醫(yī)用供體豬 病原微生物監(jiān)測技術(shù)規(guī)程 編制說明

《醫(yī)用供體豬病原微生物監(jiān)測技術(shù)規(guī)范》地方標(biāo)準(zhǔn)編制說明一工作簡況1.任務(wù)來源本項目根據(jù)四川省市場監(jiān)督管理局關(guān)于下達(dá)2022年度地方標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目立項計劃（第三批）的通知（川市監(jiān)函[2022]357號）而制定。本項目批準(zhǔn)名稱為《醫(yī)用供體豬病原微生物監(jiān)測技術(shù)規(guī)范》，立項編號為202203/T017。2.起草單位、協(xié)作單位起草單位:協(xié)作單位:3.主要起草人單位及姓名職務(wù)/職稱項目分工二制定標(biāo)準(zhǔn)的必要性和意義醫(yī)用供體豬是我省重要的國家戰(zhàn)略資源，應(yīng)用于健康醫(yī)療領(lǐng)域。是關(guān)系到人類生命健康，支撐省委省政府構(gòu)建“5+1”現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)體系，推動醫(yī)療健康高質(zhì)量發(fā)展等強省戰(zhàn)略落地的基礎(chǔ)條件。。小型豬在解剖結(jié)構(gòu)、生理生化指標(biāo)、營養(yǎng)代謝以及疾病發(fā)生機理上與人有很多相似之處，是理想的器官/組織供體來源。隨著2020年12月，美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)敲除了α-半乳糖的轉(zhuǎn)基因豬上市，用于潛在醫(yī)療用途，次年9月，紐約大學(xué)朗格尼健康（NYU）的外科團(tuán)隊首次移植GTKO豬的腎臟給腦死亡患者，異種移植拉開了從臨床前（豬到猴）到臨床（豬到人）轉(zhuǎn)化的序幕。醫(yī)用供體豬資源的需求逐漸增加，我國小型豬資源豐富，具有廣闊的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。在整個產(chǎn)業(yè)中，對于醫(yī)用供體豬及相關(guān)產(chǎn)品和實驗技術(shù)服務(wù)的標(biāo)準(zhǔn)化，產(chǎn)業(yè)化和國際化的需求也急劇上升。醫(yī)用供體豬病原微生物檢測是醫(yī)用供體豬安全評估的重要組成部分，制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可有效提高我省和我國醫(yī)用供體豬質(zhì)量水平和安全性，可使中國在新一輪國際競爭中占據(jù)有利地位。三主要起草過程綜合性敘述，不以時間過程記錄。如資料收集、調(diào)研、試驗論證、擬稿、征求意見、整理送審等內(nèi)容1.標(biāo)準(zhǔn)預(yù)研及申請2019年-2020年聯(lián)合相關(guān)單位討論構(gòu)建醫(yī)用供體豬標(biāo)準(zhǔn)體系框架。2021年1月-2021年6月，進(jìn)行醫(yī)用供體豬相關(guān)資料、文獻(xiàn)、標(biāo)準(zhǔn)檢索和相關(guān)單位調(diào)研，成立標(biāo)準(zhǔn)起草小組，研究撰寫《醫(yī)用供體豬病原微生物監(jiān)測技術(shù)規(guī)程》項目申報書等相關(guān)材料，并提交經(jīng)信廳申請四川省地方標(biāo)準(zhǔn)。2.標(biāo)準(zhǔn)立項2022年3月-6月，本項目經(jīng)評審答辯通過。2022年6月，四川省市場監(jiān)督管理局關(guān)于下達(dá)2022年度地方標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目立項計劃（第三批）的通知（川市監(jiān)函[2022]357號），本項目正式立項，起草小組根據(jù)相關(guān)要求進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)研制。3.標(biāo)準(zhǔn)研制起草小組根據(jù)國內(nèi)外行業(yè)情況，檢索相關(guān)資料討論確定技術(shù)方案和標(biāo)準(zhǔn)要求條款，于2023年3月形成標(biāo)準(zhǔn)草案。研制期間經(jīng)過多倫會議討論、交流，對醫(yī)用供體豬病源篩查清單、代孕母豬病原控制及部分可能通過血胎屏障垂直傳播的病原微生物類型進(jìn)行深入研究和復(fù)核，于2023年9月形成標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿和編制說明。4.標(biāo)準(zhǔn)征求意見起草組于2023年9月-2023年11月就本項目征求意見稿在起草單位官方網(wǎng)站、生化檢測標(biāo)委會微信公眾號、醫(yī)用豬專委會、國際異種器官移植學(xué)會專家學(xué)者、行業(yè)領(lǐng)域相關(guān)專家學(xué)者等相關(guān)利益方廣泛征求意見。截止2023年12月，收到18個單位意見建議回函，詳見意見建議匯總表。四制定標(biāo)準(zhǔn)的原則和依據(jù)，與現(xiàn)行法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系本標(biāo)準(zhǔn)的制定遵守《中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法》、《四川省地方標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》的要求，結(jié)合四川本地生豬生產(chǎn)實際，細(xì)化技術(shù)內(nèi)容，以實現(xiàn)醫(yī)用供體豬生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。目前國內(nèi)關(guān)于醫(yī)用供體豬的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)較少，且與本項目相比標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不同。如湖南省的DB43/T959《異種移植用無指定病原體（DesignatedPathogenFree,DPF）醫(yī)用供體豬》系列地方標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)涉及醫(yī)用供體豬微生物學(xué)監(jiān)測，但對于醫(yī)用供體豬DPF設(shè)施病原微生物凈化與控制方面并未涉及。重慶市的DB50/T1044《無菌(Germ-free,GF)豬微生物學(xué)監(jiān)測技術(shù)規(guī)范》，但標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不同，未考慮人豬共患病原的控制。五主要條款的說明食用的生豬養(yǎng)殖的微生物法規(guī)針對的是常見的人類細(xì)菌種類，包括李斯特菌、沙門氏菌、產(chǎn)志賀毒素的大腸桿菌、耶爾森菌、氣單胞菌和彎曲桿菌，以及罐頭產(chǎn)品中的肉毒桿菌毒素通過標(biāo)準(zhǔn)的獸醫(yī)實踐，包括接種疫苗，將其他病原體排除在種畜中。其他豬生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(例如，心臟瓣膜)是通過照射或暴露于戊二醛或甲醛的方式消毒的。而醫(yī)用供體豬的生產(chǎn)和飼養(yǎng)需要排除更大范圍的潛在病原體，這需要臨床經(jīng)驗的支持。已公布的臨床試驗指南要求篩選病原微生物，以確保動物健康，盡可能不存在豬源性人類病原。此外，其生產(chǎn)還需要管控飲食微生物限度，且不含哺乳動物蛋白質(zhì)（朊病毒），以及在屏障環(huán)境中飼養(yǎng)（防止飼養(yǎng)員、其他豬或其他動物(包括野生嚙齒類動物、鳥類和兩棲動物)意外引入豬或人類病原體），常規(guī)抗菌藥物使用受到限制。初代的醫(yī)用豬供體需要通過剖腹產(chǎn)手術(shù)進(jìn)行病原微生物凈化。[3-7]我們依據(jù)異體移植和豬到靈長類異種移植的免疫抑制患者的經(jīng)驗擬定了醫(yī)用豬病原微生物檢測清單。用于對豬群進(jìn)行潛在移植病原體的檢測為“指定無病原體”狀態(tài)提供了基礎(chǔ)[1-2,8-10]：現(xiàn)階段，醫(yī)用供體豬病原微生物監(jiān)測項目為31項（病毒19項、細(xì)菌8項、寄生蟲4項）。表1病原微生物檢測目錄檢測項目檢測方法病毒非洲豬瘟病毒GB/T18648口蹄疫病毒GB/T18935日本乙型腦炎病毒GB/T18638偽狂犬病毒GB/T18641豬傳染性胃腸炎病毒NY/T548豬繁殖與呼吸綜合征病毒GB/T35912豬流感病毒GB/T27521豬水皰病毒GB/T22917豬瘟病毒GB/T16551豬戊型肝炎病毒W(wǎng)S301豬圓環(huán)病毒GB/T35901狂犬病毒GB/T36789淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒SN/T4748輪狀病毒SN/T5196尼帕SN/T3954人流感病毒W(wǎng)S284豬細(xì)小病毒SN/T1919豬腺病毒SN/T3307豬血凝性腦脊髓炎病毒DB22/T3283細(xì)菌布魯氏菌WS/T269多殺巴氏桿菌NY/T564檢測項目檢測方法副豬嗜血桿菌GB/T34750鉤端螺旋體SN/T3741.1沙門氏菌GB/T14926.1豬肺炎支原體NY/T

1186豬鏈球菌GB/T19915.7豬胸膜肺炎放線桿菌SN/T

1447寄生蟲弓形蟲病WS/T486其他蠕蟲GB/T18448.6鼠賈第鞭毛蟲GB/T18448.10體外寄生蟲GB/T18448.1同時考慮到SCNT和剖腹子宮剝離手術(shù)對病原的凈化能力，和本地生豬養(yǎng)殖情況，在生產(chǎn)過程對病原微生物的監(jiān)測項目進(jìn)行了精簡：代孕母豬篩查可只考慮可通過血胎屏障傳播的病原，但生產(chǎn)出的醫(yī)用供體豬在使用前需要進(jìn)行完整檢測。微生物檢測可以在來自孤立群體的哨兵中進(jìn)行，也可以在單個動物中進(jìn)行，或者兩者都進(jìn)行。對豬體內(nèi)微生物的有效(如獸醫(yī))檢測方法，包括血清學(xué)檢測、顯微鏡檢查(如糞便寄生蟲)或標(biāo)準(zhǔn)微生物培養(yǎng)，在本標(biāo)準(zhǔn)沿用了現(xiàn)行國標(biāo)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。此外，醫(yī)用豬供體器官/組織的受者還需要標(biāo)準(zhǔn)的人類病原體微生物篩查，但不在本標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。六重大意見分歧的處理依據(jù)和結(jié)果（必）無重大分歧意見。七作為推薦性標(biāo)準(zhǔn)建議（必填項）建議《四川省醫(yī)用供體豬病原微生物監(jiān)測技術(shù)規(guī)范》作為推薦性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實施。八貫徹標(biāo)準(zhǔn)的措施建議（必要項）待本標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后實施前，將面向標(biāo)準(zhǔn)的各相關(guān)方開展標(biāo)準(zhǔn)宣貫工作。建議該標(biāo)準(zhǔn)自發(fā)布之日起24個月內(nèi)開始實施。參考文獻(xiàn)[1]FishmanJA,PatienceC.Xenotransplantation:infectiousriskrevisited.AmJTransplant2004;4:1383-90.[2]FishmanJA.Xenosisandxenotransplantation:addressingtheinfectiousrisksposedbyanemergingtechnology.KidneyIntSuppl1997;58:Suppl:S41-S45.[3]YangL,GüellM,NiuD,etal.Genomewideinactivationofporcineendogenousretroviruses(PERVs).Science2015;350:1101-4.[4]KlymiukN,AignerB,BremG,WolfE.Geneticmodificationofpigsasorgandonorsforxenotransplantation.MolReprodDev2010;77:209-21.[5]HryhorowiczM,ZeylandJ,S?omskiR,LipińskiD.Geneticallymodifiedpigsasorgandonorsforxenotransplantation.MolBiotechnol2017;59:435-44.[6]SachsDH,GalliC.Geneticmanipulationinpigs.CurrOpinOrganTransplant2009;14:148-53.[7]PhelpsCJ,KoikeC,VaughtTD,etal.Productionofalpha1,3galactosy-ltransferase-deficientpigs.Science2003;299:411-4.[8]FishmanJA.Infectionandxenotransplantation:developingstrategiestominimizerisk.AnnNYA