中國(guó)兒童McCune-Albright綜合征診療共識(shí)（2023）解讀

中國(guó)兒童McCune-Albright綜合征診療共識(shí)（2023）解讀主講人：XXX時(shí)間：20XX.XX01.疾病概述診斷要點(diǎn)02.治療策略03.預(yù)后與隨訪(fǎng)04.目錄Catalogue多學(xué)科協(xié)作診療05.疾病概述01GNAS基因變異致病機(jī)制McCune-Albright綜合征（MAS）是因GNAS基因體細(xì)胞獲得功能性變異所致的罕見(jiàn)病。GNAS基因編碼G蛋白α亞基，該基因變異導(dǎo)致G蛋白受體功能異常，進(jìn)而影響多種激素調(diào)節(jié)，如促甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等，引發(fā)多系統(tǒng)病變。G蛋白受體遍布全身各組織，介導(dǎo)多種糖蛋白肽類(lèi)激素及神經(jīng)肽類(lèi)激素的功能，因此GNAS基因變異可導(dǎo)致多種內(nèi)分泌腺體高功能狀態(tài)及多系統(tǒng)、多器官組織病變，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。疾病定義與發(fā)病機(jī)制外周性性早熟特點(diǎn)皮膚牛奶咖啡斑特征骨纖維發(fā)育不良表現(xiàn)010203骨纖維發(fā)育不良（FD）是MAS的另一重要表現(xiàn)，可單獨(dú)出現(xiàn)也可與其他病變并存。FD因正常骨骼被不規(guī)則新生骨和纖維基質(zhì)替代而產(chǎn)生，臨床表現(xiàn)因受累部位和病變程度不同各異。常見(jiàn)部位為顱面骨和股骨近端，可表現(xiàn)為頭面部無(wú)痛性的“包塊”、頭顱不對(duì)稱(chēng)或大頭畸形、腿痛、跛行、病理性骨折等，顱底FD可壓迫顱神經(jīng)致視力和聽(tīng)力受損，脊柱FD可致脊柱側(cè)彎，少數(shù)進(jìn)行性加重并影響心肺功能。皮膚牛奶咖啡斑是MAS的典型表現(xiàn)之一，通常在出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)。為淡棕色色素斑，典型者常見(jiàn)于頸部、臀部，大小不一，邊緣不規(guī)則、呈鋸齒狀，多位于軀體一側(cè)，但部分可超越中線(xiàn)。色素斑的大小、范圍與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)聯(lián)，近年研究認(rèn)為其分布與骨纖維發(fā)育不良發(fā)生位置無(wú)相關(guān)性，但其存在對(duì)診斷MAS具有重要提示意義。女童多見(jiàn)，男女比例約1∶9。女童約85%發(fā)生外周性性早熟，表現(xiàn)為乳房發(fā)育、身高生長(zhǎng)加速，可伴有乳暈和小陰唇著色、處女膜水腫、陰道大量白色分泌物等，B超可發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫。男童則以一側(cè)或雙側(cè)睪丸增大和（或）睪丸B超檢查異常更常見(jiàn)，約占85%，僅10%~15%發(fā)生外周性性早熟。外周性性早熟可反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間期乳房消退、卵巢囊腫消失，并可產(chǎn)生撤退性出血，部分患兒后續(xù)可轉(zhuǎn)為中樞性性早熟。典型臨床表現(xiàn)基因檢測(cè)陽(yáng)性率低臨床表型復(fù)雜多樣0102MAS的臨床表型復(fù)雜多樣，從僅有皮膚表現(xiàn)到發(fā)生危及生命的病變（如新生兒皮質(zhì)醇增多癥）均有出現(xiàn)。不同患兒的病變范圍和嚴(yán)重程度差異較大，且隨基因變異發(fā)生時(shí)間及在各組織、器官體細(xì)胞變異的嵌合程度不同而變化，這增加了診斷的難度。臨床表型的多樣性導(dǎo)致部分患兒在初診時(shí)易被誤診或漏診，需醫(yī)生綜合考慮多種癥狀和體征，結(jié)合輔助檢查進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。常規(guī)的外周血基因檢測(cè)在MAS診斷中陽(yáng)性率較低，難以作為主要診斷依據(jù)。診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)，但對(duì)于臨床表型不典型或復(fù)雜的患兒，僅憑臨床表現(xiàn)難以確診，需要借助其他輔助檢查手段進(jìn)行綜合判斷。這要求醫(yī)生對(duì)MAS的臨床特征有深入了解，并在診斷過(guò)程中仔細(xì)甄別，避免誤診和漏診，及時(shí)為患兒制定合理的治療方案。疾病診斷難點(diǎn)診斷要點(diǎn)02典型三聯(lián)征包括外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑和骨纖維發(fā)育不良，但三聯(lián)征僅占24%。盡管如此，當(dāng)患兒出現(xiàn)這三種典型表現(xiàn)時(shí)，對(duì)MAS的診斷具有重要提示價(jià)值，可作為診斷的重要依據(jù)之一。然而，由于三聯(lián)征出現(xiàn)的比例較低，不能僅依賴(lài)其進(jìn)行診斷，還需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，綜合判斷患兒是否患有MAS。01除了典型三聯(lián)征外，MAS還可能伴有其他多種臨床表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多、非ACTH依賴(lài)性皮質(zhì)醇增多癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)病變，以及肝炎、膽汁淤積癥、胃食管反流等非內(nèi)分泌系統(tǒng)病變。這些臨床表現(xiàn)雖然不是MAS的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可為診斷提供重要線(xiàn)索，幫助醫(yī)生更全面地了解患兒的病情，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。02典型三聯(lián)征診斷價(jià)值其他臨床表現(xiàn)輔助診斷臨床診斷依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括基礎(chǔ)雌二醇、睪酮、FSH和LH水平測(cè)定等。在MAS患兒中，呈現(xiàn)典型外周性性早熟表現(xiàn)時(shí)，血雌二醇、睪酮增高而基礎(chǔ)FSH、LH呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，甚至低于檢測(cè)低限，但在發(fā)作間期性激素水平可正常。此外，還需根據(jù)患兒的具體癥狀進(jìn)行其他相關(guān)激素水平檢測(cè)，如甲狀腺功能檢測(cè)、生長(zhǎng)激素水平測(cè)定等，以明確內(nèi)分泌系統(tǒng)受累情況，為診斷和治療提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)02影像學(xué)檢查在MAS的診斷中具有重要作用，包括骨骼X線(xiàn)檢查、CT、MRI等。骨骼X線(xiàn)檢查可發(fā)現(xiàn)骨纖維發(fā)育不良的典型表現(xiàn)，如磨玻璃樣或毛玻璃樣改變、囊狀透亮區(qū)等。CT檢查可更清晰地顯示骨骼病變的范圍和程度，有助于評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)和制定治療方案。MRI則對(duì)軟組織病變的顯示更為敏感，可幫助發(fā)現(xiàn)顱底纖維發(fā)育不良對(duì)周?chē)窠?jīng)和腦組織的壓迫情況，為臨床診斷和治療提供重要參考。影像學(xué)檢查方法01輔助檢查項(xiàng)目診斷流程規(guī)范對(duì)于疑似MAS的患兒，首先需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、發(fā)展過(guò)程等，進(jìn)行全面的體格檢查，重點(diǎn)檢查皮膚牛奶咖啡斑、骨骼畸形等情況。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，綜合分析檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。在診斷過(guò)程中，需注意與其他具有類(lèi)似臨床表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別診斷，如中樞性性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等，避免誤診。診斷注意事項(xiàng)由于MAS的臨床表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，診斷時(shí)需注意避免僅依據(jù)單一癥狀或體征進(jìn)行診斷，應(yīng)綜合考慮多種因素。同時(shí)，對(duì)于臨床表型不典型的患兒，需密切隨訪(fǎng)觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在病變，以便早期診斷和治療。此外，醫(yī)生在診斷過(guò)程中還需與患兒家屬充分溝通，詳細(xì)解釋病情和診斷過(guò)程，取得家屬的理解和配合，共同為患兒制定合理的治療方案。診斷流程與注意事項(xiàng)治療策略03對(duì)于女童外周性性早熟，可選用芳香化酶抑制劑如來(lái)曲唑等，抑制雌激素合成，延緩骨齡進(jìn)展，改善終身高。治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)性激素水平、骨齡等指標(biāo)，根據(jù)患兒具體情況調(diào)整藥物劑量。男童外周性性早熟則可考慮使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRHa）等藥物進(jìn)行治療，抑制性腺軸的異常激活，控制性發(fā)育進(jìn)程，同時(shí)需密切觀察治療效果和不良反應(yīng)。當(dāng)患兒出現(xiàn)卵巢囊腫破裂、出血、扭轉(zhuǎn)等急腹癥，或卵巢囊腫較大（5cm以上）且存在扭轉(zhuǎn)高風(fēng)險(xiǎn)，或臨床無(wú)法排除腫瘤需要病理診斷時(shí)，可考慮手術(shù)治療。但需注意，手術(shù)可能影響卵巢儲(chǔ)備，因此在手術(shù)決策時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，盡量保留正常卵巢組織，減少對(duì)患兒生育功能的潛在影響。01藥物治療選擇02手術(shù)治療指征性早熟治療方案合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患兒可采用甲巰咪唑進(jìn)行治療，劑量同兒童甲亢的治療。治療過(guò)程中需定期復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能指標(biāo)調(diào)整藥物劑量，使甲狀腺功能維持在正常范圍。對(duì)于甲狀腺超聲結(jié)果異常者，應(yīng)遵循兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的處理流程并定期復(fù)查，必要時(shí)可考慮手術(shù)治療，但需注意放療可增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦。甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療藥物是一線(xiàn)治療方案，目標(biāo)為使血IGF-1維持在-2~+1s水平。首選生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物（如奧曲肽、蘭瑞肽等）或GH受體拮抗劑（如培維索孟），也可聯(lián)合使用多巴胺受體激動(dòng)劑（如卡麥角林）。對(duì)于藥物治療失敗者，可考慮手術(shù)治療，但需注意手術(shù)難度較大，且可能遺留永久性的多種或全垂體功能減退癥，需要終生替代治療。放療則因可能增加遠(yuǎn)期骨肉瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，仍存在爭(zhēng)議，僅作為最后選擇。垂體GH和（或）泌乳素分泌過(guò)多治療內(nèi)分泌紊亂治療緩解骨痛措施骨痛時(shí)可酌情使用非甾體抗炎藥進(jìn)行緩解。對(duì)于局限性、急性的骨痛，常提示骨折、局部出血或動(dòng)脈瘤樣骨囊腫形成，需及時(shí)請(qǐng)外科協(xié)助處理，以避免病情進(jìn)一步惡化。在治療過(guò)程中，需密切觀察患兒的疼痛癥狀變化，根據(jù)疼痛程度和性質(zhì)調(diào)整治療方案，同時(shí)注意藥物的不良反應(yīng)，確?；純旱陌踩褪孢m。骨折預(yù)防與處理預(yù)防骨折是骨纖維發(fā)育不良治療的重要環(huán)節(jié)，可通過(guò)藥物治療、物理治療等綜合措施增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度。對(duì)于已發(fā)生的骨折，需及時(shí)進(jìn)行固定和治療，必要時(shí)可采用手術(shù)治療，以促進(jìn)骨折愈合，恢復(fù)骨骼功能。在骨折處理過(guò)程中，需注意避免對(duì)骨骼造成進(jìn)一步損傷，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)骨折愈合，減少并發(fā)癥的發(fā)生。骨纖維發(fā)育不良治療預(yù)后與隨訪(fǎng)04預(yù)后影響因素長(zhǎng)期預(yù)后特點(diǎn)MAS是一種全生命周期的疾病，兒童期出現(xiàn)的病變可持續(xù)至成年，過(guò)渡期可能面臨月經(jīng)紊亂、性腺功能和生育等問(wèn)題。部分患兒在成年后病情可逐漸穩(wěn)定，但仍有部分患兒可能出現(xiàn)新的病變或原有病變加重，需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和管理。長(zhǎng)期預(yù)后還與患兒的個(gè)體差異有關(guān)，如基因變異類(lèi)型、病變范圍等，因此需根據(jù)每個(gè)患兒的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)后評(píng)估和隨訪(fǎng)計(jì)劃制定。MAS的預(yù)后受多種因素影響，包括病變累及的器官和系統(tǒng)、病情嚴(yán)重程度、治療及時(shí)性和有效性等。病變累及重要器官如腦、心、肺等，或出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂，如難治性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、垂體腺瘤等，預(yù)后相對(duì)較差。及時(shí)準(zhǔn)確的診斷和合理的治療方案對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療可有效控制病情進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患兒的生活質(zhì)量。疾病預(yù)后評(píng)估0201MAS患兒需定期隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間間隔根據(jù)患兒病情和治療情況而定。一般建議每3-6個(gè)月隨訪(fǎng)一次，對(duì)于病情穩(wěn)定者可適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔至6-12個(gè)月，而對(duì)于病情復(fù)雜或治療過(guò)程中出現(xiàn)新問(wèn)題的患兒則需縮短隨訪(fǎng)間隔，及時(shí)調(diào)整治療方案。在隨訪(fǎng)過(guò)程中，需密切關(guān)注患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況、內(nèi)分泌功能狀態(tài)、骨骼病變進(jìn)展等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題并進(jìn)行處理。隨訪(fǎng)時(shí)間與頻率隨訪(fǎng)內(nèi)容主要包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等。實(shí)驗(yàn)室檢查需重點(diǎn)關(guān)注性激素水平、甲狀腺功能、血鈣、磷等指標(biāo)，影像學(xué)檢查則需定期復(fù)查骨骼X線(xiàn)或CT，評(píng)估骨纖維發(fā)育不良的進(jìn)展情況。同時(shí)，還需關(guān)注患兒的心理健康和生活質(zhì)量，及時(shí)為患兒及其家屬提供心理支持和康復(fù)指導(dǎo)，幫助患兒更好地適應(yīng)生活和學(xué)習(xí)。隨訪(fǎng)內(nèi)容與監(jiān)測(cè)指標(biāo)隨訪(fǎng)管理要點(diǎn)多學(xué)科協(xié)作診療050201團(tuán)隊(duì)協(xié)作模式多學(xué)科團(tuán)隊(duì)成員需定期進(jìn)行病例討論，共同制定個(gè)體化的診療方案。在診療過(guò)程中，各學(xué)科醫(yī)生根據(jù)自身專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，針對(duì)患兒的具體問(wèn)題進(jìn)行處理，并及時(shí)將治療進(jìn)展和問(wèn)題反饋給團(tuán)隊(duì)其他成員，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。此外，團(tuán)隊(duì)還需與患兒及其家屬保持密切溝通，及時(shí)解答他們的疑問(wèn)，取得他們的理解和配合，共同為患兒的康復(fù)努力。專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)成員MAS的診療需要多學(xué)科協(xié)作，專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)成員包括內(nèi)分泌科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、遺傳代謝科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、心理科醫(yī)生等。內(nèi)分泌科醫(yī)生主要負(fù)責(zé)內(nèi)分泌紊亂的診斷和治療，骨科醫(yī)生則專(zhuān)注于骨纖維發(fā)育不良的處理，神經(jīng)科醫(yī)生需評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)受累情況并制定相應(yīng)治療方案，遺傳代謝科醫(yī)生負(fù)責(zé)基因檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)，影像科醫(yī)生提供準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷支持，心理科醫(yī)生則關(guān)注患兒的心理健康，為患兒及其家屬提供心理疏導(dǎo)和干預(yù)。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)組成0102提高診斷準(zhǔn)確性多學(xué)科協(xié)作診療模式可充分發(fā)揮各學(xué)科的專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，從不同角度對(duì)患兒的病情進(jìn)行綜合分析和評(píng)估，避免單一學(xué)科診斷的局限性，從而提高M(jìn)AS的診斷準(zhǔn)確性，減少誤診和漏診的發(fā)生。例如，內(nèi)分泌科醫(yī)生結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷內(nèi)分泌紊亂，骨科醫(yī)生通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估骨骼病變，遺傳代謝科醫(yī)生進(jìn)行基因檢測(cè)明確病因，多學(xué)科協(xié)作可使診斷更加全面和準(zhǔn)確。優(yōu)化治療效果多學(xué)科協(xié)作可為MAS患兒制定更加全面和個(gè)體化的治療方案，綜合考慮病變累及的多個(gè)系統(tǒng)和器官，同時(shí)兼顧患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和心理健康，使治療效果最大化。在治療過(guò)程中，各學(xué)科醫(yī)生密切配合，及時(shí)處理治療過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，如內(nèi)分泌治療引起的骨骼問(wèn)題、骨骼手術(shù)對(duì)內(nèi)分泌功能的影響等，確保治療方案的順利實(shí)施，提高患兒的生活質(zhì)量和預(yù)后。多學(xué)科協(xié)作優(yōu)勢(shì)多學(xué)科協(xié)作診療模式中，不同學(xué)科醫(yī)生的專(zhuān)業(yè)背景和思維方式存在差異，可能導(dǎo)致溝通障礙。各學(xué)科醫(yī)生在討論病例時(shí)，需花費(fèi)時(shí)間理解其他學(xué)科的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)和診斷思路，影響溝通效率。為解決這一問(wèn)題，需定期組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)和交流活動(dòng)，加強(qiáng)