乳腺癌臨床研究年度進(jìn)展2024版

——乳腺癌臨床研究年度進(jìn)展2024版隨著技術(shù)的進(jìn)步、新型抗腫瘤藥物的研發(fā)，乳腺癌已經(jīng)進(jìn)入了精細(xì)分類、精確分層治療時(shí)代。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑在激素受體（HR）陽性乳腺癌、免疫檢查點(diǎn)抑制劑在三陰性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生長因子受體2（HER2）抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在HER2陽性乳腺癌中的應(yīng)用，顯著改善了乳腺癌的預(yù)后，改變了臨床實(shí)踐和治療格局。新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)、獲益人群的篩選、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的探索，使得乳腺癌的治療逐漸精準(zhǔn)和優(yōu)化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文對(duì)重要的研究進(jìn)展總結(jié)如下。一、早期乳腺癌1.HR陽性乳腺癌輔助CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療新選擇：伴中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR陽性HER2陰性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通過同步強(qiáng)化、延長內(nèi)分泌治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。MonarchE研究證實(shí)，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)，或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1~3個(gè)伴隨腫塊≥5cm、組織學(xué)3級(jí)、Ki-67≥20%任一危險(xiǎn)因素的HR+HER2-早期乳腺癌，輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿貝西利2年，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與單用內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合阿貝西利組的2年和4年無浸潤生存（iDFS）率的絕對(duì)獲益分別是3.5%和6.4%。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議更新的隨訪結(jié)果顯示，阿貝西利組的5年iDFS絕對(duì)獲益增大至7.6%。該結(jié)果提示術(shù)后5年高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)期內(nèi)，阿貝西利輔助強(qiáng)化治療可以為患者帶來持續(xù)、穩(wěn)定的iDFS獲益。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議報(bào)告了瑞波西利應(yīng)用于HR+HER2-乳腺癌輔助強(qiáng)化治療的NATALEE研究結(jié)果。研究顯示，在來曲唑或阿那曲唑（男性或絕經(jīng)前女性聯(lián)合戈舍瑞林）基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞波西利，顯著降低伴復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（3年iDFS率90.4%比87.1%，HR=0.748，P=0.001），3年iDFS率絕對(duì)獲益3.3%。NATALEE研究采用瑞波西利400mg劑量療程3年，與晚期乳腺癌600mg劑量相比，有更好的安全性和耐受性。研究納入了ⅡB~Ⅲ期，以及ⅡA期N0合并復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素（組織學(xué)3級(jí)，組織學(xué)2級(jí)伴Ki67≥20%或基因檢測高風(fēng)險(xiǎn)）的患者，該研究結(jié)果為高危患者CDK4/6抑制劑輔助強(qiáng)化治療再添新證據(jù)、新選擇，也為中?；颊咛峁┝溯o助強(qiáng)化治療的機(jī)會(huì)。2.HER2陽性乳腺癌新輔助治療新選擇：HER2陽性乳腺癌的新輔助治療以化療聯(lián)合抗HER2靶向治療為主。NeoSphere研究奠定了新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗（曲帕雙靶）標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。TRAIN-2研究紫杉醇、卡鉑聯(lián)合曲帕雙靶（TCbHP）方案獲得了與含蒽環(huán)方案相似的病理學(xué)完全緩解（pCR）率，而不良事件發(fā)生率更低，成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的1級(jí)推薦。一項(xiàng)由中國學(xué)者發(fā)起的PHEDRA研究，評(píng)估了多西他賽、曲妥珠單抗新輔助治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吡咯替尼的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合吡咯替尼顯著提高pCR率（41.0%比22.0%，P<0.0001），毒性可控。該研究為吡咯替尼應(yīng)用于HER2陽性新輔助治療提供了證據(jù)支持。吡咯替尼尚缺乏輔助治療的適應(yīng)證，對(duì)于術(shù)前應(yīng)用吡咯替尼新輔助治療的患者，術(shù)后需結(jié)合臨床和病理療效，遵循指南選擇合理的輔助治療方案?？笻ER2靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用提高了HER2陽性乳腺癌新輔助治療的pCR率，使得化療降階成為可能。HELEN-006研究是一項(xiàng)探索新輔助階段去除卡鉑的前瞻性Ⅲ期臨床研究，2023年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）報(bào)告的結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇周療18周聯(lián)合曲帕雙靶的pCR率顯著高于多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲帕雙靶6周期（66.3%比57.6%，P=0.021）。該研究為HER2陽性乳腺癌新輔助治療提供了化療降階可行的證據(jù)。3.TNBC免疫治療證據(jù)更充分：TNBC的新輔助治療以蒽環(huán)、紫杉類為主。近年來，研究者們探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在TNBC新輔助治療中的療效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉類聯(lián)合卡鉑序貫蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TP-AC）化療基礎(chǔ)上聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抑制劑帕博利珠單抗，獲得了pCR和無事件生存（EFS）雙終點(diǎn)的顯著獲益，改變了早期TNBC的臨床實(shí)踐。2023年SABCS更新報(bào)告結(jié)果顯示，聯(lián)合帕博利珠單抗組和化療組的5年EFS率分別是81.3%和72.3%。探索性分析提示，無論是否達(dá)pCR，輔助階段繼續(xù)帕博利珠單抗可以持續(xù)為患者帶來EFS獲益。cTRIO研究是基于中國人群開展的TNBC新輔助免疫治療的臨床研究，2023年ASCO大會(huì)報(bào)告的研究結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑（TP）新輔助聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療的pCR率達(dá)56.5%（35/62），為早期TNBC免疫治療的應(yīng)用提供了新證據(jù)和新的藥物選擇。細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑阿替利珠單抗應(yīng)用于早期TNBC新輔助治療的Impassion031研究顯示，蒽環(huán)、紫杉類新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗，顯著提高pCR率（58.0%比41.0%，P=0.0044），無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何均觀察到治療獲益。2023年ESMO會(huì)議更新結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組pCR的獲益轉(zhuǎn)化為EFS、無病生存期（DFS）和總生存期（OS）數(shù)值上的獲益。該研究證明了阿替利珠單抗在TNBC新輔助治療中的療效，可能成為新的免疫治療選擇。需要注意的是，阿替利珠單抗在TNBC新輔助治療中的研究結(jié)果并不一致，臨床實(shí)踐中需根據(jù)臨床研究的納入人群、聯(lián)合的化療方案和數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行合理選擇。免疫藥物選擇日益豐富，免疫相關(guān)不良反應(yīng)仍是需要關(guān)注的問題。臨床實(shí)踐中需根據(jù)個(gè)體情況權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇治療方案，及時(shí)識(shí)別并積極處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)。二、晚期乳腺癌1.HR陽性晚期乳腺癌新策略新靶點(diǎn)：基于系列研究結(jié)果，內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)成為HR陽性晚期乳腺癌的首選治療方案。CDK4/6抑制劑失敗后的治療選擇包括內(nèi)分泌聯(lián)合另一種CDK4/6抑制劑、內(nèi)分泌聯(lián)合其他靶向藥物、化療、新型ADC，以及新型選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。CDK4/6抑制劑失敗后治療策略的優(yōu)化、新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)是臨床研究的熱點(diǎn)。CDK4/6抑制劑失敗后再使用，部分患者仍可獲益?，F(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)顯示，再使用仍可獲益的CDK4/6抑制劑包括阿貝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究結(jié)果顯示既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療失敗后，與單用內(nèi)分泌組相比，內(nèi)分泌聯(lián)合瑞波西利治療組的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長（5.29個(gè)月比2.76個(gè)月，HR=0.57，P=0.006）。筆者團(tuán)隊(duì)開展的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，哌柏西利失敗后阿貝西利組的PFS顯著優(yōu)于西達(dá)本胺組（5.0個(gè)月比2.0個(gè)月；HR=0.44，P<0.001）。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）信號(hào)通路異常是內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑耐藥的關(guān)鍵機(jī)制之一。SOLAR-1和BYLieve研究分別證實(shí)了芳香化酶抑制劑（AI）失敗、CDK4/6抑制劑失敗且PIK3CA基因突變患者應(yīng)用PI3K抑制劑阿培利司的臨床獲益。2023年SABCS報(bào)告的Ⅲ期INAVO120研究結(jié)果顯示，哌柏西利、氟維司群基礎(chǔ)上聯(lián)合新型PI3K抑制劑Inavolisib，顯著延長輔助內(nèi)分泌失敗伴PIK3CA基因突變HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（15.0個(gè)月比7.3個(gè)月，HR=0.43，P<0.001）。該研究為內(nèi)分泌失敗、PIK3CA基因突變的HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更優(yōu)的靶向藥物聯(lián)合方案。Capivasertib是一種高選擇性口服小分子AKT抑制劑，Ⅲ期CAPItello-291研究納入AI治療失敗的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，無論是總體人群或AKT通路異常（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變）人群，氟維司群基礎(chǔ)上聯(lián)合Capivasertib均顯著改善患者的PFS（總體人群：7.2個(gè)月比3.6個(gè)月，HR=0.60，P<0.001；AKT通路異常人群：7.3個(gè)月比3.1個(gè)月，HR=0.50，P<0.001）?；谠撗芯拷Y(jié)果Capivasertib獲批上市，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦其與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二線治療。該研究中既往CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者占比69.1%，為AKT抑制劑在CDK4/6抑制劑失敗后的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。ADC在HR+HER2-晚期乳腺癌的應(yīng)用亦取得新的研究結(jié)果?；贒ESTINY-Breast04（簡稱DB04）研究，德曲妥珠單抗（T-DXd）成為CDK4/6抑制劑失敗后HER2低表達(dá)人群的重要治療選擇。滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP-2）是乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。TROPiCS-02研究結(jié)果顯示，對(duì)于內(nèi)分泌治療以及多線化療失敗后的HR+HER2-晚期乳腺癌，靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠單抗的PFS和OS均優(yōu)于醫(yī)師選擇化療方案。Dato-DXd也是針對(duì)TROP-2靶點(diǎn)的ADC藥物，2023年ESMO會(huì)議報(bào)告了Ⅲ期TROPION-Breast01研究結(jié)果。該研究納入1~2線化療失敗、內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+HER2-晚期乳腺癌，Dato-DXd顯著優(yōu)于醫(yī)師選擇化療方案（6.9個(gè)月比4.9個(gè)月，HR=0.63，P<0.001）。ADC藥物在HR+HER2-晚期乳腺癌中的應(yīng)用，改變了傳統(tǒng)以內(nèi)分泌和化療為主的治療模式。新型SERD在內(nèi)分泌失敗后人群中，尤其是ESR1突變?nèi)巳猴@示出良好的抗腫瘤活性。EMERALD研究納入內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑失敗的HR+HER2-晚期乳腺癌，結(jié)果顯示與單藥內(nèi)分泌治療相比，新型SERD艾拉司群顯著延長總體人群和ESR1突變?nèi)巳旱腜FS。ELAINE-2小樣本研究初步顯示，拉索昔芬聯(lián)合阿貝西利治療CDK4/6抑制劑失敗、ESR1突變的HR+HER2-晚期乳腺癌，中位PFS達(dá)13.0個(gè)月。內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑失敗后，可結(jié)合臨床研究進(jìn)展，根據(jù)既往內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑獲益情況、HER2狀態(tài)、多基因檢測結(jié)果，選擇相應(yīng)的治療策略。針對(duì)新靶點(diǎn)的ADC藥物、AKT抑制劑可能為患者帶來新的治療機(jī)會(huì)。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)基于大規(guī)模臨床病例、二代DNA和RNA測序等多組學(xué)數(shù)據(jù)，將HR+HER2-乳腺癌分為4種具有顯著臨床病理和多組學(xué)特征的SNF亞型，并提出針對(duì)各亞型的治療方法。該研究將進(jìn)一步推動(dòng)HR+HER2-乳腺癌精準(zhǔn)治療的發(fā)展，以及治療模式的改變。2.HER2陽性晚期乳腺癌更多更優(yōu)治療選擇：HER2陽性晚期乳腺癌的抗HER2治療選擇包括抗體類藥物、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和靶向HER2的ADC。CLEOPATRA研究奠定了紫杉類聯(lián)合曲帕雙靶在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的地位?；赥KI藥物吡咯替尼在晚期二線治療中良好的抗腫瘤活性，PHILA研究探索了多西他賽、曲妥珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合吡咯替尼應(yīng)用于一線治療的療效，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，聯(lián)合吡咯替尼組的PFS顯著延長（24.3個(gè)月比10.4個(gè)月，HR=0.41，P<0.001）。該研究為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療提供了更新更優(yōu)的選擇，可作為年輕、腫瘤負(fù)荷重、疾病發(fā)展快、伴隨腦轉(zhuǎn)移患者的首選方案。EMILIA研究奠定了恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的地位。PHENIX和PHOEBE研究共同驗(yàn)證了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在曲妥珠單抗經(jīng)治人群中的優(yōu)異療效，成為國內(nèi)HER2+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。T-DXd作為新型抗HER2ADC藥物，在針對(duì)多線治療后的DESTINY-Breast01（DB01）研究以及針對(duì)T-DM1失敗人群的DB02研究中顯示出突破性療效。DB-03研究對(duì)比了T-DXd和T-DM1應(yīng)用于紫杉類、曲妥珠單抗經(jīng)治HER2陽性晚期乳腺癌的療效，結(jié)果顯示與T-DM1相比，T-DXd顯著延長中位PFS（28.8個(gè)月比6.8個(gè)月，HR=0.33，P<0.001），顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。T-DXd在DB系列研究中取得一致的有效性數(shù)據(jù)，改變了HER2陽性晚期乳腺癌的臨床實(shí)踐，成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療、多線治療后的優(yōu)選方案。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱作為國內(nèi)HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療方案，其進(jìn)展后尚缺乏優(yōu)選方案。為此，我們團(tuán)隊(duì)開展了真實(shí)世界研究，評(píng)估了ADC藥物應(yīng)用于TKI失敗HER2陽性晚期乳腺癌的療效，結(jié)果顯示新型抗HER2ADC組（含T-DXd、MRG002、ARX788和維迪西妥單抗）的PFS顯著優(yōu)于T-DM1組（7.0個(gè)月比4.0個(gè)月，HR=0.43，P<0.001），其中T-DXd顯著優(yōu)于其他新型抗HER2ADC（13.0比7.0個(gè)月，HR=0.36，P<0.001）。該研究結(jié)果為TKI失敗的HER2陽性晚期乳腺癌提供了重要的數(shù)據(jù)參考。腦轉(zhuǎn)移是HER2陽性乳腺癌的常見轉(zhuǎn)移部位，局部治療是主要的治療手段。PERMEATE研究探索了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果顯示無論是未經(jīng)放療隊(duì)列或是放療后進(jìn)展隊(duì)列，均可觀察到顱內(nèi)病灶獲益。2023年ESMO大會(huì)報(bào)道了DB01-03研究探索性匯總分析T-DXd治療腦轉(zhuǎn)移的療效，三項(xiàng)研究共納入基線腦轉(zhuǎn)移（經(jīng)治穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移或初治腦轉(zhuǎn)移）患者148例，結(jié)果顯示與對(duì)照組（T-DM1或其他抗HER2靶向治療）相比，T-DXd顯著提高顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率，延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PFS。以上研究顯示了吡咯替尼和新型抗HER2ADC在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的潛力，臨床實(shí)踐中可以根據(jù)患者的腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)，以及既往全身抗腫瘤治療情況合理選擇。3.三陰性晚期乳腺癌免疫治療新突破：隨著免疫治療和ADC藥物的發(fā)展，晚期TNBC的治療從單一化療發(fā)展到了免疫、ADC藥物廣泛應(yīng)用的新階段。KEYNOTE-355研究評(píng)估了帕博利珠單抗應(yīng)用于晚期TNBC一線治療的療效，結(jié)果顯示在化療（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合卡鉑）基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗，顯著延長PD-L1陽性腫瘤免疫評(píng)分（CPS）≥10人群的PFS和OS?；谠撗芯拷Y(jié)果，化療聯(lián)合帕博利珠單抗成為PD-L1陽性（CPS≥10）晚期TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。TORCHLIGHT研究是PD-1抑制劑特瑞普利單抗對(duì)比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期TNBC的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期研究。2023年ASCO會(huì)議首次報(bào)告了其中期分析的結(jié)果，與白蛋白紫杉醇化療相比，聯(lián)合特瑞普利單抗顯著延長PD-L1陽性（CPS≥1）晚期TNBC患者的PFS（8.4個(gè)月比5.6個(gè)月，HR=0.65，P=0.010），總體人群的PFS和OS及PD-L1陽性人群的OS亦有改善趨勢。TORCHLIGHT研究是中國乳腺癌免疫治療領(lǐng)域的首次突破，為CPS≥1的PD-L1陽性人群應(yīng)用免疫治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。免疫治療的應(yīng)用是否可以突破PD-L1表達(dá)的限制呢？BEGONIA研究隊(duì)列7評(píng)估了Dato-DXd聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的療效和安全性。20