《疫系統(tǒng)的功能異?！氛n件

免疫系統(tǒng)的功能異常人體免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致多種疾病從免疫缺陷到自身免疫性疾病什么是免疫系統(tǒng)？防御功能抵抗外來病原體入侵平衡調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定監(jiān)視作用免疫系統(tǒng)的組成部分免疫器官骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)免疫細胞T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞免疫分子免疫系統(tǒng)的主要功能識別和清除外來病原體消滅細菌、病毒、真菌、寄生蟲清除體內(nèi)異常細胞清除衰老細胞、變異細胞、腫瘤細胞維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定平衡自身與非自身成分先天性免疫和獲得性免疫的區(qū)別先天性免疫出生即存在反應(yīng)速度快無特異性無免疫記憶代表細胞：巨噬細胞、中性粒細胞獲得性免疫接觸抗原后產(chǎn)生反應(yīng)較慢高度特異性具有免疫記憶代表細胞：T細胞、B細胞免疫功能異常的主要類型免疫缺陷免疫系統(tǒng)功能低下自身免疫攻擊自身組織過敏反應(yīng)過度免疫應(yīng)答免疫耐受異常免疫識別功能失調(diào)免疫缺陷1后天性獲得HIV感染、藥物、營養(yǎng)不良2繼發(fā)性免疫缺陷惡性腫瘤、自身免疫疾病3原發(fā)性免疫缺陷基因缺陷導(dǎo)致自身免疫性疾病免疫耐受喪失免疫系統(tǒng)無法區(qū)分自身與非自身自身抗原暴露正常隱蔽的自身抗原被暴露分子模擬病原體與自身抗原相似自身免疫攻擊組織損傷和功能障礙過敏反應(yīng)I型過敏反應(yīng)（即時型）IgE介導(dǎo)，過敏原接觸后迅速發(fā)生II型過敏反應(yīng)（細胞毒性型）IgG/IgM介導(dǎo)，針對細胞表面抗原III型過敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）抗原-抗體復(fù)合物沉積引起炎癥IV型過敏反應(yīng)（遲發(fā)型）T細胞介導(dǎo)，反應(yīng)緩慢免疫耐受異常中樞耐受機制失敗胸腺或骨髓選擇障礙外周耐受機制失敗調(diào)節(jié)性T細胞功能異常3遺傳因素HLA基因與自身免疫病相關(guān)原發(fā)性免疫缺陷概述400+已知疾病類型超過400種原發(fā)性免疫缺陷病1:2000發(fā)病率總體發(fā)病率約1:200060%幼年發(fā)病多數(shù)在兒童期發(fā)病70%存在基因缺陷大部分已明確基因缺陷嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）癥狀反復(fù)嚴重感染、生長發(fā)育遲緩、腹瀉診斷淋巴細胞減少、T細胞功能缺陷、基因檢測治療造血干細胞移植、基因治療、γc細胞因子替代X連鎖無丙種球蛋白血癥病因X染色體BTK基因突變1流行病學(xué)僅影響男性，發(fā)病率約1:200,000臨床表現(xiàn)反復(fù)細菌感染，B細胞和免疫球蛋白缺乏治療方法免疫球蛋白替代治療，預(yù)防性抗生素選擇性IgA缺乏癥發(fā)病機制IgA分泌細胞發(fā)育障礙常見并發(fā)癥呼吸道反復(fù)感染、消化道疾病、自身免疫病預(yù)防措施避免IgA輸注、預(yù)防感染、定期隨訪慢性肉芽腫病病理生理學(xué)吞噬細胞NADPH氧化酶缺陷，無法產(chǎn)生活性氧常見病原體金黃色葡萄球菌、曲霉菌、布氏桿菌診斷標準NBT試驗、DHR檢測氧化爆發(fā)能力治療進展干細胞移植、基因治療、干擾素-γ繼發(fā)性免疫缺陷概述感染因素HIV、麻疹病毒、EBV病毒藥物因素激素類藥物、化療藥物、免疫抑制劑代謝因素營養(yǎng)不良、糖尿病、腎功能不全其他因素年齡、應(yīng)激、手術(shù)、輻射HIV感染與AIDS時間(年)CD4+T細胞計數(shù)HIV病毒載量營養(yǎng)不良導(dǎo)致的免疫缺陷藥物相關(guān)性免疫抑制常見免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素A他克莫司霉酚酸酯抗胸腺細胞球蛋白免疫抑制作用機制阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制細胞因子產(chǎn)生干擾細胞增殖誘導(dǎo)細胞凋亡免疫缺陷的診斷方法實驗室檢查免疫球蛋白定量、淋巴細胞計數(shù)、功能試驗影像學(xué)檢查胸腺發(fā)育、淋巴組織變化基因檢測全外顯子測序、靶向基因檢測、新一代測序自身免疫性疾病的發(fā)病機制遺傳易感性HLA基因多態(tài)性環(huán)境觸發(fā)因素病毒感染、紫外線輻射、藥物免疫調(diào)節(jié)失衡調(diào)節(jié)性T細胞功能異常自身反應(yīng)性免疫應(yīng)答自身抗體產(chǎn)生，組織損傷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）狼瘡性腎炎50-60%患者出現(xiàn)腎臟受累皮膚表現(xiàn)蝶形紅斑、盤狀紅斑、光敏感關(guān)節(jié)癥狀非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，晨僵類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理改變滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨破壞、骨侵蝕關(guān)節(jié)外表現(xiàn)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺病、血管炎藥物治療進展常規(guī)DMARD、生物制劑、JAK抑制劑干燥綜合征1234主要表現(xiàn)口干、眼干診斷要點淚液分泌減少、唾液腺活檢系統(tǒng)性表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)纖維化治療策略局部潤滑、免疫調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化1型糖尿病發(fā)病機制胰島β細胞的自身免疫性破壞臨床表現(xiàn)多飲、多尿、多食、體重減輕診斷標準空腹血糖≥7.0mmol/L，糖化血紅蛋白≥6.5%治療方案胰島素替代、血糖監(jiān)測、生活方式調(diào)整橋本甲狀腺炎1病因遺傳易感性結(jié)合環(huán)境因素診斷TPOAb、TgAb陽性，甲狀腺B超治療甲狀腺功能減退時左甲狀腺素替代重癥肌無力病理生理學(xué)乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙骨骼肌易疲勞性無力臨床特點眼肌受累（眼瞼下垂、復(fù)視）四肢近端肌肉無力疲勞加重，休息改善呼吸肌受累可致危象自身免疫性肝炎分型I型(ANA、SMA陽性)、II型(LKM-1陽性)臨床表現(xiàn)疲乏、黃疸、肝脾腫大實驗室檢查轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-球蛋白增高診斷金標準肝穿刺活檢治療方案糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤自身免疫性疾病的診斷策略確診綜合評價所有證據(jù)組織活檢關(guān)鍵器官損傷的病理學(xué)證據(jù)自身抗體檢測疾病特異性抗體的篩查臨床表現(xiàn)評估多系統(tǒng)受累的癥狀和體征過敏反應(yīng)的基本概念定義對通常無害物質(zhì)的異常免疫應(yīng)答過敏原花粉、塵螨、食物、藥物、昆蟲毒液發(fā)病機制遺傳因素和環(huán)境因素共同作用臨床分類根據(jù)免疫機制分為四型過敏反應(yīng)I型過敏反應(yīng)（即時型）致敏期初次接觸過敏原，產(chǎn)生IgE抗體激活期IgE結(jié)合肥大細胞和嗜堿性粒細胞效應(yīng)期再次接觸過敏原，細胞脫顆粒釋放介質(zhì)臨床表現(xiàn)過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、過敏性休克II型過敏反應(yīng)（細胞毒性型）抗體結(jié)合IgG或IgM結(jié)合細胞表面抗原補體激活激活補體系統(tǒng)吞噬細胞招募NK細胞、巨噬細胞被激活靶細胞破壞導(dǎo)致細胞裂解和死亡III型過敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）復(fù)合物形成抗原-抗體復(fù)合物在血液中形成組織沉積復(fù)合物沉積在血管壁和基底膜炎癥激活補體激活、中性粒細胞浸潤組織損傷釋放溶酶體酶，造成組織損傷IV型過敏反應(yīng)（遲發(fā)型）24-72h反應(yīng)時間接觸抗原后24-72小時出現(xiàn)反應(yīng)0%抗體參與不依賴抗體，完全由T細胞介導(dǎo)2T細胞亞型CD4+和CD8+T細胞共同參與過敏原檢測方法過敏性鼻炎臨床特征噴嚏連連水樣鼻涕鼻塞鼻癢眼癢分類季節(jié)性：花粉過敏常年性：塵螨、寵物皮屑間歇性：癥狀<4天/周持續(xù)性：癥狀>4天/周支氣管哮喘過敏原呼吸道感染運動冷空氣藥物其他過敏性皮炎嬰兒期面部、頭皮和四肢伸側(cè)紅斑、丘疹兒童期四肢屈側(cè)、頸部苔蘚樣變成人期手部、眼瞼、頸部慢性濕疹食物過敏常見食物過敏原牛奶、雞蛋、花生、堅果、魚、蝦臨床表現(xiàn)口腔瘙癢、皮疹、腹痛、嘔吐、呼吸困難2診斷方法排除飲食試驗、皮膚點刺試驗、特異性IgE預(yù)防措施嚴格回避致敏食物、緊急腎上腺素注射器免疫耐受的概念和機制定義免疫系統(tǒng)對特定抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的狀態(tài)意義防止自身免疫，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定類型中樞耐受、外周耐受基礎(chǔ)自身與非自身抗原的識別能力中樞免疫耐受T細胞前體骨髓產(chǎn)生的淋巴細胞前體胸腺選擇陽性選擇：識別自身MHC陰性選擇高親和力識別自身抗原的細胞被刪除成熟T細胞對自身耐受的T細胞進入外周循環(huán)外周免疫耐受克隆刪除自身反應(yīng)性T細胞在外周被誘導(dǎo)凋亡克隆無能T細胞遇抗原但無協(xié)同刺激信號變?yōu)闊o能調(diào)節(jié)性T細胞分泌IL-10和TGF-β抑制免疫反應(yīng)抑制性細胞因子IL-10、TGF-β下調(diào)免疫應(yīng)答免疫耐受異常與自身免疫性疾病中樞耐受失敗胸腺功能異常負選擇缺陷自身抗原表達異常外周耐受失敗調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量減少功能缺陷抑制性細胞因子減少抑制受體表達下調(diào)器官移植與免疫耐受1超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體介導(dǎo)，移植后幾分鐘至數(shù)小時2急性排斥反應(yīng)T細胞介導(dǎo)，移植后數(shù)天至數(shù)周3慢性排斥反應(yīng)抗體和T細胞共同作用，移植后數(shù)月至數(shù)年4誘導(dǎo)免疫耐受造血干細胞移植、嵌合體形成、共刺激阻斷免疫功能檢查概述1分子生物學(xué)檢查基因檢測、蛋白表達分析2功能學(xué)檢查細胞功能試驗、炎癥因子測定細胞學(xué)檢查淋巴細胞計數(shù)、細胞分型血清學(xué)檢查抗體水平、補體測定體液免疫功能檢查細胞免疫功能檢查淋巴細胞亞群分析流式細胞儀檢測CD標記皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)結(jié)核菌素試驗、DNCB試驗淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗測定T細胞增殖能力細胞因子檢測ELISA、流式細胞術(shù)、PCR吞噬細胞功能檢查吞噬功能測定熒光微球吞噬試驗、糖原儲備檢測殺菌功能測定NBT試驗、化學(xué)發(fā)光法、DHR檢測趨化功能檢查Boyden小室法、軟瓊脂法分子生物學(xué)診斷技術(shù)PCR技術(shù)基因突變檢測、病原體鑒定、定量PCR基因測序一代測序、二代測序、全外顯子測序基因芯片SNP芯片、表達譜芯片、蛋白芯片WesternBlot蛋白表達水平、修飾狀態(tài)檢測免疫功能異常治療的基本原則個體化治療針對病因和具體免疫異常類型平衡免疫功能抑制過度反應(yīng)，增強不足反應(yīng)藥物綜合應(yīng)用多種機制藥物聯(lián)合使用并發(fā)癥管理預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥4免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素潑尼松、地塞米松，抑制多種細胞因子2細胞毒性藥物環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，抑制DNA合成鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司，抑制T細胞活化4生物制劑TNF-α抑制劑、抗CD20抗體、白介素阻斷劑免疫調(diào)節(jié)劑干擾素α、β、γ干擾素，抗病毒、調(diào)節(jié)免疫免疫球蛋白靜脈注射用免疫球蛋白，替代和調(diào)節(jié)作用細胞因子IL-2、粒細胞集落刺激因子過敏反應(yīng)的治療藥物治療抗組胺藥糖皮質(zhì)激素白三烯受體拮抗劑肥大細胞穩(wěn)定劑腎上腺素特異性免疫治療皮下脫敏治療舌下脫敏治療抗IgE單抗抗細胞因子治療基因治療基因替換導(dǎo)入正?；蛱娲蛔兓蚧蚓庉婥RISPR-Cas9直接修復(fù)基因突變基因遞送系統(tǒng)病毒載體、脂質(zhì)體、納米顆粒臨床應(yīng)用進展SCID、CGD、血友病基因治療臨床試驗干細胞移植80%SCID治愈率HLA相合干細胞移植治愈率3移植來源骨髓、外周血、臍帶血100+移植中心全球開展造血干細胞移植中心數(shù)量免疫功能異常的預(yù)防策略1基因篩查高危家族遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷2疫苗接種預(yù)防感染相關(guān)免疫異常生活方式健