醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：線粒體遺傳病

線粒體遺傳病

8.1線粒體基因組的分子結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)特征線粒體基因組：16569bp，編碼37個(gè)基因：氧化磷酸化呼吸鏈復(fù)合體13個(gè)多肽，22個(gè)tRNA，2個(gè)rRNA。線粒體的遺傳學(xué)特征母系遺傳：家族成員具有的性狀都是從女性傳遞下來(lái)的。半自主復(fù)制：mtDNA聚合酶，受核基因調(diào)控。線粒體的轉(zhuǎn)錄：三個(gè)啟動(dòng)子H1、H2和L，線粒體RNA聚合酶、線粒體轉(zhuǎn)錄因子遺傳瓶頸效應(yīng)（geneticbottleneckeffect）：卵母細(xì)胞10萬(wàn)線粒體，卵細(xì)胞100個(gè)線粒體。閾值效應(yīng)：同質(zhì)性：每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的所有mtDNA都一樣異質(zhì)性：同時(shí)存在野生型和突變型閾值：能引起功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量。高突變率：高超氧化環(huán)境修復(fù)能力有限復(fù)制頻率較高缺乏組蛋白保護(hù)基因排列緊湊線粒體的遺傳學(xué)特征8.2線粒體疾病遺傳方式復(fù)雜：核基因和mtDNA共同參與疾病表現(xiàn)復(fù)雜：多系統(tǒng)、多器官、表型不一環(huán)境和遺傳共同作用一、Leber遺傳性視神經(jīng)病

Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy，LHON）于1871年由Leber醫(yī)生首次報(bào)道。主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常?；颊叨嘣?8～20歲發(fā)病，男性較多見(jiàn)，個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過(guò)96％時(shí)發(fā)病，少于80％時(shí)男性病人癥狀不明顯。LeberT醫(yī)生一個(gè)LHON的典型系譜誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變?cè)l(fā)突變點(diǎn)：G11778A（1988，Wallace,ND4精

組)、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytob）等10個(gè)。繼發(fā)突變：本身不能引起疾病，但可加重或協(xié)同疾病的產(chǎn)生。男性多發(fā)，不完全外顯，家系內(nèi)不同成員表現(xiàn)度差異溫醫(yī)成果

Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮遺傳性狀研究(瞿佳

管敏鑫）國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)

浙江省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)?wù)憬♂t(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)二、氨基糖甙類抗生素誘發(fā)的耳聾鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、拓普霉素、新霉素致耳聾1993年（Prezant)發(fā)現(xiàn)A1555G（12SrRNA)突變又發(fā)現(xiàn)C1494T、A7445G、A1438G、A3243G、A8363G、G15915A突變浙江省各地市聾校A1555G突變篩查情況地區(qū)非綜合征性耳聾人數(shù)A1555G突變陽(yáng)性人數(shù)突變頻率a杭州20794.35湖州16631.81紹興12586.40舟山7322.74金華6100.00臺(tái)州12043.33衢州15885.06麗水21062.86溫州422286.64合計(jì)1542674.35環(huán)

境

因

素（氨基糖甙類抗生素等）mtDNA突變遺

傳

因

素線粒體基因核基因線粒體功能缺失內(nèi)耳、前庭細(xì)胞ATP合成↓自由基生成↑氧化還原平衡破壞凋亡

功能缺失聽(tīng)力下降

利用基因診斷的方法可以常規(guī)地對(duì)患者進(jìn)行A1555G突變位點(diǎn)的篩查，如果該突變陽(yáng)性，則要給他們發(fā)用藥指南，提醒該患者及其所有的母系親屬避免使用氨基糖甙類抗生素，從而減少該家系耳聾的患病人數(shù)，降低耳聾的發(fā)病率。此項(xiàng)研究可以避免全國(guó)至少100萬(wàn)人口因用氨基糖甙類抗生素而導(dǎo)致耳聾，具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。原發(fā)性高血壓：管敏鑫與王士雯發(fā)現(xiàn)我國(guó)線粒體A4401G、A4435G、A4263G相關(guān)糖尿?。篈8296G、12SrRNAA1438G

C1310T、tRNAC12258A等MERRF綜合癥：肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病，tRNA8844A>G等MELAS綜合癥：線粒體腦肌病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)