宮頸癌治療進(jìn)展之手術(shù)2025

宮頸癌作為全球女性中第四大常見癌癥，其治療進(jìn)展始終是婦科腫瘤領(lǐng)域關(guān)注焦點。近年來，從早期宮頸癌手術(shù)微創(chuàng)與開放術(shù)式的臨床驗證、生育保留策略探索，到局部晚期同步放化療聯(lián)合免疫治療的突破；從晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者抗血管生成、免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用，到抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的新突破，多維度研究成果不斷涌現(xiàn)。近期，國際知名期刊《NatureReviewsClinicalOncology》發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了宮頸癌治療的最新進(jìn)展，包括早期疾病的微創(chuàng)手術(shù)、保留生育功能手術(shù)，前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)(SLND)與全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的比較，局部晚期疾病的新輔助化療，及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病的免疫治療和抗血管生成藥物等新療法，顯著提高了患者的生存期和治療效果。本期重點分享宮頸癌的手術(shù)。宮頸癌是全球女性中第四大常見癌癥，2022年估計有660,000例新發(fā)病例，占女性所有癌癥的6.8%。宮頸癌的死亡率也很高，占全球女性癌癥相關(guān)死亡的8.1%。在美國，預(yù)計2024年將有13,820例宮頸癌新發(fā)病例，宮頸癌估計占女性癌癥相關(guān)死亡的1.5%。全球范圍內(nèi)在宮頸癌的發(fā)病率和死亡率方面存在差異。例如，在人類發(fā)展指數(shù)高或非常高國家中，宮頸癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為3.1,而在人類發(fā)展指數(shù)低或中等國家則為10.6,是前者的3.4倍。宮頸癌主要影響年輕女性，發(fā)病高峰在35~44歲之間，診斷中位年齡為50歲。該疾病在50歲以下女性中的負(fù)擔(dān)較重。在美國，宮頸癌是50歲以下女性癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因。全球和國內(nèi)在HPV疫苗接種、宮頸癌篩查和宮頸癌生存方面存在社會經(jīng)濟(jì)、種族和民族差異。盡管在預(yù)防宮頸癌方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但疫苗接種和篩查的覆蓋率仍不完整，該疾病仍影響著全球許多女性的健康。在本綜述中，將討論過去十年在宮頸癌各階段治療方面取得的重要進(jìn)展。二、早期宮頸癌的歷史試驗早期宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法是前期手術(shù)或放療；對于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)1992標(biāo)準(zhǔn)的IB~IIA期宮頸癌患者，手術(shù)管理可考慮用于疾病分期。1997年，Landoni等人報告了一項隨機(jī)試驗的長期生存結(jié)果，比較了前期根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)與確定性放療的效果。對于手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的高危病理情況(病理分期為pT2b疾病或更嚴(yán)重、腫瘤陰性切緣<3mm、腫瘤切透或腫瘤陽性淋巴結(jié))的患者，會接受額外的輔助放療。手術(shù)和放療的5年總生存(OS)和無病生存(DFS)率相同(分別為83%和74%),兩組的復(fù)發(fā)率也幾乎相等(手術(shù)組為25%,放療組為26%)。然而，手術(shù)組的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率是放療組的兩倍多(28%vs.12%),主要是因為需要在手術(shù)后接受輔助放療的患者增加了并發(fā)癥。這些發(fā)現(xiàn)表明，仔細(xì)選擇適合手術(shù)管理的患者至關(guān)重要。這些觀察結(jié)果促使人們開展試驗，研究對于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者不同輔助療法的效用。隨機(jī)婦科腫瘤組(GOG)92試驗評估了對于FIGO1992標(biāo)準(zhǔn)IB期宮頸癌患者，在接受了根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)并且至少具備以下兩個中間風(fēng)險因素中的一個時，輔助性盆腔放療的效用：淋巴管間隙浸潤(LVSI;即癌細(xì)胞存在于原發(fā)腫瘤的毛細(xì)血管和/或淋巴系統(tǒng)中)、大腫瘤直徑(≥4cm)和/或深度(超過三分之一)宮頸間質(zhì)浸潤(根據(jù)Sedlis標(biāo)準(zhǔn))。腫瘤陽性淋巴結(jié)患者不符合該II期試驗的條件。輔助性放療被證明可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(接受輔助放療的患者2年無復(fù)發(fā)率為88%,而僅接受觀察的患者為79%;RR=0.53,P=0.008),但另一方面，不良事件(AEs)的發(fā)生率有所增加；例如，3級～4級泌尿系統(tǒng)AEs分別為3.1%和1.4%,血液系統(tǒng)AEs分別為2.3%和0.7%,胃腸道AEs分別為3.1%和0%。該試驗的長期隨訪數(shù)據(jù)(中位隨訪期為10年)證實了這些結(jié)果，并確定腺癌和腺鱗癌患者比鱗狀細(xì)胞癌患者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且可能從輔助放療中獲得更多益處。然而，長期數(shù)據(jù)未顯示輔助放療對OS有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著益處 (HR=0.70,90%CI0.45~1.05,P=0.074)。鑒于尚未有隨機(jī)試驗解決這一問題，目前尚不清楚輔助化療放療(CRT)是否會在這一特定人群中提供進(jìn)一步益處。2022年發(fā)表的一項薈萃分析表明，在有多個中間風(fēng)險因素的IB-IIB期宮頸癌患者中，輔助CRT與放療相比可顯著改善無復(fù)發(fā)生存(RFS)(OR=3.11,95%CI1.04～4.99,P<0.0001),但在僅有單個中間風(fēng)險因素的患者中則不然(OR=-1.80,95%CI0.96~3.36,P=0.07)。III期GOG-0263試驗(NCT01101451)比較了對于有多個中間風(fēng)險因素的IA~IIA期宮頸癌女性患者，在根治性子宮切除術(shù)后接受輔助CRT與放療的效果，目前已完成患者招募，數(shù)據(jù)正在成熟。人們熱切期待該試驗結(jié)果，以進(jìn)一步了解這一患者群體的最佳治療方法。8797/RadiationTherapyOncologyGroup(RTOG)91-12試驗評估了輔助CRT在接受了根治性子宮切除術(shù)且有高危特征的早期宮頸癌患者中的效用(腫瘤陽性手術(shù)切緣、盆腔淋巴結(jié)和/或根據(jù)Peter標(biāo)準(zhǔn)的主韌帶受累)。共有268名FIGO2008標(biāo)準(zhǔn)IA2～I(xiàn)IA疾病患者被隨機(jī)分配(1:1)至接受輔助放療，或接受四周期順鉑加5-氟尿嘧啶化療的CRT。CRT組的4年無進(jìn)展生存(PFS)得到改善(80%vs.63%,P=0.003),OS也得到改善(81%vs.71%,P=0.007),但3級及以上毒性事件的發(fā)生率有所增加。在腺癌和腺鱗癌患者中，額外的化療似乎尤為重要；在僅接受放療的患者中，這些組織學(xué)亞型與接受CRT的患者相比，有不利的PFS或OS。試驗測試了對于有高危特征的IA2~IIA期宮頸癌患者，在根治性子宮切除術(shù)后添加鞏固化療至輔助CRT的效果。在該試驗中，212名患者被隨機(jī)分配(1:1)至接受輔助CRT(使用順鉑),或接受額外四周期卡鉑和紫杉醇鞏固化療，主要終點為DFS。在2024年ASCO年會上最近公布的試驗結(jié)果顯示，鞏固化療對4年DFS或OS無顯著影響(鞏固化療組分別為77%和89%,而輔助CRT組分別為76%和87%)。值得注意的是，66%的患者被分配到CRT加鞏固化療組，但未接受額外化療，這主要是由于患者偏好。此外，該組的3級～4級AEs發(fā)生率分別為65%上述數(shù)據(jù)表明，手術(shù)和放療均與較低的復(fù)發(fā)率和相似的生存結(jié)果相關(guān)。然而，對于有更高風(fēng)險特征的患者，可能需要輔助放療或CRT,這可能會帶來額外的AEs。因此，對于早期宮頸癌患者以及局部晚期疾病患者，選擇手術(shù)還是前期CRT是一個重要的考慮因素。隨著微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)及技術(shù)的發(fā)展，早期宮頸癌的管理方法在2000年代開始從開放手術(shù)轉(zhuǎn)向微創(chuàng)手術(shù)，研究表明微創(chuàng)、機(jī)器人輔助和/或腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少。LACC試驗是隨機(jī)進(jìn)行的，旨在確定對于早期宮頸癌(FIGO2008IA1伴LVSI、IA2或IB1)患者，微創(chuàng)手術(shù)是否不劣于開放手術(shù)，主要終點為4.5年DFS。然而，在中位隨訪期為2.5年的中期分析中，微創(chuàng)手術(shù)的估計4.5年DFS為86.0%,而開放手術(shù)為96.5%;經(jīng)混雜因素調(diào)整后，3年DFS分別為91.2%和97.1% (HR=3.74,95%CI1.63~8.58),3年OS分別為93.8%和99.0%(HR=6.00,95%CI1.77~20.30),均有利于開放手術(shù)。基于這些發(fā)現(xiàn)，該試驗被提前終止。至少有4.5年隨訪數(shù)據(jù)的最終分析確認(rèn)了微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)在DFS(微創(chuàng)組為85.0%,而開放手術(shù)組為96%;HR=3.91,95%CI2.02~7.58,P<0.001)和OS(分別為90.6%和96.2%;HR=2.71,95%CI1.32～5.59,P=0.007)方面的劣效性。與美國一項全國隊列研究的結(jié)果一致，該研究顯示，在IA2~IB1期宮頸癌女性患者中，接受微創(chuàng)手術(shù)與開放根治性子宮切除術(shù)相比，4年死亡率顯著更高(分別為9.1%和5.3%;HR=1.65,95%CI1.22~2.22,P=0.002)。該研究還發(fā)現(xiàn)，在此人群中，之前穩(wěn)定的4年相對OS率在2006年后每年下降0.8%,與微創(chuàng)手術(shù)的采用時間相吻合(P=0.01)。LACC試驗的結(jié)果對早期宮頸癌的手術(shù)方法產(chǎn)生了實踐變革的影響。對于與微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)相關(guān)的較差腫瘤學(xué)結(jié)果的假設(shè)包括子宮操縱器使用和/或colpotomy時癌細(xì)胞擴(kuò)散的潛在增加。然而，LACC試驗的結(jié)果可能無法推廣到所有微創(chuàng)手術(shù)方法。該試驗中微創(chuàng)手術(shù)組的大部分患者接受了腹腔鏡手術(shù)(84%)而非機(jī)器人輔助手術(shù)(16%)。目前正在進(jìn)行的ROCC/GOG-3043試驗(NCT04831580)正在評估對于IA2~IB2期宮頸癌女性(根據(jù)FIGO2018標(biāo)準(zhǔn)),機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)是否不劣于開放手術(shù)方法，主要終點為3年DFS。與LACC試驗相比，該試驗的設(shè)計差異包括強(qiáng)制性盆腔MRI以確認(rèn)腫瘤直徑<4cm、不使用經(jīng)宮頸子宮操縱器以及要求使用特定手術(shù)技術(shù)以包含腫瘤。RACC是另一項正在進(jìn)行的隨機(jī)、國際性非劣效性試驗，目前正在招募IA~IIA1期早期宮頸癌女性(排除IB3病變)接受開放或機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)，主要終點為5年RFS(NCT03719547)。參與中心必須滿足特定的手術(shù)量標(biāo)準(zhǔn)才能招募患者。這三項試驗的結(jié)果將有助于確定早期宮頸癌女性的最佳手術(shù)方法。四、保守的和保留生育功能的手術(shù)方法早期宮頸癌的手術(shù)管理通常包括改良根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。根治性子宮切除術(shù)涉及在子宮動脈起源處更近端處進(jìn)行解剖和結(jié)扎，移除盆腔主韌帶、部分子宮骶韌帶和部分上段陰道。因此，根治性子宮切除術(shù)存在相當(dāng)大的手術(shù)和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，包括腸道、膀胱和性功能的變化。此外，根據(jù)LACC試驗的結(jié)果，盡管與微創(chuàng)手術(shù)相比可能增加額外的發(fā)病率，但應(yīng)采用開放手術(shù)方法。回顧性研究已確定低危腫瘤特征，這些特征可能用于選擇適合較少創(chuàng)手術(shù)方法的合適候選人。這些研究導(dǎo)致了若干前瞻性試驗，研究在早期宮頸癌女性中保守手術(shù)的安全性。單臂ConCerv試驗在低危宮頸癌女性中檢查了這個問題，定義為IA2~IB1鱗狀細(xì)胞癌任何等級或IA2~IB1或2級腺癌，腫瘤直徑≤2cm,無LVSI,影像學(xué)檢查無轉(zhuǎn)移疾病證據(jù)，浸潤深度≤10mm,錐切活檢切緣陰性以及宮頸管搔刮活檢陰性。在根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初始宮頸錐切評估后，符合條件的患者可以選擇進(jìn)行生育保留的第二次手術(shù)，包括單獨進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或簡單經(jīng)腹子宮切除術(shù)(涉及子宮和宮頸的切除，但不涉及鄰近主韌帶)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。患者可以選擇在執(zhí)行者自行決定的情況下進(jìn)行SLND或全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。在2010年~2019年間共招募了100名女性，其中44名選擇生育保留。在手術(shù)后2年內(nèi)有3名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，相當(dāng)于累計發(fā)病率為3.5%。在可評估的生育保留組患者中，僅有1例出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，并且從14次妊娠中報告了13次活產(chǎn)。ConCerv試驗受其非隨機(jī)設(shè)計和小樣本量的限制。然而，在2024年，SHAPE試驗(一項大型隊列、隨機(jī)III期非劣效試驗)的結(jié)果顯示，低危宮頸癌情況下復(fù)發(fā)率相似。SHAPE試驗比較了在700名低危宮頸癌女性中根治性子宮切除術(shù)與簡單子宮切除術(shù)的效果，與ConCerv類似，患者可以自行決定進(jìn)行全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或SLND。入組患者需患有IA2~IB1腫瘤，直徑≤2cm,活檢采樣顯示宮頸間質(zhì)浸潤深度≤10mm或影像學(xué)檢查顯示<50%,且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，見下表。在中位隨訪期為4.5年時，SHAPE的主要終點已經(jīng)達(dá)成，3年盆腔復(fù)發(fā)發(fā)生率無顯著差異：簡單子宮切除術(shù)為2.52%,根治性子宮切除術(shù)為2.17%,這一0.35%的絕對差異遠(yuǎn)低于預(yù)先規(guī)定的4%的非劣效性邊界。此外，簡單子宮切除組手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率(如尿失禁或尿潴留)顯著較低。tabai0mrereeinpotesletionandoutcomeinrubsofecoanaConebiopsy-onlygroup:16in15Simplehysteroctomygroup:NASimplehysterectomygConebiopsy-onlygroup:12(SimplehysterectomygConebiopsy-onlygroup:13(Simplehysterectomyg正在進(jìn)行的GOG-278試驗(NCT01649089)正在比較在低危宮頸癌女性中接受簡單子宮切除術(shù)聯(lián)合全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)與錐切活檢聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者報告的生活質(zhì)量(QOL)、生育結(jié)果和疾病復(fù)發(fā)率。該試驗將IA1~IB1腫瘤定義為低危疾病，直徑≤2cm,錐切活檢切緣陰性，無論腫瘤組織學(xué)和等級如何?；颊呖梢赃x擇是否希望進(jìn)行生育保在2024年SGO年會上，GOG-278研究人員報告稱，在中位隨訪期為37個月后，簡單子宮切除組無疾病復(fù)發(fā)，而僅接受錐切活檢組有3例復(fù)發(fā)。所有三例僅接受錐切活檢組的復(fù)發(fā)均通過進(jìn)一步手術(shù)得到挽救。研究人員還報告稱，在68名選擇生育保留的僅接受錐切活檢方法的可評估患者中，有16次妊娠和12次活產(chǎn)。這些試驗的結(jié)果增加了越來越多的證據(jù)，表明對于經(jīng)過仔細(xì)篩選的低危早期宮頸癌患者，生育保留和/或較少創(chuàng)手術(shù)方法是安全有效的。ConCerv和GOG-278評估了簡單子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或生育保留的錐切活檢加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的結(jié)果，而SHAPE則比較了簡單子宮切除術(shù)與根治性子宮切除術(shù)(均聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù))。SHAPE允許入組錐切活檢后切緣陽性、LVSI和高級別疾病的患者，但即使在簡單子宮切除術(shù)的情況下，復(fù)發(fā)率也與ConCerv相似。此外，SHAPE隊列中IB1期疾病患者比例較高(約92%),而GOG-278約為54%,ConCerv為67%。此外，這些試驗中的許多手術(shù)是通過微創(chuàng)方法進(jìn)行的 除術(shù)為83%,根治性子宮切除術(shù)為71%)。根據(jù)LACC試驗的結(jié)果，采用開放手術(shù)方法可能會進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。需要更多信息來更好地了解早期宮頸癌女性患者的最佳手術(shù)方法，以及哪些患者是保守和生育保留手術(shù)的理想人選。對于早期宮頸癌患者，淋巴結(jié)評估是手術(shù)的重要組成部分，因為淋巴結(jié)受累具有預(yù)后意義，并決定是否需要輔助治療。在其他早期婦科惡性腫瘤(如外陰癌和子宮內(nèi)膜癌)患者中，前哨淋巴結(jié) (SLN)定位和活檢是一種安全有效的手術(shù)管理策略。在宮頸癌患者中，這種方法的可行性已在SENICOL試驗中得到~IB1期宮頸癌的患者在術(shù)中接受SLN定位，使用锝-99淋巴顯像和專利藍(lán)V染色，隨后進(jìn)行SLND、子宮切除術(shù)，然后進(jìn)行全盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。定位在至少97.8%的患者中識別出至少一個SLN,SLND的敏感性為92.0%,檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測值為98.2%(以所有淋巴結(jié)清掃術(shù)標(biāo)本的組織學(xué)檢查為參考標(biāo)準(zhǔn))。在雙側(cè)檢測到腫瘤陰性SLN的患者(76.5%)中未出現(xiàn)假陰性結(jié)果。這些結(jié)果表明，SLND在宮頸癌患者中是可靠的，尤其是雙側(cè)定位的情況下。該研究隨后開展了SENICOLII,這是一項隨機(jī)試驗，旨在比較SLND與全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)在