《藥物化學(xué)》課件-第九章 腎上腺能藥物

1.擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥物(adrenergicagents)或稱腎上腺素受體激動(dòng)劑(adrenergicagonists)，是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)，故又稱擬交感作用藥（sympathomimetics）或擬交感胺(sympathomimeticamines)。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：苯乙胺類 苯異丙胺類分類去甲腎上腺素腎上腺素多巴胺麻黃堿按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.兒茶酚胺類 2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類1.α腎上腺素能激動(dòng)劑2.β腎上腺素能激動(dòng)劑 *α，βα，ββ1βα，β（一）兒茶酚胺類易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑應(yīng)加抗氧劑，密閉保存易被單氨氧化酶（MAO）和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，口服無(wú)效兒茶酚胺極性大，中樞作用小α-位羥基通過(guò)氫鍵與受體結(jié)合，R（-）活性好，易于消旋側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好α-位無(wú)羥基時(shí)，極性弱，擬交感作用也弱，易于進(jìn)入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）*&腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺

在堿性介質(zhì)中，易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存。β－碳原子消旋化：pH4以下或加熱介質(zhì)中，消旋效價(jià)降低腎上腺素：對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等去甲腎上腺素：用于各種休克鹽酸多巴胺：為α和β受體激動(dòng)劑；多巴胺受體激動(dòng)劑。用于各種類型休克鹽酸異丙腎上腺素：為β受體激動(dòng)劑。用于支氣管哮喘，以及傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死后的心源性抗休克和敗血性休克等鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克體內(nèi)代謝

單胺氧化酶（MAO）催化氧化脫氨

兒茶酚—O—甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）催化3位酚羥基的甲基化

AR為醛還原酶，AD為醛脫氫酶以兩個(gè)碳原子長(zhǎng)度為最佳，碳鏈延長(zhǎng)或縮短，作用強(qiáng)度下降α碳上有一個(gè)甲基，外周作用減弱，而中樞興奮作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)N上取代基對(duì)α和β受體效應(yīng)的強(qiáng)弱有顯著影響，取代基由甲基到叔丁基，

α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)，且對(duì)β2受體的選擇性提高β碳上通常有羥基，其絕對(duì)構(gòu)型以R構(gòu)型為活性體β－苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上酚羥基使作用增強(qiáng)尤以3，4－位羥基最明顯以其他環(huán)狀結(jié)構(gòu)代替苯環(huán)，外周作用仍保留但中樞興奮作用降低苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系腎上腺素（Epinephrine）（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚；[（R）-4-[(1-Hydroxy-2-methylamino)ethyl]-1，2-benzenediol]。1、結(jié)構(gòu)2、理化性質(zhì)（1）白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。在水中極微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶。（2）酸堿性:含酚羥基和脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)，呈酸堿兩性2、理化性質(zhì)兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，不穩(wěn)定。遇某些弱氧化劑（二氧化錳、過(guò)氧化氫、碘等）或空氣中的氧，均能使其氧化，生成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚物。制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。

3.腎上腺素的不穩(wěn)定性避免氧化的措施注射液pH2.5～5.0加金屬離子配合劑（EDTA-2Na）加抗氧劑焦亞硫酸鈉注射用水經(jīng)惰性氣體二氧化碳或氮?dú)怙柡桶碴硟?nèi)同時(shí)充入惰性氣體二氧化碳或氮?dú)?00℃流通蒸氣滅菌15分鐘并且遮光，減壓嚴(yán)封，置陰涼處存放

水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化速度與pH有關(guān)在pH4以下，速度較快消旋后活性降低，左旋體比右旋體強(qiáng)12倍藥典控制旋光度4.腎上腺素的合成5、臨床應(yīng)用

同時(shí)興奮α-受體和β-受體用于過(guò)敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙齦出血。與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血。制劑：注射劑（鹽酸或酒石酸腎上腺素注射液）因：易被消化液分解，不宜口服去甲腎上腺素

Norepinephrine作用于α-受體，對(duì)β-受體作用很弱；強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。腎上腺素鹽酸麻黃堿（ephedrine）12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型藥物，對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用，用于支氣管哮喘，過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。

性質(zhì)：

（1）游離堿堿性較強(qiáng)

（2）分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，性質(zhì)較穩(wěn)定

（3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》

（4）四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽（二）非兒茶酚類苯異丙胺類2、理化性質(zhì)物理性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。熔點(diǎn)217~220℃。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。光、空氣、熱等不易破壞。2、理化性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)：（1）水溶液與硫酸銅試液及氫氧化鈉試液作用生成麻黃堿與銅鹽的絡(luò)合物，顯藍(lán)紫色，可溶于乙醚。（2）在甲醇中與二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇銅離子則生成麻黃堿荒酸銅呈黃色，加堿后變成黑棕色。（3）在堿性條件下，遇過(guò)氧化氫顯紅色，可用于比色測(cè)定。2、理化性質(zhì)（4）被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍(lán)，此為α-羥基和β-氨基化合物的一般反應(yīng)。（5）芳烴胺類化合物，氮原子在側(cè)鏈上，與一般生物堿性質(zhì)不完全相同，如本品與碘化汞鉀等多種生物堿沉淀劑不產(chǎn)生沉淀。鹽酸偽麻黃堿(1S,2S)-(+)蘇阿糖型異構(gòu)體偽麻黃堿堿性比麻黃堿強(qiáng)支氣管擴(kuò)張作用弱于麻黃堿，但副作用也小。用于減輕鼻粘膜和支氣管充血，控制支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)等。12硫酸沙丁胺醇（salbutamol）2.苯乙胺類1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽用途：β2－受體激動(dòng)劑，平喘1.避光保存不易被酯酶和COMT破壞，口服有效N-取代基對(duì)α，β受體的選擇性有顯著影響，若無(wú)取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應(yīng)變強(qiáng)。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不同的取代基對(duì)β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對(duì)β2受體有作用，而異丙基對(duì)一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對(duì)其作用的選擇性至關(guān)重要。

取代基逐漸增大↑，α受體效應(yīng)減弱↓，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)↑

硫酸特布他林（terbutaline）為β2受體激動(dòng)劑，主要用于支氣管哮喘非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)：體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基的甲基化鹽酸克侖特羅(ClenbuterolHydrochloride)

*性質(zhì)：芳伯氨基------重氮化-偶合反應(yīng)3，5-二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效側(cè)鏈?zhǔn)中灾行膹?qiáng)效選擇性β2－受體激動(dòng)劑，心率失常，高血壓病和甲亢患者慎用瘦肉精選擇性的α1受體激動(dòng)劑：碳橋治療鼻充血和眼充血

噻咯唑林（xylometazoline）羥甲唑林（oxymetazoline）3.其它類口訣腎上腺素兒茶酚，氧化變紅多聚體；激動(dòng)腎上腺受體，用于急救和休克；苯異丙胺麻黃堿，倆手性碳四異構(gòu)；偽麻黃堿治鼻塞，非兒茶酚效果久；沙丁胺醇叔丁基，選擇激動(dòng)2受體；非兒茶酚可口服，舒張氣管治哮喘；克侖特羅瘦肉精，嚴(yán)禁用于飼料中。2.腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)受腦垂體前葉分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激所產(chǎn)生的一類激素。分為糖皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)糖代謝）和鹽皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)水鹽代謝）。具有孕甾烷基本母核，含有Δ4-3-酮、20酮、21-

羥基功能基。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用較廣，具有“四抗”作用。一

、概述

糖皮質(zhì)激素的“四抗”

“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克作用。抗炎：對(duì)各種原因引起的炎癥都有抑制作用。主要用于改善炎癥早期的紅、腫、熱、痛等癥狀，炎癥后期防止粘連和疤痕形成?？苟荆罕憩F(xiàn)為針對(duì)內(nèi)毒素解熱，改善中毒癥狀，但不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?fù)p害亦無(wú)保護(hù)作用。抗免疫作用：對(duì)細(xì)胞和體液免疫均抑制，但對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用更強(qiáng)，后者在大劑量時(shí)才明顯?？剐菘耍撼髣┝靠蓪?duì)抗各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克。糖皮質(zhì)激素對(duì)血液與造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等也有廣泛的影響。知識(shí)鏈接二、糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開(kāi)，以減少副作用。幾十年來(lái)，在甾環(huán)上引進(jìn)過(guò)可能進(jìn)入的各種基團(tuán)。找到了活性強(qiáng)、副作用小的、令人相當(dāng)滿意的藥物。氫化可的松是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。氫化可的松

C21位的修飾

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾

氫化可的松C-21位羥基與醋酐反應(yīng)，得到前藥醋酸氫化可的松，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。

可的松和氫化可的松脫氫，在C1-2位形成雙鍵，分別得到潑尼松和潑尼松龍，抗炎作用增加，而副作用降低。

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾

C1位的修飾

在氫化可的松合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)9α-氟化物作用最強(qiáng)，但鹽皮質(zhì)激素活性也大大增強(qiáng)。后發(fā)現(xiàn)16α-羥基代謝物，其糖皮質(zhì)激素作用保留，鹽皮質(zhì)激素作用明顯降低。此基礎(chǔ)上合成得到曲安西龍，鹽皮質(zhì)激素作用降低。將曲安西龍的16α-羥基和17α-羥基與丙酮縮合后得到曲安奈德，作用更強(qiáng)。

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾

C9和C16位的修飾

用甲基替換16α-羥基，不僅減弱了側(cè)鏈的降解，還進(jìn)一步增強(qiáng)了抗炎的活性和降低了鹽皮質(zhì)激素作用。如引入16α-甲基的地塞米松和16β-甲基的倍他米松。

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾

C9和C16位的修飾6

位引入甲基能增加皮質(zhì)激素活性，引入

-F增加糖皮質(zhì)激素的活性C1,C2位引入雙鍵能增加糖皮質(zhì)激素活性，不增加鹽皮質(zhì)激素活性＝O轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

-OH時(shí)才具有活性

-OH，

-CH3或

-CH3時(shí)，增加糖皮質(zhì)激素活性，降低鹽皮質(zhì)激素活性引入-F，既增加糖皮質(zhì)激素活性，又增加鹽皮質(zhì)激素活性構(gòu)效關(guān)系醋酸氫化可的松HydrocortisoneAcetate11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。

用于搶救危重病人如中毒性感染、過(guò)敏性休克、嚴(yán)重的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、結(jié)締組織病、嚴(yán)重的支氣管哮喘等過(guò)敏性疾病，并可用于預(yù)防和治療移植物急性排斥反應(yīng)。具有醋酸酯結(jié)構(gòu)，能與醇制氫氧化鉀、硫酸反應(yīng)生成醋酸乙酯的香氣。

典型藥物曲安奈德TriamcinoloneAcetonide9α-氟-11β,21-二羥基-16α,17α-[(1-甲基亞乙基)雙（氧）]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。又名曲安縮松。

主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、急性扭傷、肩周炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性腰腿痛、各種皮膚?。ㄈ缟窠?jīng)性皮炎、溫疹、牛皮癬、疤痕疙瘩、肥厚性疤痕等）。長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素藥物，抗炎、抗過(guò)敏作用較強(qiáng)且持久，肌注后數(shù)小時(shí)內(nèi)生效，經(jīng)1～2日內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，作用可維持2～3周。典型藥物醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate16α-甲基-11β,17α，21-三羥基-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-醋酸酯又名醋酸氟美松。

具有17α-醇酮基，具有還原性，能與斐林試劑反應(yīng)生成磚紅色沉淀。具有醋酸酯結(jié)構(gòu)，能與醇制氫氧化鉀、硫酸反應(yīng)生成醋酸乙酯的香氣。

具有有機(jī)氟，有機(jī)破壞后能發(fā)生無(wú)機(jī)F-的鑒別反應(yīng)。

用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮炎等過(guò)敏性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。

典型藥物口訣激素是個(gè)萬(wàn)能藥，抗炎抗毒抗休克；早期氫化可的松，21酯化延療效，醋酸氫化可的松，羰基苯肼生成棕；若把1、2變雙鍵，潑尼松龍效更強(qiáng)；9位引入氟原子，曲安奈德是長(zhǎng)效；16甲基得米松，地塞米松是代表。3.腎上腺素能拮抗劑抗腎上腺素藥也被稱為腎上腺素受體拮抗劑，是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素藥與受體作用的藥物。根據(jù)藥物對(duì)腎上腺受體的選擇性不同，分為α受體拮抗劑和β受體拮抗劑。一、α受體拮抗劑非選擇性α受體拮抗劑選擇性α1受體拮抗劑非選擇性α受體阻斷劑，也稱為α受體阻斷劑，對(duì)α1、α2受體同時(shí)具有阻斷作用，阻斷α2受體可促使去甲腎上腺素的釋放，引起心率和心肌收縮力的增加，這與阻斷α1受體產(chǎn)生的降壓作用部分抵消，因此，這類藥物降壓作用弱、時(shí)間短且不良反應(yīng)多。1．非選擇性α受體拮抗劑酚妥拉明

phentolamine妥拉唑林

Tolazoline酚芐明phenoxybenzamine14鹽酸哌唑嗪（Prazosin）2.選擇性α1受體阻斷劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速選擇性

1-受體拮抗劑多沙唑嗪哌唑嗪特拉唑嗪二、β受體拮抗劑β受體拮抗劑是一類重要的心血管疾病治療藥物，通過(guò)與腎上腺素類激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)β受體結(jié)合，產(chǎn)生對(duì)抗興奮心臟的作用，使血壓下降、心率減慢、心肌收縮力減弱、心肌耗氧量降低，臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死等心血管疾病。①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾

②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾③非典型的β受體拮抗劑，兼有α1和β受體拮抗作用如拉貝洛爾

按受體選擇性分為

按化學(xué)結(jié)構(gòu)芳基乙醇胺類芳氧丙醇胺類大多數(shù)β受體拮抗劑為芳氧丙