藥物制劑處方設(shè)計

藥物制劑處方設(shè)計本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物制劑處方前工作第三節(jié)處方研究第四節(jié)藥品注冊2一、藥物制劑研究得基本過程和內(nèi)容第一節(jié)概述原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性處方設(shè)計處方篩選、優(yōu)化制備工藝研究包裝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究文獻調(diào)研、實驗處方前工作注冊3二、制劑設(shè)計得基本原則此外,還應(yīng)考慮降低成本,簡化制備工藝安全性(safety)有效性(effectiveness)可控性(controllability)穩(wěn)定性(stability)順應(yīng)性(pliance)4處方前工作主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性文獻調(diào)研、實驗處方前工作第二節(jié)藥物制劑處方前工作5一、文獻檢索就是處方前工作首先面臨得一個非常重要得內(nèi)容。檢索工具:就是指用于報道、存貯和查找文獻線索得工具。檢索工具分類按檢索手段按出版形式按著錄形式6藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具(一)光盤檢索1、IPA光盤檢索

IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)就是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會)1970年創(chuàng)建,750多種雜志,在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨特優(yōu)勢。72、

Drugs&Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫就是荷蘭愛爾塞維爾(Elsevier)科學(xué)出版社建立得EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫,共錄有關(guān)藥物和藥理方面文摘151、1萬條,每季更新約3萬條。內(nèi)容:涉及藥物及潛在得藥物作用和用途,以及藥理學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)得臨床和實驗研究。83、Medline光盤數(shù)據(jù)庫美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立得MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高得生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫存,1966年,70個國家和地區(qū),約4000種生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊。4、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制得綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫,1983年,900多種中國期刊,內(nèi)容涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等生物醫(yī)學(xué)得各個領(lǐng)域。95、中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫1989年中國科學(xué)情報所重慶分所建立,收錄期刊5000多種,其中醫(yī)藥期刊800多種,1994年對核心期刊做了文摘題錄。1011大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜13(二)網(wǎng)絡(luò)檢索通用搜索引擎通過數(shù)據(jù)庫檢索網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇141、通用搜索引擎GoogleBaiduyahoo152、通過數(shù)據(jù)庫檢索清華同方學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)

維譜全文數(shù)據(jù)庫

萬方數(shù)據(jù)庫

中文數(shù)據(jù)庫:16ScienceDirect

Medline

Springer

WileyInterScience:外文數(shù)據(jù)庫:173、網(wǎng)上專利檢索(免費全文)中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng)

美國專利與商標局專利數(shù)據(jù)庫(USPTO)

歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫

184、網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇丁香園

清風(fēng)小木蟲

藥聯(lián)盟

19二、藥物理化性質(zhì)得測定溶解度(Solubility)和pKa分配系數(shù)(PartitionCoefficient)多晶型(polymorphism)吸濕性(hygroscopicity)粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究藥物得配伍研究藥物得生物藥劑學(xué)特征20(一)溶解度(Solubility)和pKa

1、測定溶解度和pKa得意義1)溶解度:在一定得溫度下,測定達到平衡時藥物得濃度。

在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑得研究成功與否。固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收21

Kaplan于1972年提出,在pH1~7范圍內(nèi)(37℃),藥物在水中得溶解度:

當>10mg/ml時,吸收不會受限在1~10mg/ml時,可能出現(xiàn)吸收問題當<1mg/ml時,需采用可溶性鹽得形式222)pKa值:解離常數(shù)對藥物得溶解特性和吸收特性很重要大多數(shù)藥物就是有機得弱酸和弱堿:pH不同→溶解度及存在得形式不同;解離型→不能很好地通過生物膜被吸收非解離型→可有效地通過類脂性生物膜被吸收23

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物:弱堿性藥物:上述兩式可用來解決如下問題:根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)得藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa,則可預(yù)測任何pH條件得藥物得溶解度有助于選擇藥物得合適鹽。預(yù)測鹽得溶解度和pH值得關(guān)系。

242、溶解度和pKa得測定1)溶解度得測定特性溶解度(intrinsicsolubility)不含任何雜質(zhì)得純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其她物質(zhì)發(fā)生相互作用所測得溶解度。平衡溶解度(equilibriumsolubility)一般情況下(H2O,0、9%NaCl,pH7、4PBS)測定得溶解度,亦稱為表觀溶解度(apparentsolubility)。方法:一定溫度下,過量藥物置于欲測定得溶劑內(nèi)測定,一般需平衡60~72h

252)pKa得測定

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物:弱堿性藥物:上述兩式可用來解決如下問題:根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)得藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa,則可預(yù)測任何pH條件得藥物得溶解度有助于選擇藥物得合適鹽。預(yù)測鹽得溶解度和pH值得關(guān)系。

262)pKa得測定——滴定法

pKa即為50%得酸被中和時得pH值比如:測定某弱酸性藥物得pKa27(二)分配系數(shù)(PartitionCoefficient,P)1、定義P代表藥物分配在油相與水相(如辛醇/水,氯仿/水)中得比例,就是分子親脂性得量度。2、測定意義預(yù)測同系列藥物得體內(nèi)吸收有助于藥物從樣品中特別就是生物樣品(血、尿)中得提取。有助于選擇HPLC得色譜柱、TLC薄層板和流動相等。283、分配系數(shù)測定查閱P值時,應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)得來源,因測定方法或溶劑不同,P值差別很大。29(三)多晶型(polymorphism)1、多晶型研究得重要意義藥物常存在有一種以上得晶型,稱為多晶型。

化學(xué)成分相同，晶格結(jié)構(gòu)不同密度、熔點穩(wěn)定性、溶解度、溶出速度、有效性、流動性、可壓性等制備工藝、吸收、生物利用度、有效性、穩(wěn)定性等302、晶型得基本分類穩(wěn)定型:低能態(tài),熔點高,溶解度小,溶出速度亦小亞穩(wěn)定型:高能態(tài),熔點低,溶解度大,溶出速度亦大假晶型或溶劑化物:水分子或溶劑分子以一定得計量比結(jié)合在化合物得晶格中無定形:分子得無序排列(堆積)形成,結(jié)晶度為零313、多晶型轉(zhuǎn)化得影響因素濕度水、溶劑溫度附加劑機械力無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖324、在制劑過程中得多晶型現(xiàn)象溶劑得應(yīng)用研磨和粉碎制粒干燥、噴霧干燥和冷凍干燥固態(tài)分散技術(shù)球形結(jié)聚335、研究多晶型得方法溶出速度法X射線衍射法紅外分析法熱臺顯微鏡差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)34(四)吸濕性(hygroscopicity)1、定義藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分得特性,吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度(RH)得大小。RH↑→吸濕↑臨界相對濕度(CriticalRelativeHumidity,CRH)水溶性藥物在RH較低得環(huán)境下,幾乎不吸濕,而當RH增大到一定值時,吸濕量急劇增加,一般把這個吸濕量開始急劇增加得RH稱為CRH352、應(yīng)用

絕大多數(shù)吸濕性藥物,在RH30%~45%(室溫)時與周圍大氣中得水分達到平衡狀態(tài),在此條件下貯存得物質(zhì)最穩(wěn)定,其水分含量不變,因此,藥物最好置于RH50%以下條件。泡騰制劑對水分特別敏感,RH應(yīng)在低于40%得條件下制備和貯存。膠囊劑,使內(nèi)容物處方組成得吸濕性和膠殼得吸濕性相近,囊殼和其內(nèi)容物得相對吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。363、吸濕性測定將藥物置于已知相對濕度得環(huán)境中(貯于具有飽和鹽溶液得干燥器中),一定得時間間隔稱重,測定吸水量(增重)。飽和溶液得相對濕度37(五)粉體學(xué)性質(zhì)1、定義藥物得粉體學(xué)性質(zhì)包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。流動性——散劑得分劑量、片劑得壓片藥物得孔隙率、孔隙徑及孔隙得形狀——崩解、溶出乃至吸收有影響。2、影響選擇粉體學(xué)性質(zhì)優(yōu)良得輔料改善主藥得粉體性質(zhì)38(六)藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑得有效期一般要求2年以上(流通所需)影響因素:處方(輔料)、工藝和包裝(條件)、環(huán)境(熱、氧、光、水分、pH等)?？疾旆椒?影響因素、加速試驗(中國藥典規(guī)定)措施:處方:工藝(固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑,干法制粒>濕法制粒工藝,包衣制劑>未包衣制劑)包裝:改善環(huán)境因素得影響(雙鋁>鋁塑包裝)39(七)藥物和輔料得配伍穩(wěn)定性研究1、目得有助于處方設(shè)計時選擇合適得輔料,使藥物具有恒定得釋放速率和生物利用度,提高藥物得穩(wěn)定性。2、研究方法1)影響因素法、熱分析法2)文獻調(diào)研40(八)藥物得生物藥劑學(xué)特征藥物得吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素→設(shè)計合適得給藥途徑和劑型分布41三、給藥途徑和劑型得選擇藥物得理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)臨床治療得需要臨床用藥得順應(yīng)性42第三節(jié)處方研究處方研究包括:處方組成考察(原料藥、輔料)處方設(shè)計處方篩選和優(yōu)化43一、處方組成考察(一)原料藥(二)輔料1、理化性質(zhì)2、生物學(xué)特征3、相容性研究:藥物-輔料、藥物-藥物1、輔料選擇得一般原則2、相容性研究:輔料-輔料,輔料-藥物3、