VTE患者抗凝療程的優(yōu)化管理策略

VTE患者抗凝療程的優(yōu)化管理方略僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士學術溝通使用PP-XAR-CN-0758血栓防治：前所未有的高度與廣度中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南（2009-2016）AAOS擇期全髖或全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥預防指南（2011）ACCP抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學臨床實踐指南（2008第8版，2012第9版2016第10版）AHA深靜脈血栓形成,肺動脈栓塞,慢性血栓栓塞性肺動脈高壓專家共識（2011）ESC急性肺動脈栓塞診治指南（2019）ESCDVT共識（2018）局部麻醉患者抗栓藥物應用指南（2010）亞洲VTE預防指南2012國際血管醫(yī)學聯(lián)盟IUA-VTE預防和治療指南-2013NICE降低院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥風險指南（2010）ACCP:美國胸科醫(yī)師協(xié)會；AAOS:美國骨科醫(yī)師協(xié)會NICE:英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所；IUA:國際血管醫(yī)學聯(lián)盟ESA:歐洲麻醉學會；ESC:歐洲心臟病學會；

AHA:美國心臟病學會中國DVT指南（2012-2017）不過VTE的遠期并發(fā)癥發(fā)生率高復發(fā)性VTE重要發(fā)生在初次發(fā)作后6-12個月，但其危害持續(xù)數(shù)年1研究顯示：5年VTE復發(fā)率為24.3%，8年VTE復發(fā)率為29.7%2PTS多體現(xiàn)為水腫、疼痛、靜脈曲張，有些甚至體現(xiàn)為腿部疼痛性潰瘍3血栓后綜合癥的發(fā)病率約為23%-65%3CTEPH常發(fā)生于PE與復發(fā)性PE之后，假如未能及時接受治療，CTEPH也許會導致右心室功能不全，最終導致右心衰3研究顯示，PE后，CTEPH發(fā)生率，6個月為1.0%，1年為3.1%，2年為3.8%4HeitJAetal.ArchInternMed.;160:761-768.PaoloPetal.Haematologica1997;82:423-428.BosqueJJr,etal.Orthopedics.Mar;35(3):228-33.VittorioPengoetal.NEnglJMed;350:2257-64.復發(fā)性VTE12血栓后綜合癥(post-thromboticsyndrome，PTS)3慢性血栓栓塞性肺高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)記錄顯示：近40%的患者會面臨VTE復發(fā)中斷抗凝治療患者的累積VTE復發(fā)率PrandoniPetal,Haematologica;92:199–205前瞻性隊列研究，持續(xù)納入1626例首發(fā)VTE且已完畢初始階段抗凝治療的患者，中位隨訪50個月，最長隨訪ACCP10指南：

患者依從性不佳是VTE復發(fā)的原因之一KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.TreatmentFactors:……OthertreatmentfactorsthatareassociatedwithrecurrentVTEandwillsuggestspecificapproachestomanagementinclude:(1)wasLMWHbeingused;(2)wasthepatientadherent;(3)wasVKAsubtherapeutic;(4)wasanticoagulanttherapyprescribedcorrectly;(5)wasthepatienttakinganNOACandadrugthatreducedanticoagulanteffect;and(6)hadanticoagulantdosebeenreduced(drugsotherthanVKA)?ACCP10VTE抗栓治療指南治療原因：……與復發(fā)性VTE有關、推薦進行特定管理的其他治療原因包括（1）與否使用LMWH；（2）患者與否依從；（3）VKA與否治療劑量局限性；（4）抗凝治療與否對的處方；（5）患者與否同步服用減低NOAC抗凝療效的藥物；（6）抗凝劑量與否減低（非VKA藥物）？薈萃分析：

抗凝療程局限性3個月，明顯增長VTE復發(fā)風險抗凝療程<3個月抗凝療程3或6個月RR(95%CI)VTE復發(fā)127/109570/10901.83(1.39-2.42)大出血7/109513/10900.54(0.22-1.32)死亡57/110055/9980.97(0.68-1.38)03或6個月更優(yōu)<3個月更優(yōu)1.02.03.0KearonC,etal.Chest;141;e419S-e494S.薈萃分析：VTE復發(fā)和大出血終點的數(shù)據(jù)均來自5項隨機對照研究、共2185例患者，死亡終點數(shù)據(jù)來自5項隨機對照研究、共2098例患者，比較抗凝療程3或6月與抗凝療程<3個月(4或6周)的療效和安全性抗凝療程<3個月抗凝療程3或6個月RR(95%CI)VTE復發(fā)127/109570/10901.83(1.39-2.42)大出血7/109513/10900.54(0.22-1.32)死亡57/110055/9980.97(0.68-1.38)0<3個月更優(yōu)1.02.0SpyropoulosAC,etal.ClinApplThrombHemost.;23(6):532-541.遵照指南足療程抗凝，

將明顯減少VTE復發(fā)、全因死亡及出血有關住院真實世界研究，納入IMSPharMetricsPlus數(shù)據(jù)庫中1月至3月間的81827例VTE患者，患者在VTE發(fā)生前12個月(基線)及發(fā)生后12個月(隨訪期)均有持續(xù)的醫(yī)療和處方記錄，評估與否根據(jù)指南足療程抗凝對隨訪期間VTE患者臨床結局和經(jīng)濟承擔的影響OR(95%CI)VTE復發(fā)0.92(0.88-0.97)全因死亡0.85(0.82-0.88)出血相關住院0.74(0.69-0.78)0.5局限性程更優(yōu)足程更優(yōu)0.751.02.0相對風險減少8%相對風險減少15%相對風險減少26%OR(95%CI)VTE復發(fā)0.92(0.88-0.97)全因死亡0.85(0.82-0.88)出血相關住院0.74(0.69-0.78)0.5相對風險減少8%相對風險減少15%相對風險減少26%對于無誘因VTE患者，

持續(xù)抗凝>1年較抗凝<1年，明顯減少VTE復發(fā)風險70%P<0.00170%相對風險下降YamashitaY,etal.CircJ.;82(5):1262-1270.COMMANDVTE登記研究：多中心注冊研究，1月-8月間共納入3,027急性癥狀性VTE患者。其中997例無誘因VTE在1年后持續(xù)抗凝、272例無誘因VTE患者在1年內(nèi)中斷抗凝，比較兩組患者后續(xù)3年合計VTE復發(fā)率3年VTE合計復發(fā)率(%)延長抗凝的定義：需抗凝治療3個月以上…TheminimumdurationofanticoagulanttherapyforDVTorPEisusually3months;thisperiodoftreatmentisreferredtoas“l(fā)ong-termtherapy.”Adecisiontotreatpatientsforlongerthan3months,whichwerefertoas“extendedanticoagulanttherapy,”usuallyimpliesthatanticoagulanttherapywillbecontinuedindefinitely.…ACCP10VTE抗栓治療指南長期治療：DVT或PE最短抗凝治療療程一般為3個月，這個期間的治療稱為“長期治療”延長抗凝：當決定予以患者治療3個月以上時，我們稱為“延長抗凝治療”，一般意味著將無限期持續(xù)抗凝治療KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組.中華一般外科雜志.;32(9):807-812.疾病出血風險推薦繼發(fā)于手術或一過性非手術因素引起的腿部近端或腿部孤立性遠端的DVT或PE—3個月無誘因的首次近端DVT或PE低至中出血風險延長抗凝高出血風險3個月復發(fā)的VTE低至中出血風險延長抗凝高出血風險3個月患有腫瘤的VTE非高出血風險延長抗凝高出血風險中國DVT診斷指南：

VTE人群抗凝至少3個月，特定人群應延長抗凝VTE治療指南變遷：

需延長(>3個月)抗凝的VTE人群越來越廣泛ACCP8VTE抗栓指南ESCPE指南無誘因VTE+低出血風險再發(fā)無誘因VTE腫瘤相關VTE2008…2010…推薦延長(>3個月)抗凝的VTE人群ACCP9VTE抗栓指南ESCPE指南2012…2014…201620172018

ACCP10VTE抗栓指南無誘因VTE+低至中出血風險再發(fā)無誘因VTE腫瘤相關VTE伴持續(xù)性危險因素的VTE中國PE指南中國DVT指南ESCDVT共識2019ESCPE指南無可識別危險因素*的PE與一過性強或可逆性危險因素無關的復發(fā)性VTE腫瘤相關VTE伴持續(xù)性危險因素的PE與一過性弱或可逆性危險因素相關的首發(fā)PE*ESC指南采用“無可識別危險原因”替代“無誘因”或“特發(fā)性”ESCPE指南：

哪些患者不需要延長抗凝治療?長期復發(fā)風險危險因素分類舉例低(<3%/年)一過性強危險因素或可逆性危險因素骨折創(chuàng)傷其他患者類型，均應考慮無限期延長抗凝IB推薦：VTE復發(fā)IIa推薦：無可識別危險原因*、持續(xù)性危險原因、一過性弱危險原因或可逆性危險原因等…KonstantinidesSV,etal.EurHeartJ.;41(4):543-603.*ESC指南采用“無可識別危險原因”替代“無誘因”或“特發(fā)性”無誘因VTE腫瘤VTE一過性VTECOMMANDVTE登記研究：多中心注冊研究，1月-8月間共納入3,027急性癥狀性VTE患者1臨床中，超過70%患者為指南推薦的延長抗凝人群YamashitaY,etal.CircJ.;82(5):1262-1270.KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組.中華一般外科雜志.;32(9):807-812.根據(jù)國內(nèi)外指南2,3，無誘因VTE(49%)及腫瘤VTE(23%)均需延長抗凝，因此本研究中需延長抗凝人群達72%1怎樣評估抗凝治療的終點在哪里？

——根據(jù)危險原因與否清除而決定與否繼續(xù)抗凝合理地延長VTE患者的抗凝療程持續(xù)的危險原因危險原因不明確者評估是停止抗凝治療，還是繼續(xù)抗凝治療？危險原因已清除定期抗凝監(jiān)測,評估出血風險，調(diào)整抗凝治療方案繼續(xù)抗凝治療終止治療PrinsMH,etal.BloodAdv.;2(7):788-796.繼續(xù)抗凝評估停止抗凝正常1月后復查d-Dimer停止抗凝殘存血栓正常靜脈彩超3-12月抗凝治療急性DVT美國Jobst血栓學院方案VTE抗凝治療的停藥流程：

根據(jù)有無殘存血栓及D-二聚體監(jiān)測而決定停藥時機臨床實踐中，華法林的中斷治療率很高華法林中斷治療率(%)21.4%42.8%70.1%XieL,etal.AmJTher.;23(6):e1744-e1753.回憶性隊列研究，在美國MarketScan商業(yè)保險和醫(yī)療補充保險索賠數(shù)據(jù)庫中，納入1月至12月間的21163例起始華法林治療的首發(fā)無誘因VTE患者(單純DVTn=15463，單純PEn=5027，DVT+PEn=673)，評估1年隨訪中華法林的中斷治療狀況雖然是VTE高風險患者，

華法林的依從性仍很差，且停藥率高ChenSY,etal.JManagCarePharm.;19(4):291-301.*PDC(藥物覆蓋天數(shù)比例，即藥物治療的天數(shù)與隨訪總天數(shù)的比例)<0.8回憶性隊列研究，分析1月1日-3月31日間路透市場搜索商業(yè)索賠與治療數(shù)據(jù)庫中的8040例高復發(fā)風險的VTE患者(癌癥或無誘因的非癌癥患者)，平均61歲，評估1年內(nèi)華法林治療的依從性與長期(華法林1年依從性評估期后直至患者失訪)VTE復發(fā)的有關性患者比例(%)76.9%51.5%權威指南推薦：

VTE延長抗凝，NOAC優(yōu)于VKAKearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.MazzolaiL,etal.EurHeartJ.;39(47):4208-4218.對于非腫瘤的腿部DVT或PE患者，長期抗凝治療（前3個月）推薦達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班優(yōu)于VKA(均為2B)。對于腿部DVT或PE患者，提議3個月后的延長治療無需更換抗凝藥物。ACCPVTE抗栓治療指南1延長期管理共識申明：如無禁忌證，非腫瘤患者應首選NOAC作為一線抗凝治療。目前低劑量阿哌沙班和利伐沙班被證明在延長抗凝中獲益。ESCDVT聯(lián)合共識2權威指南推薦：

阿司匹林僅用于已停用抗凝藥物或抗凝禁忌的患者KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組.中華一般外科雜志.;32(9):807-812.MazzolaiL,etal.EurHeartJ.;39(47):4208-4218.對于無誘因近端DVT或PE患者，如已停用抗凝治療且無阿司匹林禁忌證，提議采用阿司匹林防止VTE復發(fā)（2B級）由于阿司匹林防止VTE復發(fā)療效估計明顯低于抗凝藥物，因此對于需延長治療的患者，不提議采用阿司匹林作為抗凝治療的替代選擇。ACCPVTE抗栓治療指南1如存在抗凝禁忌，阿司匹林可考慮用于延長治療ESCDVT聯(lián)合共識3不推薦用阿司匹林替代抗凝藥物。無誘因的近端DVT或PE患者，決定停用或已停用抗凝治療、且沒有阿司匹林禁忌時，提議使用阿司匹林防止VTE復發(fā)。中國DVT診治指南23月刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》一項國際多中心、隨機雙盲、活性藥物對照研究來自31個國家244個中心的3396例已完畢6-12個月抗凝治療的VTE患者治療期12個月隨機利伐沙班20mgod阿司匹林

100mgod利伐沙班10mgod重要療效終點：癥狀性VTE復發(fā)或死亡重要安全性終點：大出血已完畢6-12個月抗凝治療的VTE患者治療12個月EINSTEINCHOICE研究：

利伐沙班vs.

阿司匹林用于VTE延長抗凝WeitzJI,etal.NEnglJMed.;376(13):1211-1222.利伐沙班10mg/或20mgvs.阿司匹林延長抗凝，

均明顯減少VTE復發(fā)風險約70%WeitzJI,etal.NEnglJMed.;376(13):1211-1222.意向性人群分析利伐沙班10mgvs阿司匹林100mg：HR=0.26，P<0.001利伐沙班20mgvs阿司匹林100mg：HR=0.34，P<0.001利伐沙班10mg/或20mgvs.阿司匹林延長抗凝，

出血發(fā)生率無明顯差異P均>0.05