服溶液、混懸液、乳劑等。

溶液型制劑例如口服溶液劑、糖漿劑等，活性成分以分子或離子形式分散在溶液中，不經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶

出過(guò)程，因此其吸收受制劑因素影響較小。如果此類(lèi)制劑在服用時(shí)以均一溶液進(jìn)入體內(nèi)，溶液中活性成分

的濃度和被仿制藥相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料，一般可以

不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。

口服混懸液，活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中，需經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過(guò)程，因此應(yīng)進(jìn)行人體生物等效

性試驗(yàn)?？诜閯绻榛夹g(shù)等因素導(dǎo)致產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布的變化，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試

驗(yàn)。

3.3復(fù)方口服制劑

多個(gè)活性成分的復(fù)方制劑，因?yàn)楦鱾€(gè)成分理化性質(zhì)不同，處方工藝對(duì)各成分釋放的影響也可能不同，因此

不能保證一個(gè)成分的體內(nèi)釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內(nèi)行為，原則上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)活性成分的生

物等效性。對(duì)其中每個(gè)活性成分生物等效性試驗(yàn)的要求應(yīng)同單方制劑。

（二）注射給藥制劑

1、有效性研究

該類(lèi)制劑一般以溶液狀態(tài)給藥，不存在活性成分從制劑中釋放溶出的過(guò)程，也不經(jīng)過(guò)環(huán)境復(fù)雜的胃腸道吸

收，一般不必通過(guò)考察活性成分的釋放和吸收來(lái)驗(yàn)證其有效性。對(duì)于某些注射劑，如采用了可能對(duì)活性成

分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要對(duì)其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。

2、安全性研究

注射劑安全性的影響因素主要來(lái)自三個(gè)方面：

（1）無(wú)菌保證工藝，因注射給藥制劑應(yīng)用后藥物直接入血，故達(dá)到符合要求的無(wú)菌保證工藝非常重要，所

有注射給藥制劑必須達(dá)到相應(yīng)無(wú)菌保證工藝要求。

（2）原料藥的質(zhì)量，特別是所含的雜質(zhì)，往往直接影響制劑的安全性。應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和

已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量?致，必須符合注射用要求。

（3）所采用的各種輔料如金屬絡(luò)合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質(zhì)如pH值、滲透壓

等可能導(dǎo)致安全性問(wèn)題。

所用輔料應(yīng)符合注射用要求。輔料用量應(yīng)在常規(guī)用量范圍，超過(guò)常規(guī)用量使用的輔料，應(yīng)有相關(guān)安全性文

獻(xiàn)資料或試驗(yàn)資料以支持其用量。

3、不同類(lèi)型注射劑研究要求

應(yīng)進(jìn)行全身過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)及局部刺激性試驗(yàn)。

3.1注射用無(wú)菌粉針、注射液、大輸液

直接以水性溶液進(jìn)入體內(nèi)的注射劑，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進(jìn)入血液，因此無(wú)須考察藥物釋

放溶出行為，主要對(duì)其原料藥和輔料的安全性給予關(guān)注。

如果仿制藥使用了非注射制劑常用的輔料，或其用量超過(guò)常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證

處方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

按化學(xué)藥品管理的含有中藥成分的復(fù)方制劑，由于其中的中藥成分組成復(fù)雜，雜質(zhì)情況不清楚，應(yīng)參考中

藥注射劑的有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的非臨床和臨床試驗(yàn)。

對(duì)于活性成份不清楚，且需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的注射劑，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3.2改變體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑

某些特殊注射劑，如脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等，其質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較

大，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，這類(lèi)制劑需要進(jìn)行非臨床研究和臨床試驗(yàn)。非臨床研究包括非臨

床藥代動(dòng)力學(xué)和毒理研究。

(三)局部給藥制劑

1、有效性研究

局部給藥制劑通常需要經(jīng)過(guò)藥物從制劑中釋放，隨后逋過(guò)皮膚/粘膜屏障滲透吸收，最后到達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)

期的藥理作用過(guò)程，因此應(yīng)通過(guò)考察其活性成分的釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品的一致性。

影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關(guān)的因素和制劑相關(guān)的因素。需要考慮藥物活性成分

能否在局部從制劑中釋放溶出，尤其應(yīng)關(guān)注活性成分的粒徑分布、處方中所用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)

的成分和數(shù)量等直接影響到藥物滲透吸收的因素。

2、安全性研究

由于局部用藥后出現(xiàn)的局部刺激性和/或過(guò)敏性能明顯改變藥物滲透通過(guò)皮膚/粘膜屏障的能力，進(jìn)而可能導(dǎo)

致藥物的安全有效性發(fā)生改變，因此局部給藥制劑股要求進(jìn)行非臨床局部安全性試驗(yàn)研究。對(duì)于經(jīng)皮膚

和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過(guò)敏性。當(dāng)已經(jīng)進(jìn)行的安全性試驗(yàn)研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時(shí)，應(yīng)與

已上市藥品進(jìn)行安全性對(duì)比研究。具體技術(shù)要求可參見(jiàn)《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)

原則》。

對(duì)局部過(guò)量吸收可能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物，還應(yīng)進(jìn)行全身暴露量研究。

可通過(guò)測(cè)定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來(lái)考察該制劑全身吸收帶來(lái)的安全性問(wèn)題。

3、不同類(lèi)型局部用制劑研究要求

局部給藥制劑種類(lèi)繁多，其給藥途徑包括皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類(lèi)型有溶液制劑、

半固體制劑以及固體制劑等。對(duì)其安全性和有效性的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合給藥部位、劑型以及釋藥機(jī)制等綜合考慮。

一般將局部給藥制劑按作用方式的不同，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類(lèi)。

3.1產(chǎn)生全身療效制劑

一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究，并以被仿制藥為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行人體

生物等效性試驗(yàn)，同時(shí)注意觀(guān)察藥物可能引起的局部和全身不良反應(yīng)。

3.2產(chǎn)生局部療效制劑

一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究。

對(duì)于仿制藥處方工藝與被仿制藥不?致的情況，還應(yīng)進(jìn)行體外釋放或局部吸收等試驗(yàn)以證明該差異不影響

藥物的安全有效性；如難以判斷處方工藝之間的差異是否影響藥物的安全有效性，則應(yīng)進(jìn)?步進(jìn)行臨床研

究。

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六、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明

（-）背景資料

1、“仿制藥”這一概念是我國(guó)曾經(jīng)使用的“仿制藥”概念的延伸和擴(kuò)展?！端幤纷?cè)管理辦法》（試行）相對(duì)于

以前的《新藥審批辦法》縮小了新藥定義范圍，相應(yīng)的擴(kuò)大了“仿制藥”的定義范圍。我國(guó)于1999年頒布的

《仿制藥審批辦法》中規(guī)定“仿制藥系指仿制國(guó)家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)、并收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包括《中國(guó)生

物制品規(guī)程》）的品種。2002年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）中規(guī)定“仿制藥的申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家

藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)”，同時(shí)規(guī)定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒

布的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。

由于“仿制藥”定義的擴(kuò)展，其研究的思路、方法與原"仿制藥'’有所不同。本指導(dǎo)原則是在對(duì)原"仿制藥''研

究的一般技術(shù)要求進(jìn)行總結(jié)、分析的基礎(chǔ)匕針對(duì)目前國(guó)內(nèi)“仿制藥”研究和評(píng)價(jià)中遇到的具體問(wèn)題，通過(guò)

系統(tǒng)的整理和分析而形成的對(duì)于“仿制藥”研究的般思路和原則。

2、部分藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)于仿制藥的研發(fā)在認(rèn)識(shí)上還存在?些誤區(qū)，認(rèn)為這類(lèi)品種的研究較為簡(jiǎn)單，導(dǎo)致

研究?jī)?nèi)容不夠完整、系統(tǒng)，未能通過(guò)系統(tǒng)的研究真正揭示藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性以及互相之

間的聯(lián)系，從而給臨床使用帶來(lái)安全性和有效性方面的隱患。目前，在仿制藥的開(kāi)發(fā)中主要存在如下問(wèn)題：

--在立項(xiàng)上缺乏對(duì)于已上市藥品的全面了解。

已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品一般有同品種正在或曾經(jīng)在我國(guó)上市。由于歷史的原因其中的一些藥品的安全性、有

效性和質(zhì)量可控性等方面的研究工作與目前的藥品注冊(cè)要求有?定差距，存在某些問(wèn)題。部分仿制藥的注

冊(cè)申請(qǐng)人在立項(xiàng)時(shí)缺乏對(duì)于已上市藥品的全面了解，因此缺乏有針對(duì)性的研究工作以彌補(bǔ)不足，未能有效

的解決問(wèn)題。

同時(shí)，由于藥品的更新?lián)Q代，一些已上市藥品已經(jīng)或逐漸被安全性、有效性更好的藥品所取代；一些藥品

的供應(yīng)已經(jīng)大于需求，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。在立項(xiàng)時(shí)不進(jìn)行充分的調(diào)研，盲目進(jìn)行仿制開(kāi)發(fā)，導(dǎo)致資源的極大

浪費(fèi)。

此外，研發(fā)仿制藥需要和已上市藥品的質(zhì)量相當(dāng)、生物等效。由于已上市藥品存在質(zhì)量參差不齊的實(shí)際情

況，不加調(diào)研隨意選取質(zhì)量控制研究、生物等效性研究的對(duì)照藥，導(dǎo)致一些研究結(jié)果難以評(píng)價(jià)。

――質(zhì)量控制研究工作不夠系統(tǒng)，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

一些藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在仿制藥的研發(fā)中不顧自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，不進(jìn)行系統(tǒng)、完整的質(zhì)量控制研究包括一些

驗(yàn)證性工作，不愿根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國(guó)家標(biāo)