《化學(xué)制藥技術(shù)》課件（共四個(gè)任務(wù)）

藥物合成工藝路線概述主講老師：任務(wù)一藥物合成工藝路線概述化學(xué)合成藥物分類

一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。全合成藥物由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得。半合成藥物工藝路線的重要性

工藝路線的重要性

定義在多數(shù)情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往有多種合成途徑，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。意義合成藥物要進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條最經(jīng)濟(jì)、最有效的生產(chǎn)工藝路線。地位藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)，是決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性是衡量生產(chǎn)技術(shù)水平高低的尺度。理想藥物生產(chǎn)工藝路線的特點(diǎn)

化學(xué)合成路線短原輔材料品種少、易得中間體純化、分離容易、質(zhì)量易達(dá)標(biāo)設(shè)備要求不苛刻收率佳、成本低、效益好操作條件易于控制、安全、無毒操作簡(jiǎn)便，易于分離、純化“三廢”少并且易于治理0102030406070805工藝路線的變化

新品研制時(shí)需合成大量化合物供篩選，老產(chǎn)品工藝路線也在不斷技術(shù)革新，原輔助材料、設(shè)備等變換而發(fā)生變化，所以工藝路線設(shè)計(jì)與選擇、改造、新技術(shù)采用總是存在的。藥物品種多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、產(chǎn)品更新快工藝路線設(shè)計(jì)和選擇的前期工作

對(duì)類似化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查研究和論證工作優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)、操作條件切實(shí)可行、設(shè)備條件容易解決、原輔材料易得的技術(shù)路線。工藝路線的設(shè)計(jì)方法工藝路線的設(shè)計(jì)方法

合理的工藝設(shè)計(jì)藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容01一個(gè)藥物可以由許多種原料經(jīng)過不同的工藝路線合成，而原料不同，合成路線也不同，

所得產(chǎn)品的收率、質(zhì)量亦各異、這就需要設(shè)計(jì)出合理的符合工業(yè)生產(chǎn)要求的工藝路線。02研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。工藝路線的設(shè)計(jì)方法-意義010203具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足需求、因此需要進(jìn)行全合成或半合成；據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)人規(guī)模生產(chǎn)；正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。工藝路線的設(shè)計(jì)方法-設(shè)計(jì)思路應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)思路如下：對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體或部位剖析，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈、基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或骨架連接。研究分子中各部位的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵拆開的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。在考慮拆開部位的結(jié)合方式時(shí)可以分別考慮主環(huán)和側(cè)鏈的合成。也可以把二者結(jié)合起來考慮，因?yàn)橛械娜〈梢栽谥鳝h(huán)構(gòu)成前引人，也有的取代基或側(cè)鍵是在主環(huán)形成以后再引入的。0102工藝路線的設(shè)計(jì)方法-設(shè)計(jì)思路當(dāng)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，按一般結(jié)構(gòu)剖析的方法難以設(shè)計(jì)出較合理的合成路線

時(shí)，則可參照與其結(jié)構(gòu)類似的已知物質(zhì)的合成方法或類似的有關(guān)化學(xué)反應(yīng)，設(shè)計(jì)出所需要的合成路線。利用電子計(jì)算機(jī)合成子法來設(shè)計(jì)合成路線。0304工藝路線的設(shè)計(jì)方法-其他方法簡(jiǎn)介

追溯求源法、分子對(duì)稱法、類型反應(yīng)法、模擬類推法、文獻(xiàn)歸納法等根據(jù)對(duì)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的剖析，藥物合成路線設(shè)計(jì)方法與有機(jī)合成設(shè)計(jì)方法相似，如追溯求源法、分子對(duì)稱法、類型反應(yīng)法、模擬類推法、文獻(xiàn)歸納法等。

1.追溯求源法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計(jì)方法一、追溯求源法追溯求源法又稱倒推法。所謂“倒推法”，就是從靶分子（targetmolecule)的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將合成過程一步一步地向前推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源。即首先從藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前一個(gè)中間體是什么和經(jīng)過什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物的；其次再?gòu)倪@個(gè)中間體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合點(diǎn)考慮它的前一個(gè)中間體是什么和用什么反應(yīng)得到。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中間體或其他易得的天然化合物為止。一、追溯求源法藥物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。分子結(jié)構(gòu)以反合成的方向進(jìn)行變化叫作轉(zhuǎn)化（transformation)，而以合成方向進(jìn)行變化則是合成反應(yīng)。用雙線箭頭表示轉(zhuǎn)化過程，以示有別于用單線箭頭（→）標(biāo)明的合成反應(yīng)方向。一、追溯求源法例如：抗瘧藥乙胺嘧啶(2-1)的合成，根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N(1-2-3)與C-C-C(4-5-6)兩部分通過縮合反應(yīng)而得。(2-1)一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍為原料，4-位的氨基可以通過—C≡N與胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的對(duì)氯苯基和6-位上的乙基則必須事先準(zhǔn)備好。根據(jù)這樣考慮，合成乙胺嘧碇的最后一步反應(yīng)應(yīng)是生成嘧啶環(huán)的縮合反應(yīng)。其所用的原料及中間體是可以購(gòu)得的硝酸胍和a-丙酰基-對(duì)氯苯乙腈(2-3)[實(shí)際上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇鈉存在下縮合而得。(2-1)(2-2)(2-3)一、追溯求源法a-丙酰基-對(duì)氯苯乙腈(2-3)可以通過克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)在對(duì)氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙?；玫?。對(duì)氯苯乙腈的氰基可以通過鹵素原子與氰化鈉進(jìn)行親核取代反應(yīng)而得到，而鹵素原子則可以通過芳香族化合物的側(cè)鏈鹵化而得。根據(jù)這樣一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料對(duì)氯甲苯止。(2-3)(2-4)一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路線：在應(yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，若出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上連接部位的形成順序，即各接合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時(shí)，不僅要從理論上合理安排，而且必要時(shí)還須通過實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定。一、追溯求源法例如：非甾體抗炎藥雙氯芬酸（2-5）雙氯芬酸的C-N拆鍵部位，共有a、b兩種拆鍵方法，如下式：按a路線考慮，推導(dǎo)為：按b路線考慮，推導(dǎo)為：ab(2-6)(2-9)一、追溯求源法二者比較，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可參與反應(yīng)，a線易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。而b線則由價(jià)廉易得的2,6-二氯苯胺與鄰氯苯乙酸反應(yīng)，乙酸基有利于氯原子起反應(yīng)，因此，常采用b線拆鍵合成雙氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯對(duì)氨基苯磺酰胺水解制得。一、追溯求源法綜合以上分析就形成了雙氯芬酸的合成路線：追溯求源法也適合于分子中具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。如涉計(jì)環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前驅(qū)物質(zhì)需為環(huán)己醇；若從雙烯的逆合成考慮時(shí)，可以想象到前驅(qū)物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。一、追溯求源法2.分子對(duì)稱法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計(jì)方法二、分子對(duì)稱法對(duì)稱性是科學(xué)中一個(gè)極其重要的概念，它在化學(xué)中也有著廣泛的應(yīng)用。合成設(shè)計(jì)中的對(duì)稱性是一個(gè)非常有用的概念，由此可以大大簡(jiǎn)化合成工作。以分子的對(duì)稱性為依據(jù)而設(shè)計(jì)的

商效率和簡(jiǎn)潔的合成路線正廣泛受到人們的關(guān)注。一些藥物的分子結(jié)構(gòu)存在著分子對(duì)稱性，因此只要合成一半，就可合成整個(gè)分子。所以分子對(duì)稱法也是合成設(shè)計(jì)中的常用方法之一。二、分子對(duì)稱法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所創(chuàng)制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的

類似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、雙烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有對(duì)稱性的分子、這是最早應(yīng)用分子對(duì)稱法進(jìn)行合成設(shè)計(jì)的實(shí)例。已烷雌酚(2-11)雙烯雌酚(2-12)二、分子對(duì)稱法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由兩分子的對(duì)硝基苯丙烷(2-13)在氫氧化鉀存在下，用水合肼進(jìn)行還原、縮合反應(yīng)生成3,4-雙對(duì)氨基苯基己烷(2-14)，后者經(jīng)重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。二、分子對(duì)稱法已烷雌酚的合成而雙烯雌酚(2-12)則是兩分子的1-對(duì)甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亞銅的存在下，用金屬鎂使之縮合生成3,4-雙對(duì)甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脫去甲基而得到(2-12)。二、分子對(duì)稱法例2：肌肉松弛藥肌安松肌肉松弛藥肌安松(Paramyon)的合成也可以采用分子對(duì)稱法進(jìn)行。它的化學(xué)名稱為3,4-二苯己烷-對(duì)三甲基季銨二碘物(內(nèi)消旋體)(2-17)。二、分子對(duì)稱法例3：

抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏（氯法齊明）有些藥物分子看起來不是對(duì)稱分子，但仔細(xì)剖析卻存在對(duì)稱性；即潛在的分子對(duì)稱性。例如抗麻風(fēng)病藥氯法齊明（Clofazimine,別名克風(fēng)敏2-19)，可看作2-對(duì)氯苯氨基－5-對(duì)氯苯基－3,5-二氫－3-亞氨基吩嗪（2-20)的衍生物。（2-20)從畫虛線處可看成兩個(gè)對(duì)稱分子。二、分子對(duì)稱法(2-19)(2-20)二、分子對(duì)稱法克風(fēng)敏（氯法齊明）的合成用兩分子的N-對(duì)氯苯基二胺（2-21）于三氯化鐵存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到（2-20），(2-20）與異丙胺加壓反應(yīng)得（2-19），收率可達(dá)98%。(2-21)3.類型反應(yīng)法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計(jì)方法三、類型反應(yīng)法主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法、功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)、人名反應(yīng)等。類型反應(yīng)法指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。例：

抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑2-22）三、類型反應(yīng)法C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。關(guān)鍵中間體鄰氧苯基二苯基氯甲烷叔醇線路1：文獻(xiàn)報(bào)道用鄰氯苯甲酸乙酯經(jīng)與溴苯進(jìn)行Grignard反應(yīng)（格式反應(yīng)）制出的叔醇，再進(jìn)行氯化制得中間體。此法所得的克霉唑的質(zhì)量較好，但這條路線中的格式

反應(yīng)要求高度無水操作，原料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，乙醚又易燃易爆很不安全，加上生產(chǎn)時(shí)受雨季濕度的影響，限制了生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大。(2-24)(2-23)(2-22)線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)參考四氯化碳與苯通過傅－克反應(yīng)生成三苯基氯甲烷的類型反應(yīng)法，設(shè)計(jì)了由鄰氯苯基三氯甲烷（2-26）通過傅－克反應(yīng)生成化合物的合成路線。三、類型反應(yīng)法此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。缺點(diǎn)：鄰氯代甲苯的氯化一步因需引人3個(gè)氯原子，故反應(yīng)溫度較高，時(shí)間長(zhǎng)，而且有許多氯化氫氣體和未反應(yīng)的氯氣排出，不易吸收，以致造成環(huán)境污染、設(shè)備腐蝕。(2-25)(2-26)線路3：本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)兩步氯化、兩步傅-克反應(yīng)合成中間體(2-23)的路線。實(shí)踐證明：這條路線的合成步驟雖多，但無上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，而且原料易得，反應(yīng)條件溫和，各步收率均較高，成本較低。三、類型反應(yīng)法(2-23)克霉唑的這三條工藝路線各有特點(diǎn)，生產(chǎn)上可根據(jù)實(shí)際情況，因地制宜加以選用。應(yīng)用類型反應(yīng)法進(jìn)行藥物或其中間體的工藝設(shè)計(jì)時(shí)，若官能團(tuán)的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時(shí)，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實(shí)踐上著眼于原輔材料、反應(yīng)條件等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)過試驗(yàn)，反復(fù)比較來選定。因?yàn)閮烧叩幕瘜W(xué)單元反應(yīng)雖相同，但進(jìn)行順序不同或所用原捕材料不同，將導(dǎo)致反應(yīng)的難易程度和反應(yīng)條件等隨之變化，產(chǎn)生不同的結(jié)果，在藥物質(zhì)量、收率等方面都會(huì)有較大差異。三、類型反應(yīng)法4.模擬類推法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計(jì)方法四、模擬類推法

模擬類推法——模擬類似化合物的合成方法。主要借鑒類似化合物合成經(jīng)驗(yàn)和合成策略，由設(shè)想到查閱文獻(xiàn)，然后經(jīng)過試驗(yàn)改進(jìn)的設(shè)計(jì)概念從而得到藥物合成工藝路線。例1：柔紅霉素的配基柔紅酮合成中最后一步為：四、模擬類推法

據(jù)此類推：蒽醌類抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也為：(2-27)(2-28)例2：中藥黃連中的抗菌有效成分-黃連素的合成四、模擬類推法

中藥黃連中的抗菌有效成分－黃連素（Berberine,2-29）的合成路線設(shè)計(jì)就是個(gè)很好的模擬類推法的例子。它是模擬巴馬汀（Palmatine,2-30）的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。四、模擬類推法

黃連素可采用合成異喹啉環(huán)的方法經(jīng)Bischlet-Napieralski反應(yīng)及Pictet-Spengler反應(yīng)，先后兩次環(huán)合而得。合成路線如圖所示：在Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)前進(jìn)行溴化是為了使反應(yīng)在需要的位置上環(huán)合。從合成化學(xué)觀點(diǎn)考察，這條合成路線是合理的，但由于合成路線較長(zhǎng)，收率不高，且使用昂貴的試劑，

因而不適宜工業(yè)生產(chǎn)。(2-29)1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法，合成路線如下：四、模擬類推法

按這條合成途徑得到的是二氫巴馬汀高氯酸鹽合物（2-31）與巴馬汀高氯酸鹽（2-32）的混合物。(2-31)(2-32)四、模擬類推法

參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。(2-33)(2-34)(2-29)按這條工藝路線制得的鹽酸黃連素（2-29）經(jīng)分析檢驗(yàn)，完全不含二氫衍生物。產(chǎn)物的理化性質(zhì)與抑菌能力同天然提取的黃連素完全一致，全部符合藥典要求。它的合成步驟較前述路線更為簡(jiǎn)捷，且所用的鄰甲氧基香蘭醛（2-34）可利用生產(chǎn)香料香蘭醛的副產(chǎn)物。這是中國(guó)自力更生創(chuàng)建的全合成路線，符合工業(yè)生產(chǎn)要求。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物工藝路線時(shí)，還必須和已有方法對(duì)比，并注意對(duì)比類似藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。四、模擬類推法

5.文獻(xiàn)歸納法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計(jì)方法在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，除采用上述方法外，對(duì)于簡(jiǎn)單分子或已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設(shè)計(jì)，?？赏ㄟ^查閱有關(guān)專著、綜述或化學(xué)文獻(xiàn)，找到若干可供模擬的方法。查閱文獻(xiàn)時(shí)，除了對(duì)需合成的化合物本身進(jìn)行合成方法的查閱外，還應(yīng)對(duì)其各個(gè)中間體的制備方法進(jìn)行查閱，在比較、摸索后選擇一條實(shí)用路線。必要時(shí)還可對(duì)其中某些反應(yīng)條件作改進(jìn)，以簡(jiǎn)化操作，提高收率等。這種方法是經(jīng)典合成方法的繼續(xù)，其中對(duì)選定合成路線起主導(dǎo)作用的是化學(xué)文獻(xiàn)介紹的已知方法和理論。五、文獻(xiàn)歸納法五、文獻(xiàn)歸納法文獻(xiàn)歸納法具有減少試制工作量等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，從而引起了廣泛重視，并在實(shí)踐中不斷改進(jìn)和完善，逐漸成為一般合成方法。例：

抑制甲狀腺素合成、治療甲狀腺亢進(jìn)的藥物1-甲基-2-巰基咪唑(又名他巴唑，Ta-pazole,2-35)就是應(yīng)用“文獻(xiàn)歸納法”進(jìn)行合成的一個(gè)例子。合成路線如下(2-35)五、文獻(xiàn)歸納法其中它是利用文獻(xiàn)報(bào)道中的標(biāo)準(zhǔn)合成法(合成路線如下)改進(jìn)設(shè)計(jì)的：不斷地積累文獻(xiàn)資料以及盡快地對(duì)其中有用的信息進(jìn)行分析、歸納和儲(chǔ)存，是正確應(yīng)用文獻(xiàn)方法的重要環(huán)節(jié)。1.更換原輔料，改善工藝條件主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進(jìn)工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進(jìn)步而進(jìn)行改造，從而提高勞動(dòng)生產(chǎn)率和降低生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中立于不敗之地。新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用改進(jìn)操作方法，減少生成物在處理過程中的損失0304修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件0102工藝路線的改造途徑一、更換原輔料，改善工藝條件0102如某些藥物生產(chǎn)工藝路線中需用

乙醚等低沸點(diǎn)、易燃易爆的有機(jī)溶劑，在中國(guó)很多地區(qū)夏季氣溫過高時(shí)，只得停產(chǎn)。這時(shí)可用四氫呋喃、甲苯或混合溶劑替代。在相同的化學(xué)合成路線中，采用同一化學(xué)反應(yīng)，因地制宜地更換原輔料，雖然都要得到同一產(chǎn)物，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效益會(huì)有很大差別。一、更換原輔料，改善工藝條件鎮(zhèn)痛藥奈福泮例如鎮(zhèn)痛藥奈福泮(Nefopam,2-37)的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺(2-38)的還原可用氫硼化鈉替代價(jià)格昂貴的氫化鋁鋰，制取2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-雙苯甲醇(2-39)。（2-38）（2-39）一、更換原輔料，改善工藝條件（2-38）酰胺基中的羰基一般不能被氫硼化鈉或氫硼化鉀還原，但若加入其衍生物乙酸氫硼化鈉(NaBH?COAc)或三氯化鋁等Lewis酸作催化劑，還原能力即可得到增強(qiáng)，收率可達(dá)80%以上。應(yīng)用硼氫化鈉還有不易吸濕，在空氣中較穩(wěn)定和價(jià)格較低廉等優(yōu)點(diǎn)。再經(jīng)氫溴酸和二氯乙烷環(huán)合便得(2-37)。（2-39）（2-37）2.修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進(jìn)二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如安定藥氯普噻噸(泰爾登)的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)生4個(gè)異構(gòu)體，其中只有1個(gè)是所需要的中間體，其余3個(gè)都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：主產(chǎn)物副產(chǎn)物異構(gòu)體二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟若改變其合成路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對(duì)氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟又例如維生素B6（又稱鹽酸吡多辛，2-40）原來采用氯乙酸為起始原料的工藝路線，需經(jīng)過酯化、甲氧化、縮合、氨解、環(huán)合、硝化、氯化、氫化、重氮化、水解等多步反應(yīng)。舊工藝如圖（2-40）二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟維生素B6新工藝是以丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、甲?；?、環(huán)合、雙烯合成、酸化得產(chǎn)品。其中：二氧七環(huán)二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟與舊工藝相比，新工藝將原來的直線型反應(yīng)改成匯聚型反應(yīng)，具有路線短，收率高，成本低，避免了劇毒原料，操作安全，“三廢”少等優(yōu)點(diǎn)。在丙氨酸酯化反應(yīng)中，反應(yīng)液中分離出來的氯化銨固體，用8%～10%的氯化氫-乙醇液提出未反應(yīng)的丙氨酸及其衍生物，并入下批酯化反應(yīng)物中，再酯化，從而提高了收率，充分利用了丙氨酸，不再中和，改善了勞動(dòng)環(huán)境。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟上例所述，有些藥物原生產(chǎn)工藝路線長(zhǎng)，工序繁，占用設(shè)備多。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動(dòng)力，簡(jiǎn)化了后處理。對(duì)此若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如由對(duì)硝基苯酚為原料制備撲熱息痛(Paracetamol)時(shí)也可應(yīng)用“一勺燴”工藝。對(duì)硝基苯酚在乙酸和乙酸酐混合液中，用5%Pd/C催化氫化還原，同時(shí)乙酰化即得撲熱息痛收率可達(dá)79%。用過的Pd/C以乙酸加熱回流處理；過濾后可連續(xù)套用4次。氫化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)同時(shí)進(jìn)行，所得產(chǎn)品中幾乎不含游離的對(duì)氨基苯酚，撲熱息痛含量98.5%以上，

質(zhì)量符合中國(guó)藥典要求。撲熱息痛二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟應(yīng)當(dāng)指出，采用“一勺燴”工藝，必須首先弄清各步反應(yīng)的歷程和工藝條件，只有在搞清楚反應(yīng)進(jìn)程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)對(duì)溶質(zhì)

、pH、

副產(chǎn)物等的影響后，才能實(shí)現(xiàn)這種改革目標(biāo)。另外，在該工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產(chǎn)品常常需要精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進(jìn)三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失藥品生產(chǎn)工藝路線中都有中間體、產(chǎn)物的分離、精制，也稱后處理。后處理屬于物理處理過程，但它是藥物工藝的重要組成部分，只有經(jīng)過后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。0102后處理生成物的分離、純化常常是藥物生產(chǎn)工藝中的難題，改進(jìn)后處理操作方法，可以有效提高產(chǎn)品收率。三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失例如布酞嗪(Budralazine,2-41)的工藝改進(jìn)。布酞嗪的化學(xué)名為4-甲基-3-戊烯-2-酮(1-酞嗪基)腙，是一種較新的降壓藥。其作用徐緩，對(duì)心率影響少，安全性高。臨床主要用于原發(fā)性高血壓，特別適用于老年患者。布酞嗪的生產(chǎn)工藝主要是從操作方法上加以改進(jìn)的。三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失將化合物(2-43)與水合肼在87～89℃下反應(yīng)12h，然后熱過濾，析出結(jié)晶得化合物(2-44)，再將(2-44)溶解于鹽酸，加乙醇析出中間體(2-45)。缺點(diǎn)：反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，溫度不易控制，后處理較煩瑣，中間體(2-45)的質(zhì)量差，收率低。原工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失將1-羥基酞嗪(2-42)與三氯氧磷反應(yīng)得濕品(2-43),將其用乙醇溶解，不經(jīng)加熱干燥，直接與水合肼回流2h，蒸盡乙醇，加一定量鹽酸，過濾，濾液加乙醇析出中間體(2-45)。優(yōu)點(diǎn)：可省去干燥、析出結(jié)晶等工序，避免了化合物(2-43)的分解破壞；肼化反應(yīng)時(shí)間由12h縮短為2h;提高了收率，連續(xù)試驗(yàn)結(jié)果，氯化、肼化及成鹽三步反應(yīng)平均收率為64.2%，比原工藝的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)高4.2%。改進(jìn)后的工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）4.采用新技術(shù)、新反應(yīng)主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進(jìn)四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，采用新技術(shù)、新反應(yīng)和新材料，設(shè)計(jì)新工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量、

降低生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中有立足之地。有些新反應(yīng)、新技術(shù)，例如相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、酶催化反應(yīng)、固相酶技術(shù)等，已開始應(yīng)用于生產(chǎn)。由于它們的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，簡(jiǎn)化了流程，越來越受到人們的重視。四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)例如，由α-萘酚(2-46)與環(huán)氧氯丙烷制得(2-47)，再異丙胺化可合成腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾(心得安，propranolol，2-48)。（2-46）（2-47）（2-48）四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)舊工藝(2-48)的收率僅為55%，由于制備中間體(2-47)時(shí)副產(chǎn)物較多，后處理難，給生產(chǎn)帶來困難較多；若不進(jìn)行分離純化而直接胺化，所得(2-48)精制困難，最后影響藥品質(zhì)量。采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在多聚乙二醇催化下，70~75℃，1.5～2.0h,收率可達(dá)87%，且精制容易，成品質(zhì)量很好。四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)過去在甾體化合物藥物的生產(chǎn)中，通常用化學(xué)方法進(jìn)行改造，引進(jìn)某些基團(tuán)。這種方法往往步驟長(zhǎng)，收率低，價(jià)格昂貴。由于發(fā)現(xiàn)了酶催化反應(yīng)，可用于在甾體骨架上的一定部位發(fā)生許多有價(jià)值的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，如羥基化、脫氫、甾醇側(cè)鏈的降解和A環(huán)的芳香化、異構(gòu)化等，從而使甾體藥物的合成大大簡(jiǎn)化，為工業(yè)生產(chǎn)創(chuàng)造了極為有利的條件。1.原輔材料的來源主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備第二節(jié)

工藝路線選擇依據(jù)通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點(diǎn)。但并不是每一條合成路線都適合于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)與學(xué)術(shù)性研究的判斷標(biāo)準(zhǔn)是不同的。工藝路線的設(shè)計(jì)好壞直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性及原料成本、勞動(dòng)強(qiáng)度、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境影響。

一、原輔材料的來源選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源和供應(yīng)情況以及是否有毒、易燃、易爆等。合成中對(duì)原輔材料或試劑的基本要求是利用率高。所謂利用率，即骨架和官能團(tuán)的利用程度，這又取決于原料和試劑的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。需要對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面了解，包括性質(zhì)、類似反應(yīng)的收率、操作難易程度及市場(chǎng)來源和價(jià)格等。0102一、原輔材料的來源合成藥物的化工原輔材料很多，其中大多來自煤焦油產(chǎn)品、石油化工產(chǎn)品、糧食發(fā)酵產(chǎn)品、農(nóng)副業(yè)綜合利用產(chǎn)品及某些天然原料等。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，在考慮原輔材料時(shí)，結(jié)合各地原輔材料供應(yīng)情況進(jìn)行選擇。03例如生產(chǎn)抗結(jié)核病藥“異煙肼”需用4-甲基吡啶，后者既可用乙炔與氨合成制得；又可用乙醛與氨合成而得。若制藥廠位于生產(chǎn)電石的化工廠附近，因乙炔可以從化工廠直接用管道輸送過來，則可采用乙炔為起始原料。若附近沒有乙炔供應(yīng)的制藥廠，則宜選用乙醛為起始原料。有些原料一時(shí)得不到供應(yīng)，則要考慮自行生產(chǎn)的問題。一、原輔材料的來源有些藥物結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜。如甾體激素，若用簡(jiǎn)單原料進(jìn)行全合成來生產(chǎn)，則反應(yīng)步驟過多，總收率必然很低，不符合工業(yè)生產(chǎn)要求，所以甾體化合物應(yīng)盡量尋找可利用的天然原輔材料進(jìn)行半合成，如薯蕷中的薯蕷皂素即可作為某些甾體藥物的半合成原料。目前除充分利用已有的薯蕷皂素外，還在尋找更多的其他代用品，中國(guó)南方劍麻中的劍麻皂素也正用來作為半合成甾體激素的原輔材料。042.反應(yīng)條件和操作方式主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備二、反應(yīng)條件和操作方式藥物化學(xué)合成中同一種化合物往往有很多種合成路線。每條合成路線有許多化學(xué)單元反應(yīng)組成。不同反應(yīng)的反應(yīng)條件及收率、“三廢”排放、安全因素都不同。有些反應(yīng)是屬于“平頂型”的，有些是屬于“尖頂型”的。二、反應(yīng)條件和操作方式尖頂型反應(yīng)是指難控制以及反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多等特點(diǎn)的反應(yīng)。如需要超低溫等苛刻條件的反應(yīng)?！捌巾斝汀鳖惙磻?yīng)是指反應(yīng)易于控制，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，副反應(yīng)少，工人勞動(dòng)強(qiáng)度低，工藝操作條件較寬的反應(yīng)。尖頂型反應(yīng)示意圖平頂型反應(yīng)示意圖收率最佳條件條件變化收率最佳條件條件變化二、反應(yīng)條件和操作方式

根據(jù)這兩種類型的反應(yīng)特點(diǎn)，在確定合成路線，制訂工藝實(shí)驗(yàn)研究方案時(shí)，必須考察工藝路線中到底是由“平頂型”或“尖頂型”反應(yīng)組成，為工業(yè)化生產(chǎn)尋找必要的生產(chǎn)條件及數(shù)據(jù)。在工藝路線設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量避免“尖頂型”類反應(yīng)，因?yàn)榛瘜W(xué)制藥行業(yè)以間歇生產(chǎn)為主。01并不是說“尖頂型”類反應(yīng)不能用于工業(yè)化生產(chǎn)，現(xiàn)在計(jì)算機(jī)的普及，為自動(dòng)化控制創(chuàng)造了條件，可以實(shí)現(xiàn)“尖頂型”類反應(yīng)。如在氯霉素的生產(chǎn)中，對(duì)硝基乙苯在催化劑下氧化為對(duì)硝基苯乙酮時(shí)的反應(yīng)為“尖頂型”類反應(yīng)，現(xiàn)已工業(yè)化生產(chǎn)。02二、反應(yīng)條件和操作方式在直線方式的合成工藝路線中，一個(gè)由六步反應(yīng)組成的反應(yīng)步驟，是從原料A開始至最終產(chǎn)品G。由于六步反應(yīng)各步收率不可能為100%，其總收率是六步反應(yīng)的收率之積。假如每步收率為90%ABCDEFG90%90%90%90%90%90%直線方式總收率為53.1％二、反應(yīng)條件的操作方式在匯聚方式合成的工藝路線中，先以直線方式分別構(gòu)成幾個(gè)單元，然后單元再反應(yīng)成最終產(chǎn)品。如有六步反應(yīng)，組成一個(gè)單元為從A起始A→B→C，另一個(gè)單元D→E→F，假如每單元中各步反應(yīng)收率為90%，則兩單元匯聚組裝反應(yīng)合成G。GABC90%90%DEF90%90%90%匯聚方式總收率為72.9%根據(jù)兩種方式的比較，要提高總收率應(yīng)盡量采用匯聚方式，減少直線方式的反應(yīng)。匯聚方式裝配的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：如果偶然失誤損失一個(gè)批號(hào)的中間體，比如A→B→C單元，還不至于對(duì)整個(gè)路線造成影響。在路線長(zhǎng)的合成中應(yīng)盡量采用匯聚方式，也就是通常所說的側(cè)鏈和母體的合成方式。二、反應(yīng)條件的操作方式3.單元反應(yīng)的次序安排主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備三、單元反應(yīng)的次序安排

在藥物的合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率及成本有影響外，工序的先后次序有時(shí)也會(huì)對(duì)成本及收率產(chǎn)生影響。單元反應(yīng)雖然相同，但進(jìn)行的次序不同，由于反應(yīng)物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，會(huì)使反應(yīng)的難易程度和需要的反應(yīng)條件等隨之不同，故往往導(dǎo)致不同的反應(yīng)結(jié)果，即在產(chǎn)品質(zhì)量和收率上可能產(chǎn)生較大差別。這時(shí)，就需研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，而把收率高的放在后邊。這樣做符合經(jīng)濟(jì)原則，有利于降低成本。最佳的安排要通過實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐驗(yàn)證。三、單元反應(yīng)的次序安排

例如，應(yīng)用對(duì)硝基苯甲酸為起始原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因（2-36）時(shí)就有兩種單元反應(yīng)排列方式：1.采用先還原后酯化的A路線；2.采用先酯化后還原的B路線。三、單元反應(yīng)的次序安排

A路線中的還原一步若在電解質(zhì)存在下用鐵粉還原時(shí)，則芳香酸能與鐵離子形成不溶性的沉淀，混于鐵泥中，難以分離，故它的還原不能采用較便宜的鐵粉還原法，而要用其他價(jià)格較高的還原方法進(jìn)行，這樣就不利于降低產(chǎn)品成本。下步酯化反應(yīng)中，由于對(duì)基苯甲酸的化學(xué)活性較對(duì)硝基苯甲酸的活性低，故酯化反應(yīng)的收率也不高，這樣就浪費(fèi)了較貴重的中間體二乙胺基乙醇。若按B路線進(jìn)行合成時(shí)，由于對(duì)硝基苯甲酸的酸性強(qiáng)，有利于加快酯化反應(yīng)速率，而且兩步反應(yīng)的總收率也較A路線高25.9%，所以采用B路線的單元反應(yīng)排列方法較好。三、單元反應(yīng)的次序安排

此外，在考慮合理安排工序次序的問題時(shí)，應(yīng)盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用，這樣可降