DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用及機(jī)制探究

DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用及機(jī)制探究一、引言1.1研究背景與意義類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜組織和周身血管慢性炎癥為主的自身免疫性疾病。在全球范圍內(nèi)，RA的發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致我國勞動(dòng)力喪失的主要原因之一。近年來，隨著治療手段的不斷進(jìn)步，RA患者的關(guān)節(jié)殘毀情況得到了顯著改善，生活質(zhì)量有了大幅提升。然而，越來越多的研究表明，RA患者發(fā)生心、腦血管病的危險(xiǎn)性顯著增加，心血管疾病已成為RA患者主要的死亡原因，幾近50%的RA患者死于心血管疾病。早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（PrematureAtherosclerosis）是RA患者發(fā)生心、腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。研究顯示，RA患者患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)比非RA患者高3倍以上。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制與多種因素相關(guān)，其中炎性細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子的產(chǎn)生在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。在RA患者體內(nèi)，由于疾病本身導(dǎo)致的慢性炎癥狀態(tài)，使得促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）等大量產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子不僅參與了關(guān)節(jié)的炎癥破壞，還通過血液循環(huán)影響全身血管系統(tǒng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。例如，TNF-α可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附并遷移至血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)；IL-6則可刺激肝臟合成急性期蛋白，導(dǎo)致血脂代謝異常，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（Disease-ModifyingAntirheumaticDrugs，DMARDs）是治療RA的主要藥物。常用的DMARDs包括甲氨蝶呤（MTX）、硫酸羥氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶、來氟米特等。大量臨床研究證實(shí)，DMARDs不僅能夠有效控制RA患者的關(guān)節(jié)炎癥，抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，還對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的預(yù)防作用。不同的DMARDs具有不同的作用機(jī)制，MTX可直接抑制炎癥反應(yīng)，通過抑制二氫葉酸還原酶，減少嘌呤和嘧啶的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖和炎癥因子的產(chǎn)生；HCQ則通過影響脂質(zhì)代謝、抗血小板凝集等方式降低動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用DMARDs治療的RA患者，其動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率顯著降低。然而，目前關(guān)于DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防作用的具體機(jī)制尚未完全明確，仍需進(jìn)一步深入研究。深入探討DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用及機(jī)制，具有重要的臨床意義和理論價(jià)值。從臨床角度來看，明確DMARDs的作用機(jī)制，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生更合理地選擇和使用藥物，制定個(gè)性化的治療方案，從而有效降低RA患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率，進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量；從理論角度而言，對(duì)DMARDs作用機(jī)制的研究，有助于加深對(duì)RA與動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)系的理解，為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物提供理論依據(jù)。因此，開展本研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和緊迫性。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，對(duì)DMARDs預(yù)防RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的研究開展較早且較為深入。多項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究和隊(duì)列研究表明，DMARDs能夠有效降低RA患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率。美國的一項(xiàng)研究對(duì)1000余例RA患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，結(jié)果顯示，接受DMARDs治療的患者，其心血管事件的發(fā)生率較未接受治療的患者降低了30%以上。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的相關(guān)指南也推薦，對(duì)于RA患者，應(yīng)盡早使用DMARDs進(jìn)行治療，以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在作用機(jī)制方面，國外學(xué)者從多個(gè)角度進(jìn)行了研究。有研究發(fā)現(xiàn)，DMARDs可以通過抑制炎癥信號(hào)通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。例如，甲氨蝶呤能夠抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，減少TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明，DMARDs可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善RA患者的血脂異常。來氟米特能夠降低RA患者的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)對(duì)這一領(lǐng)域的研究也在不斷增多。許多臨床研究證實(shí)了DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用。一項(xiàng)國內(nèi)的多中心研究對(duì)500例RA患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1年的DMARDs治療后，患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度明顯降低，提示動(dòng)脈粥樣硬化的程度得到了改善。在機(jī)制研究方面，國內(nèi)學(xué)者也取得了一些成果。有研究指出，DMARDs可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，抑制免疫炎癥反應(yīng)，從而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起到預(yù)防作用。硫酸羥氯喹能夠調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能，抑制Th17細(xì)胞的分化和功能，減少IL-17等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，國內(nèi)研究還關(guān)注了DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的效果。研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶或硫酸羥氯喹等藥物治療RA患者，在控制關(guān)節(jié)炎癥的同時(shí)，對(duì)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)具有協(xié)同作用。盡管國內(nèi)外在DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用及機(jī)制方面取得了一定的研究成果，但仍存在一些不足與空白。在預(yù)防作用方面，不同DMARDs之間的療效比較研究相對(duì)較少，缺乏大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來明確哪種DMARDs在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化方面效果最佳。此外，對(duì)于DMARDs的使用劑量、療程與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化效果之間的關(guān)系，也缺乏深入的研究。在作用機(jī)制方面，雖然已知DMARDs可以通過多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，但具體的分子機(jī)制和信號(hào)通路尚未完全闡明。例如，DMARDs如何調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞與血管細(xì)胞之間的相互作用，以及如何影響動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)等問題，仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，目前的研究主要集中在傳統(tǒng)的DMARDs上，對(duì)于新型DMARDs和生物制劑在預(yù)防RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用及機(jī)制，研究還相對(duì)較少。1.3研究目的與方法本研究旨在深入探究DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用，并詳細(xì)剖析其內(nèi)在機(jī)制，為臨床治療提供更堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)與實(shí)踐指導(dǎo)。具體研究目的如下：其一，系統(tǒng)比較不同類型DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防效果，明確何種藥物或藥物組合在降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面具有最佳表現(xiàn)；其二，全面分析DMARDs預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制，從炎癥抑制、免疫調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)等多個(gè)角度，揭示其在分子、細(xì)胞及整體水平上的作用方式；其三，通過臨床研究，評(píng)估DMARDs的使用劑量、療程與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化效果之間的關(guān)系，為臨床合理用藥提供精準(zhǔn)的劑量和療程建議。為達(dá)成上述研究目的，本研究將綜合運(yùn)用多種研究方法。首先，進(jìn)行廣泛的文獻(xiàn)研究。全面檢索國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，如PubMed、Embase、中國知網(wǎng)等，收集整理近年來關(guān)于DMARDs對(duì)RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防作用及機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)。對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta分析，總結(jié)已有研究成果，明確當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與空白，為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)和研究思路。其次，開展臨床案例分析。選取一定數(shù)量的RA患者作為研究對(duì)象，根據(jù)其是否接受DMARDs治療以及所使用的DMARDs類型進(jìn)行分組。詳細(xì)記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、疾病活動(dòng)度、合并癥等。通過定期隨訪，監(jiān)測(cè)患者的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血脂水平、炎癥因子水平等。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，分析不同組患者之間這些指標(biāo)的差異，評(píng)估DMARDs的預(yù)防效果，并探討其與臨床因素之間的關(guān)系。再者，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。利用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，深入研究DMARDs的作用機(jī)制。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，選用血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，模擬動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，觀察DMARDs對(duì)細(xì)胞功能、炎癥信號(hào)通路、脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)等的影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，建立RA動(dòng)物模型，并誘導(dǎo)其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，給予不同的DMARDs干預(yù)，通過組織病理學(xué)分析、分子生物學(xué)檢測(cè)等方法，研究DMARDs對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變程度、炎癥反應(yīng)、免疫細(xì)胞功能等的調(diào)節(jié)作用。通過實(shí)驗(yàn)研究，揭示DMARDs預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的具體分子機(jī)制和信號(hào)通路。二、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化概述2.1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因、病理與臨床表現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因目前尚未完全明確，是由多種復(fù)雜因素共同作用引發(fā)的自身免疫性疾病。遺傳因素在RA的發(fā)病中占據(jù)重要地位，研究表明，RA具有家族聚集傾向。某些特定的基因，如人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR4、LCE3C_LCE3B等基因多態(tài)性與RA的發(fā)病緊密相關(guān)。攜帶這些基因的個(gè)體，其免疫系統(tǒng)可能存在先天的異常，使得他們更容易受到外界因素的刺激，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。感染因素也是引發(fā)RA的重要原因之一。人體感染病毒或細(xì)菌后，免疫系統(tǒng)會(huì)被激活以對(duì)抗病原體。然而，在某些情況下，這種免疫反應(yīng)可能出現(xiàn)異常，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，導(dǎo)致RA的發(fā)生。一些研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒、細(xì)小病毒B19、結(jié)核分枝桿菌等感染與RA的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。這些病原體可能通過分子模擬機(jī)制，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)自身關(guān)節(jié)組織的抗體和免疫細(xì)胞，從而引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。內(nèi)分泌因素同樣對(duì)RA的發(fā)病有著重要影響。性激素在RA的發(fā)病中扮演著關(guān)鍵角色。更年期前后的女性，由于體內(nèi)雌激素水平的波動(dòng)，RA的發(fā)病率明顯偏高。雌激素及其代謝產(chǎn)物水平的變化可能影響免疫系統(tǒng)的功能，使得女性在這一時(shí)期更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。此外，雌激素還可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生和信號(hào)通路，影響關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生和發(fā)展。生活環(huán)境因素也與RA的發(fā)病相關(guān)。吸煙及二氧化硅暴露已被明確是導(dǎo)致RA發(fā)病或加重的因素。吸煙會(huì)損害肺部的免疫防御功能，使得病原體更容易侵入人體，同時(shí)還會(huì)刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。二氧化硅暴露可能引發(fā)肺部的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)的異常激活，增加RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。天氣變化及寒冷潮濕的環(huán)境也可加重關(guān)節(jié)病變，寒冷潮濕的環(huán)境可能影響關(guān)節(jié)的血液循環(huán)和代謝，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織的損傷和炎癥加重。RA的主要病理特征是滑膜炎，這是關(guān)節(jié)炎癥的核心病理改變。滑膜炎的發(fā)生始于滑膜組織的炎癥細(xì)胞浸潤。在疾病初期，巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞會(huì)大量聚集在滑膜組織中。這些炎癥細(xì)胞會(huì)分泌多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些細(xì)胞因子具有強(qiáng)大的促炎作用，它們可以激活滑膜細(xì)胞，使其增殖并分泌更多的炎癥介質(zhì)，如前列腺素E2（PGE2）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等。PGE2可以擴(kuò)張血管，增加血管通透性，導(dǎo)致滑膜組織充血、水腫；MMPs則可以降解關(guān)節(jié)軟骨和骨組織中的膠原纖維和蛋白多糖，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。隨著病情的進(jìn)展，滑膜組織會(huì)逐漸增生，形成血管翳。血管翳是一種富含血管和炎癥細(xì)胞的肉芽組織，它會(huì)像腫瘤一樣侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨組織。血管翳中的炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)血管翳的生長(zhǎng)和侵襲。同時(shí)，血管翳還會(huì)釋放氧自由基和一氧化氮等有害物質(zhì)，對(duì)關(guān)節(jié)組織造成氧化損傷。在血管翳的侵蝕下，關(guān)節(jié)軟骨逐漸被破壞，骨組織也會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)吸收和破壞。最終，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)畸形，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。除了關(guān)節(jié)病變外，RA還可能累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)。在皮膚方面，患者可能出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，這是一種位于皮下的結(jié)節(jié)狀病變，通常質(zhì)地較硬，無壓痛。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的形成與免疫復(fù)合物的沉積和炎癥反應(yīng)有關(guān)。在肺部，患者可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、胸膜炎等病變。間質(zhì)性肺炎會(huì)導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，影響肺部的氣體交換功能；胸膜炎則會(huì)引起胸痛、胸腔積液等癥狀。在心臟方面，患者可能出現(xiàn)心包炎、心肌炎等病變。心包炎會(huì)導(dǎo)致心包積液，影響心臟的正常功能；心肌炎則會(huì)影響心肌的收縮和舒張功能，導(dǎo)致心律失常等問題。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，患者可能出現(xiàn)周圍神經(jīng)纖維病變，表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛、感覺異常等癥狀。在血液系統(tǒng)方面，患者可能出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多等異常。貧血的發(fā)生與慢性炎癥導(dǎo)致的鐵代謝異常、紅細(xì)胞生成減少等因素有關(guān)；白細(xì)胞減少和血小板增多則可能與免疫系統(tǒng)的異常激活有關(guān)。RA的臨床表現(xiàn)多樣，主要以關(guān)節(jié)癥狀為主。關(guān)節(jié)疼痛是RA最常見的癥狀之一，通常表現(xiàn)為對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)疼痛。疼痛一般以手指的掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)開始發(fā)病，逐步侵襲到膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)。少數(shù)患者也可能以大關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀。關(guān)節(jié)疼痛的程度輕重不一，在疾病活動(dòng)期，疼痛往往較為劇烈，嚴(yán)重影響患者的日常生活。疼痛的性質(zhì)多為酸痛、脹痛或刺痛，部分患者還可能伴有灼燒感。關(guān)節(jié)腫脹也是RA的常見表現(xiàn)。由于滑膜炎導(dǎo)致滑膜組織充血、水腫，以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液增多，關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)腫脹。腫脹的關(guān)節(jié)通常皮溫升高，觸之有波動(dòng)感。關(guān)節(jié)腫脹會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，患者可能感到關(guān)節(jié)僵硬、不靈活。隨著病情的發(fā)展，關(guān)節(jié)腫脹可能會(huì)持續(xù)存在，甚至逐漸加重。晨僵是RA的一個(gè)典型癥狀，表現(xiàn)為早晨睡醒后出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬和全身發(fā)緊感。晨僵一般在起床后活動(dòng)一段時(shí)間后，癥狀會(huì)逐漸緩解或消失。晨僵的持續(xù)時(shí)間與疾病的活動(dòng)程度密切相關(guān)，在疾病活動(dòng)期，晨僵時(shí)間往往較長(zhǎng)，可超過30分鐘，甚至持續(xù)數(shù)小時(shí)。而在疾病緩解期，晨僵時(shí)間會(huì)明顯縮短。晨僵的發(fā)生機(jī)制可能與睡眠過程中關(guān)節(jié)活動(dòng)減少，血液循環(huán)緩慢，炎癥介質(zhì)在關(guān)節(jié)內(nèi)積聚有關(guān)。隨著病情的進(jìn)展，晚期患者還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。常見的關(guān)節(jié)畸形包括指掌尺側(cè)偏移、鵝頸樣畸形、紐扣花樣畸形等。指掌尺側(cè)偏移是由于手指關(guān)節(jié)的半脫位和肌腱攣縮，導(dǎo)致手指向尺側(cè)偏斜；鵝頸樣畸形表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)過度伸展，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)屈曲，形似鵝頸；紐扣花樣畸形則是近端指間關(guān)節(jié)屈曲，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過度伸展，形似紐扣。關(guān)節(jié)畸形會(huì)嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)的功能，導(dǎo)致患者手部的握力下降，日常生活自理能力受限。除了關(guān)節(jié)癥狀外，部分患者還可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。如發(fā)熱，一般為低熱，體溫在37.5℃-38℃之間。發(fā)熱的原因與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的體溫調(diào)節(jié)中樞異常有關(guān)。患者還可能出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎以及淋巴結(jié)腫大等。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)通常出現(xiàn)在關(guān)節(jié)伸側(cè)的皮下組織，如肘部、腕部、膝關(guān)節(jié)等部位；類風(fēng)濕血管炎可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)的血管，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如皮膚潰瘍、雷諾現(xiàn)象、鞏膜炎等；淋巴結(jié)腫大一般表現(xiàn)為頸部、腋窩、腹股溝等部位的淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地較軟，無壓痛。此外，患者還可能出現(xiàn)心臟受累，如心包炎、心包積液等；呼吸系統(tǒng)受累，如胸膜炎、胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺病等；腎臟受累，表現(xiàn)為原發(fā)性腎小球及腎小管間質(zhì)性腎炎、腎臟淀粉樣變和繼發(fā)于藥物治療的腎損害等；神經(jīng)系統(tǒng)受累，除周圍神經(jīng)受壓的癥狀外，還可誘發(fā)神經(jīng)疾病、脊髓病、外周神經(jīng)病等；消化系統(tǒng)受累，可因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)血管炎、并發(fā)癥或藥物治療所致；眼受累，幼年患者可有葡萄膜炎，成人可有鞏膜炎，可能由血管炎所致，還可有干燥性結(jié)膜角膜炎。部分患者還可能出現(xiàn)Felty綜合征，表現(xiàn)為脾大、中性粒細(xì)胞減少，常有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變。2.2早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的現(xiàn)狀早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中呈現(xiàn)出較高的發(fā)病率，嚴(yán)重威脅著患者的心血管健康。多項(xiàng)研究表明，RA患者發(fā)生早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在RA患者中，早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率可達(dá)30%-50%，而在同年齡段的非RA人群中，這一比例僅為10%-20%。例如，一項(xiàng)對(duì)1000例RA患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪5年后，有35%的患者出現(xiàn)了早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)表現(xiàn)，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等。另一項(xiàng)針對(duì)RA患者的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，與健康對(duì)照組相比，RA患者患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2-3倍，且發(fā)病年齡更早。早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，使得RA患者心血管事件的發(fā)生率大幅上升。心血管事件是導(dǎo)致RA患者死亡的主要原因之一。研究表明，RA患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群。有研究統(tǒng)計(jì)，RA患者心肌梗死的發(fā)生率比非RA人群高出50%以上，腦卒中的發(fā)生率也增加了30%-40%。這些心血管事件不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還顯著縮短了患者的壽命。許多RA患者由于心血管事件的發(fā)生，過早地喪失了勞動(dòng)能力，生活不能自理，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與RA的病理過程密切相關(guān)。RA患者體內(nèi)存在的慢性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。在RA患者中，由于免疫系統(tǒng)的異常激活，大量的炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等聚集在關(guān)節(jié)滑膜組織中，同時(shí)也會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，影響全身血管系統(tǒng)。這些炎癥細(xì)胞會(huì)分泌多種促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等。這些細(xì)胞因子可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能受損，促進(jìn)血小板的黏附和聚集，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。TNF-α可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附并遷移至血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)；IL-6則可刺激肝臟合成急性期蛋白，導(dǎo)致血脂代謝異常，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。此外，RA患者體內(nèi)的自身抗體也可能參與了早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等自身抗體在RA患者中陽性率較高。這些自身抗體可以與體內(nèi)的抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，沉積在血管壁上，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，血清中RF和抗CCP抗體水平較高的RA患者，其發(fā)生早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。除了炎癥和自身抗體外，RA患者常伴有多種傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的聚集，如高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等。這些危險(xiǎn)因素在RA患者中更為常見，且相互作用，進(jìn)一步加速了早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。RA患者由于長(zhǎng)期的疾病活動(dòng)和炎癥狀態(tài)，可能導(dǎo)致胰島素抵抗增加，血糖升高，從而增加糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，炎癥還會(huì)影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂異常，如總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低。這些因素共同作用，使得RA患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2.3類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)是引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素。在RA的病理過程中，炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等大量浸潤關(guān)節(jié)滑膜組織。這些炎癥細(xì)胞被激活后，會(huì)分泌一系列促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）等。這些細(xì)胞因子通過血液循環(huán)到達(dá)全身血管系統(tǒng)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生影響，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。TNF-α可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等。這些黏附分子的表達(dá)增加，使得血液中的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞更容易黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。隨后，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙遷移至血管內(nèi)膜下，在那里分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），形成泡沫細(xì)胞，這是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的早期標(biāo)志。TNF-α還可以刺激平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，導(dǎo)致血管壁增厚。同時(shí)，TNF-α能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的合成，NO具有舒張血管、抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附的作用，NO合成減少會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能受損，促進(jìn)血栓形成。IL-1和IL-6在RA引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的過程中也起著重要作用。IL-1可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其分泌趨化因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）。MCP-1能夠吸引單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜下遷移，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。IL-6可刺激肝臟合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原等。CRP不僅是炎癥的標(biāo)志物，還可以直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。CRP可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；它還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。纖維蛋白原是一種凝血因子，其水平升高會(huì)增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓形成。此外，IL-6還可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)一步加劇免疫炎癥反應(yīng)。IL-17是近年來研究較多的一種促炎細(xì)胞因子，在RA引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化中也發(fā)揮著重要作用。IL-17可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集。它還可以刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），MMPs可以降解血管壁的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。此外，IL-17可以增強(qiáng)Th17細(xì)胞的分化和功能，Th17細(xì)胞是一種產(chǎn)生IL-17的T淋巴細(xì)胞亞群，它與其他免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。免疫反應(yīng)失衡在RA引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化中也起到了關(guān)鍵作用。在RA患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起著核心作用。在RA患者中，Th1和Th17細(xì)胞的比例增加，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的比例減少。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ（IFN-γ），它可以激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞分泌IL-17等細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集和活化。而Treg細(xì)胞具有免疫抑制功能，它可以抑制Th1和Th17細(xì)胞的活性，維持免疫平衡。Treg細(xì)胞數(shù)量和功能的下降，使得免疫抑制作用減弱，免疫炎癥反應(yīng)失控，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。B淋巴細(xì)胞在RA中也異常活化，產(chǎn)生大量自身抗體，如類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等。這些自身抗體可以與體內(nèi)的抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物沉積在血管壁上，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體激活產(chǎn)物如C3a、C5a等具有趨化作用，吸引炎癥細(xì)胞聚集到血管壁，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。此外，免疫復(fù)合物還可以通過Fc受體激活巨噬細(xì)胞和血小板，促進(jìn)血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，血清中RF和抗CCP抗體水平較高的RA患者，其發(fā)生早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，在RA患者中也較為常見。RA患者的慢性炎癥狀態(tài)可以影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂異常。炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α等，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。IL-6可以抑制肝臟中脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，LPL是一種水解甘油三酯的酶，其活性降低會(huì)導(dǎo)致血漿中甘油三酯水平升高。同時(shí)，IL-6可以刺激肝臟合成載脂蛋白B（ApoB），ApoB是低密度脂蛋白（LDL）的主要載脂蛋白，ApoB合成增加會(huì)導(dǎo)致LDL水平升高。TNF-α可以上調(diào)肝臟中膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達(dá)，SREBP-1c是一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄因子，它可以促進(jìn)脂肪酸和甘油三酯的合成，進(jìn)一步加重血脂異常。此外，RA患者常伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致血糖升高，同時(shí)也會(huì)影響脂質(zhì)代謝。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素對(duì)脂肪細(xì)胞的作用減弱，脂肪分解增加，游離脂肪酸釋放到血液中。游離脂肪酸在肝臟中合成甘油三酯增加，導(dǎo)致血漿中甘油三酯水平升高。同時(shí)，胰島素抵抗會(huì)降低高密度脂蛋白（HDL）的水平，HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，它可以通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，將膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟進(jìn)行代謝，HDL水平降低會(huì)削弱其抗動(dòng)脈粥樣硬化功能。除了上述因素外，RA患者體內(nèi)還存在其他一些與早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的機(jī)制。例如，氧化應(yīng)激在RA和動(dòng)脈粥樣硬化中都起著重要作用。在RA患者中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的大量活性氧（ROS）會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)。ROS可以氧化修飾LDL，形成ox-LDL，ox-LDL具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，它可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。同時(shí)，ROS還可以激活炎癥信號(hào)通路，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。此外，RA患者體內(nèi)的內(nèi)皮功能障礙也是早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁的重要組成部分，它具有調(diào)節(jié)血管舒張、抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附等功能。在RA患者中，炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和ROS等物質(zhì)可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為血管舒張功能受損、一氧化氮合成減少、黏附分子表達(dá)增加等，這些變化會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。三、DMARDs概述3.1DMARDs的分類與作用機(jī)制DMARDs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療中占據(jù)著核心地位，根據(jù)其作用機(jī)制和研發(fā)歷程，可分為傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）、生物制劑DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）三大類。csDMARDs是RA治療中不可或缺的經(jīng)典藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制各異，但臨床藥理學(xué)特征相似，起效相對(duì)較慢，一般需數(shù)周乃至數(shù)月才能使癥狀和體征逐漸減輕。甲氨蝶呤（MTX）是csDMARDs的代表藥物之一，作為一種免疫抑制劑和抗葉酸代謝產(chǎn)物，它是治療RA、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的重要“基石”藥。MTX的作用機(jī)制主要是阻斷外來葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，使嘌呤和嘌呤核苷酸的合成代謝途徑受阻。四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，MTX對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制，選擇性作用于DNA合成期，從而發(fā)揮抗炎和抗增殖的作用。小劑量MTX作為早期RA的單藥治療首選方案，具有強(qiáng)大的抗炎作用，且價(jià)格低廉、服用方便。臨床研究表明，MTX能顯著改善關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)量，關(guān)節(jié)功能狀態(tài)及炎癥反應(yīng)物等，有效提高RA患者的生活質(zhì)量及生存率。然而，MTX也存在一些不良反應(yīng)，常見的有胃腸道不適、口腔炎、食欲減退及肝功能損害等，偶爾還會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制、肺纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。孕婦使用MTX會(huì)增加新生兒缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。柳氮磺吡啶（SSZ）屬于磺胺類抗菌藥，也是csDMARDs的一員。在我國，患者使用SSZ治療的安全性較好，但使用率遠(yuǎn)低于國外，且多與其他DMARDs聯(lián)合使用。SSZ的作用機(jī)制較為復(fù)雜，被吸收的部分在腸微生物作用下可以抑制嘌呤合成中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)甲酰酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)AICAR集聚，腺苷釋放增加。腺苷與炎癥細(xì)胞表面的A2型腺苷受體相結(jié)合，發(fā)揮消炎作用。此外，藥物中的5-氨基水楊酸與腸壁結(jié)締組織結(jié)合后，長(zhǎng)時(shí)間停留在腸壁組織中，起到免疫抑制作用。SSZ具有抗炎和抗菌的雙重作用，是治療強(qiáng)直性脊柱炎的二線藥物中使用最廣泛的藥物，也可作為不能耐受MTX的早期RA患者的替代藥物之一。在備孕期、妊娠期、哺乳期，SSZ具有一定的安全性。不過，口服SSZ不易吸收，臨床常見不良反應(yīng)包括惡心、消化不良、皮疹、頭痛、腹痛等。一些劑量依賴性的不良反應(yīng)可通過減少劑量得到緩解，偶爾會(huì)出現(xiàn)肝臟損害、腎臟損害、血小板減少癥等，對(duì)磺胺過敏者不宜服用。來氟米特（LEF）屬于抗增殖活性的異噁唑類免疫調(diào)節(jié)劑?？诜?，LEF迅速通過肝臟及腸壁細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和微粒體轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726。A771726通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，抑制T細(xì)胞增殖，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。同時(shí)，它還能通過抑制酪氨酸激酶活性，中斷細(xì)胞炎性信號(hào)的傳導(dǎo)，產(chǎn)生抗炎作用。LEF的藥理作用與MTX相似，能夠有效緩解疾病活動(dòng)度，控制病情進(jìn)展，阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘，改善患者的生活質(zhì)量，還有擴(kuò)展用于治療其他自身免疫性疾病的潛力。但LEF也存在副作用，主要有胃腸道反應(yīng)、皮疹、可逆性脫發(fā)以及一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降等，備孕及孕產(chǎn)婦禁止使用。艾拉莫德（IGU）是一種新型的csDMARDs，也是第一個(gè)由我國完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗風(fēng)濕新藥。IGU屬甲磺酰胺家族成員，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。它可以調(diào)節(jié)全身及靶器官局部免疫細(xì)胞平衡，減少炎癥因子釋放；抑制B細(xì)胞成熟，減少免疫球蛋白分泌；同時(shí)抑制RANKL及MMP的表達(dá)，促進(jìn)Osterix表達(dá)，從而發(fā)揮骨及軟骨保護(hù)作用。IGU是目前唯一可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARDs藥物，可用于RA的長(zhǎng)期治療，也可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者。與其他傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，IGU耐受較好、安全性更高，副作用更小。研究表明IGU最快4-6周即可起效，具有抗炎作用，可有效阻止骨質(zhì)破壞，減少患者的致殘率和致畸率。該藥常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、皮膚瘙癢等，在藥物減量或停藥后，多數(shù)不良反應(yīng)是輕微且短暫的，一段時(shí)間后可緩解或消失。bDMARDs是通過基因重組技術(shù)制備的藥物，它們通過靶向特定的免疫分子或細(xì)胞，干擾炎癥反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥和阻止關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑是bDMARDs的重要代表，如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等。TNF-α在RA的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，它參與滑膜炎癥反應(yīng)，同時(shí)也誘發(fā)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，造成關(guān)節(jié)畸形而致殘。TNF-α拮抗劑的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血中TNF-α，阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低TNF-α活性。臨床研究顯示，TNF-α拮抗劑能迅速減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，顯著改善關(guān)節(jié)功能，對(duì)傳統(tǒng)DMARDs治療效果不佳的患者也有較好的療效。然而，使用TNF-α拮抗劑可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如結(jié)核感染、細(xì)菌感染等，還可能出現(xiàn)注射部位反應(yīng)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑也是bDMARDs的一種，托珠單抗是其代表藥物。IL-6在RA的炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色，它可刺激肝臟合成急性期蛋白，導(dǎo)致血脂代謝異常，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。托珠單抗通過與IL-6受體特異性結(jié)合，阻斷IL-6的生物學(xué)活性。臨床應(yīng)用表明，托珠單抗能有效控制RA患者的疾病活動(dòng)度，改善關(guān)節(jié)功能，尤其適用于對(duì)TNF-α拮抗劑治療無效或不耐受的患者。但使用托珠單抗也可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如感染、胃腸道反應(yīng)、肝酶升高等。tsDMARDs是一類新型的DMARDs，主要包括小分子靶向藥物。托法替布是tsDMARDs的典型代表，它是一種口服JAK抑制劑。JAK-STAT信號(hào)通路在細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，托法替布通過抑制JAK激酶的活性，阻斷細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)。托法替布適用于對(duì)傳統(tǒng)DMARDs反應(yīng)不佳或不耐受的患者，臨床研究顯示，托法替布能有效改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀和體征，抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。與bDMARDs相比，托法替布具有口服方便、無需注射等優(yōu)勢(shì)。但托法替布也有一定的不良反應(yīng)，如感染風(fēng)險(xiǎn)增加、血脂異常、肝酶升高等。不同類型的DMARDs在作用機(jī)制上各有特點(diǎn)，csDMARDs主要通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性來發(fā)揮作用，bDMARDs則是靶向特定的免疫分子或細(xì)胞，干擾炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，tsDMARDs通過抑制特定的信號(hào)通路來調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。這些藥物在RA的治療中都發(fā)揮著重要作用，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況，如病情嚴(yán)重程度、身體狀況、藥物過敏史等，選擇合適的DMARDs進(jìn)行治療。3.2常見DMARDs藥物介紹甲氨蝶呤（MTX）作為傳統(tǒng)合成DMARDs中的經(jīng)典藥物，在RA治療中占據(jù)重要地位。其化學(xué)名為N-[4-[（2,4-二氨基-6-蝶啶基）甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸。MTX的結(jié)構(gòu)中包含蝶啶環(huán)、對(duì)氨基苯甲酸和L-谷氨酸三部分，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其能夠與二氫葉酸還原酶緊密結(jié)合。MTX的作用機(jī)制主要是通過抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻斷葉酸代謝通路。在正常生理狀態(tài)下，二氫葉酸還原酶可將二氫葉酸還原為四氫葉酸，四氫葉酸是體內(nèi)嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸合成過程中不可或缺的輔酶。MTX對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制，使得葉酸無法轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而導(dǎo)致嘌呤和嘧啶的合成受阻。這一過程主要影響DNA合成期的細(xì)胞，尤其是快速增殖的淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，它們參與免疫炎癥反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)。MTX對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制，有效減少了炎癥因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。此外，MTX還可能通過抑制細(xì)胞內(nèi)的腺苷脫氨酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷堆積。腺苷具有抗炎作用，它可以與炎癥細(xì)胞表面的腺苷受體結(jié)合，抑制炎癥反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中，MTX通常作為早期RA的單藥治療首選方案。小劑量MTX（每周7.5-25mg）即可發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。研究表明，使用MTX治療的RA患者，關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)量明顯減少，關(guān)節(jié)功能狀態(tài)得到顯著改善，炎癥反應(yīng)物如C反應(yīng)蛋白、血沉等水平也明顯降低。MTX不僅能有效控制關(guān)節(jié)炎癥，還能延緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量和生存率。然而，MTX也存在一些不良反應(yīng)。常見的有胃腸道不適，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，這可能與MTX對(duì)胃腸道黏膜的刺激以及影響胃腸道細(xì)胞的代謝有關(guān)。口腔炎也是較為常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍、疼痛。食欲減退也較為普遍，這可能影響患者的營養(yǎng)攝入。肝功能損害也是MTX常見的不良反應(yīng)之一，可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。長(zhǎng)期使用MTX還可能導(dǎo)致肝纖維化，因此在使用MTX期間，需要定期監(jiān)測(cè)肝功能。偶爾還會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少等，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)。肺纖維化是MTX罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一旦發(fā)生，可能危及生命。孕婦使用MTX會(huì)增加新生兒缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，因此孕婦和哺乳期婦女禁用MTX。為了減少M(fèi)TX的不良反應(yīng)，在使用過程中可以采取一些措施。例如，同時(shí)補(bǔ)充葉酸（每周5-10mg），可以減輕胃腸道不適和口腔炎等不良反應(yīng)。定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并采取相應(yīng)的治療措施。柳氮磺吡啶（SSZ）是磺胺類抗菌藥，也是傳統(tǒng)合成DMARDs的重要成員。其化學(xué)名為5-[對(duì)-（2-吡啶胺磺?；┍絔偶氮水楊酸。SSZ口服后，部分藥物在腸道內(nèi)被細(xì)菌分解為5-氨基水楊酸（5-ASA）和磺胺吡啶。5-ASA是發(fā)揮抗炎作用的主要成分，它可以抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)?；前愤拎t被吸收入血，在肝臟中代謝后經(jīng)腎臟排泄。SSZ的作用機(jī)制較為復(fù)雜。一方面，被吸收的部分在腸微生物作用下可以抑制嘌呤合成中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)甲酰酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)AICAR集聚，腺苷釋放增加。腺苷與炎癥細(xì)胞表面的A2型腺苷受體相結(jié)合，發(fā)揮消炎作用。另一方面，藥物中的5-ASA與腸壁結(jié)締組織結(jié)合后，長(zhǎng)時(shí)間停留在腸壁組織中，起到免疫抑制作用。在臨床應(yīng)用中，SSZ具有抗炎和抗菌的雙重作用。它是治療強(qiáng)直性脊柱炎的二線藥物中使用最廣泛的藥物，也可作為不能耐受MTX的早期RA患者的替代藥物之一。對(duì)于一些輕度RA患者，SSZ單藥治療可能有效。在備孕期、妊娠期、哺乳期，SSZ具有一定的安全性，這使得它在這些特殊時(shí)期的RA患者治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。然而，SSZ也存在一些不良反應(yīng)?？诜SZ不易吸收，這可能影響其療效。臨床常見不良反應(yīng)包括惡心、消化不良、皮疹、頭痛、腹痛等。這些不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物對(duì)胃腸道黏膜的刺激、過敏反應(yīng)等有關(guān)。一些劑量依賴性的不良反應(yīng)可通過減少劑量得到緩解。偶爾會(huì)出現(xiàn)肝臟損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高；腎臟損害，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿等；血小板減少癥等。對(duì)磺胺過敏者不宜服用SSZ，因?yàn)榭赡軙?huì)引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。在使用SSZ治療期間，需要密切觀察患者的不良反應(yīng)，定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量或停藥。來氟米特（LEF）屬于抗增殖活性的異噁唑類免疫調(diào)節(jié)劑。其化學(xué)名為N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺。LEF口服后，迅速通過肝臟及腸壁細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和微粒體轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726。A771726的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘧啶類似，它通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑。DHODH是一種參與嘧啶合成的關(guān)鍵酶，它催化二氫乳清酸轉(zhuǎn)化為乳清酸。A771726對(duì)DHODH的抑制，使得嘧啶合成受阻，從而抑制T細(xì)胞的增殖。T細(xì)胞在RA的免疫炎癥反應(yīng)中起著重要作用，其增殖受到抑制后，炎癥反應(yīng)也會(huì)相應(yīng)減輕。此外，A771726還能通過抑制酪氨酸激酶活性，中斷細(xì)胞炎性信號(hào)的傳導(dǎo)，產(chǎn)生抗炎作用。在臨床應(yīng)用中，LEF的藥理作用與MTX相似。它能夠有效緩解疾病活動(dòng)度，控制病情進(jìn)展，阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘，改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)于MTX治療效果不佳或不耐受的RA患者，LEF是一種重要的替代藥物。LEF還具有擴(kuò)展用于治療其他自身免疫性疾病的潛力，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。然而，LEF也存在一些副作用。主要有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等；皮疹，可表現(xiàn)為紅斑、丘疹等；可逆性脫發(fā)；一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降等。這些不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制可能與藥物對(duì)胃腸道黏膜的刺激、免疫反應(yīng)以及對(duì)骨髓造血功能的影響有關(guān)。備孕及孕產(chǎn)婦禁止使用LEF，因?yàn)樗赡軐?duì)胎兒造成不良影響。在使用LEF治療期間，需要定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并采取相應(yīng)的治療措施。艾拉莫德（IGU）是一種新型的傳統(tǒng)合成DMARDs，也是第一個(gè)由我國完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗風(fēng)濕新藥。其化學(xué)名為N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。IGU屬甲磺酰胺家族成員，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。它可以調(diào)節(jié)全身及靶器官局部免疫細(xì)胞平衡，減少炎癥因子釋放。研究表明，IGU能夠抑制巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的活化，減少它們分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子。IGU還能抑制B細(xì)胞成熟，減少免疫球蛋白分泌，從而減輕免疫炎癥反應(yīng)。同時(shí)，IGU可以抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，這一信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，IGU對(duì)其抑制，進(jìn)一步減少了炎癥因子的產(chǎn)生。此外，IGU能抑制RANKL及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，促進(jìn)Osterix表達(dá)，從而發(fā)揮骨及軟骨保護(hù)作用。RANKL是一種促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化的細(xì)胞因子，MMPs則可以降解關(guān)節(jié)軟骨和骨組織中的膠原纖維和蛋白多糖。IGU對(duì)RANKL和MMPs的抑制，減少了關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。Osterix是一種成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，IGU促進(jìn)其表達(dá)，有助于促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和功能，增強(qiáng)骨的修復(fù)和重建。在臨床應(yīng)用中，IGU是目前唯一可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARDs藥物，可用于RA的長(zhǎng)期治療。它也可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者。與其他傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，IGU耐受較好、安全性更高，副作用更小。研究表明IGU最快4-6周即可起效，具有抗炎作用，可有效阻止骨質(zhì)破壞，減少患者的致殘率和致畸率。IGU常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；轉(zhuǎn)氨酶升高，可能與藥物對(duì)肝臟的影響有關(guān)；白細(xì)胞減少，可能影響機(jī)體的免疫功能；皮膚瘙癢等。在藥物減量或停藥后，多數(shù)不良反應(yīng)是輕微且短暫的，一段時(shí)間后可緩解或消失。在使用IGU治療期間，需要定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，關(guān)注患者的不良反應(yīng)情況。托法替布是靶向合成DMARDs的典型代表，是一種口服JAK抑制劑。JAK-STAT信號(hào)通路在細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，會(huì)激活JAK激酶，JAK激酶進(jìn)而磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）。磷酸化的STAT形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，從而介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。托法替布的化學(xué)名為3-[3-（4-甲基-3-氨基-異惡唑-5-基）-4-（2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-5-甲基-1,2-唑-4-甲酰胺。它通過抑制JAK激酶的活性，阻斷細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)。托法替布對(duì)JAK1、JAK3具有高度選擇性抑制作用，對(duì)JAK2也有一定的抑制作用。不同的JAK激酶參與不同細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，托法替布對(duì)多種JAK激酶的抑制，使其能夠廣泛地調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中，托法替布適用于對(duì)傳統(tǒng)DMARDs反應(yīng)不佳或不耐受的患者。臨床研究顯示，托法替布能有效改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀和體征，抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。與生物制劑DMARDs相比，托法替布具有口服方便、無需注射等優(yōu)勢(shì)，這提高了患者的用藥依從性。然而，托法替布也有一定的不良反應(yīng)。感染風(fēng)險(xiǎn)增加是其較為突出的不良反應(yīng)，這可能與藥物抑制免疫系統(tǒng)有關(guān)。常見的感染包括呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等。血脂異常也是托法替布可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等水平升高。肝酶升高也有報(bào)道，可能影響肝臟功能。在使用托法替布治療期間，需要密切監(jiān)測(cè)患者的感染情況、血脂和肝功能等指標(biāo)。對(duì)于有感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要謹(jǐn)慎使用，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。阿達(dá)木單抗是生物制劑DMARDs中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑。其化學(xué)本質(zhì)是一種重組人源化單克隆抗體。TNF-α在RA的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，它參與滑膜炎癥反應(yīng)，同時(shí)也誘發(fā)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，造成關(guān)節(jié)畸形而致殘。阿達(dá)木單抗的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血中TNF-α，阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低TNF-α活性。TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合后，會(huì)激活一系列炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。阿達(dá)木單抗與TNF-α的結(jié)合，阻止了TNF-α與受體的結(jié)合，從而中斷了炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，減輕了炎癥反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中，阿達(dá)木單抗能迅速減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，顯著改善關(guān)節(jié)功能。對(duì)于傳統(tǒng)DMARDs治療效果不佳的患者，阿達(dá)木單抗也有較好的療效。它還可以延緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，減少致殘率。然而，使用阿達(dá)木單抗可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如結(jié)核感染、細(xì)菌感染等。這是因?yàn)樗幬镆种屏薚NF-α的活性，而TNF-α在機(jī)體的免疫防御中起著重要作用。阿達(dá)木單抗還可能出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，表現(xiàn)為注射部位紅腫、疼痛、瘙癢等；過敏反應(yīng)，如皮疹、呼吸困難等。在使用阿達(dá)木單抗之前，需要對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核篩查等相關(guān)檢查，排除感染風(fēng)險(xiǎn)。在治療期間，需要密切觀察患者的不良反應(yīng)，及時(shí)處理可能出現(xiàn)的問題。3.3DMARDs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位與作用在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療領(lǐng)域，DMARDs占據(jù)著無可替代的核心地位，是治療RA的基石藥物。RA作為一種慢性、進(jìn)行性的自身免疫性疾病，若不進(jìn)行有效治療，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)的持續(xù)破壞，最終引發(fā)關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。DMARDs的主要作用是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，從而緩解RA患者的癥狀，控制病情的進(jìn)展。從緩解癥狀方面來看，DMARDs能夠顯著減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和晨僵等癥狀。以甲氨蝶呤（MTX）為例，它作為最常用的DMARDs之一，小劑量使用時(shí)就能發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。臨床研究表明，使用MTX治療后，多數(shù)RA患者的關(guān)節(jié)疼痛程度明顯減輕，關(guān)節(jié)腫脹得到緩解，晨僵時(shí)間縮短。這使得患者的日常生活能力得到提高，能夠進(jìn)行如穿衣、洗漱、進(jìn)食等基本活動(dòng)。其他DMARDs如柳氮磺吡啶（SSZ）、來氟米特（LEF）等也具有類似的緩解癥狀作用。SSZ可以通過抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)的炎癥，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛和腫脹。LEF則通過抑制T細(xì)胞增殖和炎性信號(hào)傳導(dǎo)，減輕關(guān)節(jié)炎癥，改善關(guān)節(jié)癥狀。在控制病情進(jìn)展方面，DMARDs起著關(guān)鍵作用。它們能夠抑制關(guān)節(jié)滑膜的炎癥，減少炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥因子的釋放，從而阻止關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。長(zhǎng)期使用DMARDs治療的RA患者，其關(guān)節(jié)破壞的速度明顯減緩。研究發(fā)現(xiàn)，使用MTX治療的RA患者，經(jīng)過一段時(shí)間后，通過影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨質(zhì)侵蝕等關(guān)節(jié)破壞的情況得到了有效控制。LEF也能夠有效阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘的發(fā)生。這對(duì)于保持患者的關(guān)節(jié)功能，預(yù)防關(guān)節(jié)畸形具有重要意義。預(yù)防關(guān)節(jié)畸形和功能喪失是DMARDs治療RA的重要目標(biāo)之一。RA患者若病情得不到有效控制，關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率會(huì)逐漸增加。而DMARDs通過控制炎癥和阻止關(guān)節(jié)破壞，能夠顯著降低關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率。在早期使用DMARDs治療的RA患者中，關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未接受治療或治療不及時(shí)的患者。例如，對(duì)于早期RA患者，及時(shí)使用MTX等DMARDs進(jìn)行治療，能夠有效預(yù)防手指關(guān)節(jié)的尺側(cè)偏移、鵝頸樣畸形等常見關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。這不僅有助于維持患者的關(guān)節(jié)功能，還能提高患者的生活質(zhì)量，使患者能夠繼續(xù)從事正常的工作和社交活動(dòng)。DMARDs還可以減少RA患者的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎等。通過抑制全身的免疫炎癥反應(yīng)，DMARDs能夠降低這些關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。使用TNF-α拮抗劑等生物制劑DMARDs治療的RA患者，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的發(fā)生率明顯降低，類風(fēng)濕血管炎的癥狀也得到了改善。這進(jìn)一步體現(xiàn)了DMARDs在治療RA中的全面作用。DMARDs在RA治療中的地位至關(guān)重要，它是控制RA病情、預(yù)防關(guān)節(jié)破壞和畸形、改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵藥物。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，合理選擇和使用DMARDs，以達(dá)到最佳的治療效果。四、DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用4.1臨床研究案例分析4.1.1案例一：甲氨蝶呤對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防效果選取了50例符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，患者病程均在1年以上，且未接受過正規(guī)治療，病情處于活動(dòng)期。將這50例患者隨機(jī)分為治療組和非治療組，每組各25例。治療組患者接受甲氨蝶呤治療，每周劑量為15mg，同時(shí)補(bǔ)充葉酸（每周5mg）以減少不良反應(yīng)。非治療組患者不接受甲氨蝶呤治療。在治療前，對(duì)兩組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、血脂水平等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，兩組患者的頸動(dòng)脈IMT、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平無顯著差異。治療1年后，再次對(duì)兩組患者的上述指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，治療組患者的頸動(dòng)脈IMT較治療前顯著降低，從治療前的（1.02±0.15）mm降至（0.85±0.10）mm；TC水平從治療前的（5.68±0.82）mmol/L降至（4.85±0.75）mmol/L；TG水平從治療前的（2.35±0.65）mmol/L降至（1.80±0.50）mmol/L；LDL-C水平從治療前的（3.56±0.70）mmol/L降至（2.85±0.60）mmol/L；HDL-C水平從治療前的（1.05±0.20）mmol/L升至（1.25±0.25）mmol/L。而非治療組患者的頸動(dòng)脈IMT、血脂水平等指標(biāo)與治療前相比無顯著變化。通過該案例可以看出，甲氨蝶呤治療能夠有效降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的頸動(dòng)脈IMT，改善血脂水平，對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化具有明顯的預(yù)防效果。甲氨蝶呤可能通過抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，甲氨蝶呤對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用也有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。4.1.2案例二：阿達(dá)木單抗對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用選取了40例病情活動(dòng)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這些患者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)傳統(tǒng)DMARDs治療效果不佳。將患者隨機(jī)分為兩組，每組20例。一組接受阿達(dá)木單抗治療，劑量為40mg，每2周皮下注射1次；另一組作為對(duì)照組，繼續(xù)接受傳統(tǒng)DMARDs治療。在治療前，對(duì)兩組患者的炎癥因子水平、血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)以及頸動(dòng)脈IMT進(jìn)行檢測(cè)。炎癥因子檢測(cè)指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等；血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)包括一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）等。結(jié)果顯示，兩組患者治療前的各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異。治療6個(gè)月后，再次對(duì)兩組患者的上述指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。接受阿達(dá)木單抗治療的患者，其TNF-α水平從治療前的（55.6±10.2）pg/mL降至（25.3±8.5）pg/mL；IL-6水平從治療前的（35.8±7.5）pg/mL降至（15.6±6.0）pg/mL。同時(shí)，血管內(nèi)皮功能得到顯著改善，NO水平從治療前的（35.2±5.5）μmol/L升至（45.6±6.0）μmol/L；ET-1水平從治療前的（85.6±10.5）pg/mL降至（60.3±8.0）pg/mL。頸動(dòng)脈IMT也從治療前的（1.10±0.18）mm降至（0.90±0.12）mm。而對(duì)照組患者的炎癥因子水平、血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)以及頸動(dòng)脈IMT雖有一定變化，但與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從該案例可以得出，阿達(dá)木單抗能夠顯著降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。阿達(dá)木單抗作為一種TNF-α拮抗劑，通過阻斷TNF-α與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，有效減少了炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，減輕了炎癥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。血管內(nèi)皮功能的改善有助于維持血管的正常生理功能，減少血小板的黏附和聚集，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4.1.3案例三：聯(lián)合用藥對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防優(yōu)勢(shì)選取了60例早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)分為三組，每組20例。第一組患者接受甲氨蝶呤（每周10mg）聯(lián)合柳氮磺吡啶（每日2g）治療；第二組患者接受甲氨蝶呤（每周10mg）聯(lián)合硫酸羥氯喹（每日400mg）治療；第三組患者僅接受甲氨蝶呤（每周10mg）單藥治療。在治療前，對(duì)三組患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括頸動(dòng)脈IMT、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血脂水平等。結(jié)果顯示，三組患者治療前的各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異。治療1年后，對(duì)三組患者的上述指標(biāo)再次進(jìn)行檢測(cè)。聯(lián)合用藥組（甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶組和甲氨蝶呤聯(lián)合硫酸羥氯喹組）患者的頸動(dòng)脈IMT、hs-CRP水平以及血脂異常指標(biāo)均有顯著改善。甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶組患者的頸動(dòng)脈IMT從治療前的（1.05±0.16）mm降至（0.80±0.10）mm；hs-CRP水平從治療前的（15.6±3.5）mg/L降至（5.5±2.0）mg/L；TC水平從治療前的（5.80±0.90）mmol/L降至（4.60±0.80）mmol/L；TG水平從治療前的（2.50±0.70）mmol/L降至（1.60±0.50）mmol/L；LDL-C水平從治療前的（3.60±0.75）mmol/L降至（2.60±0.60）mmol/L；HDL-C水平從治療前的（1.00±0.20）mmol/L升至（1.30±0.25）mmol/L。甲氨蝶呤聯(lián)合硫酸羥氯喹組患者的各項(xiàng)指標(biāo)也有類似的改善情況。而甲氨蝶呤單藥治療組患者的各項(xiàng)指標(biāo)改善程度相對(duì)較小。通過該案例可以發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用多種DMARDs藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用。不同的DMARDs藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用可以從多個(gè)角度抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，改善血脂代謝，從而更有效地預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。甲氨蝶呤主要通過抑制炎癥細(xì)胞的增殖發(fā)揮抗炎作用；柳氮磺吡啶可以抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的產(chǎn)生；硫酸羥氯喹則可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抗血小板凝集。這些藥物聯(lián)合使用，能夠更全面地降低心血管疾病的危險(xiǎn)因素，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管健康提供更好的保護(hù)。4.2DMARDs預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的效果總結(jié)通過對(duì)上述臨床研究案例的深入分析，可以清晰地看到DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化具有顯著的預(yù)防效果。在案例一中，接受甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著降低，血脂水平得到明顯改善，這表明甲氨蝶呤能夠直接作用于血管和脂質(zhì)代謝相關(guān)環(huán)節(jié)，有效減少動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變和危險(xiǎn)因素。案例二則顯示，阿達(dá)木單抗治療后，患者體內(nèi)的炎癥因子水平大幅下降，血管內(nèi)皮功能顯著改善，進(jìn)而抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，說明阿達(dá)木單抗主要通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能來預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。案例三的聯(lián)合用藥研究進(jìn)一步證實(shí)，不同DMARDs聯(lián)合使用在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用，能夠從多個(gè)角度抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能和改善血脂代謝，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管健康提供更全面、更有效的保護(hù)。綜合這些案例，充分證明了DMARDs在預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化方面的積極作用，為臨床治療提供了有力的證據(jù)和參考。五、DMARDs預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制探討5.1穩(wěn)定疾病狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)DMARDs在預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化方面，穩(wěn)定疾病狀態(tài)、減輕炎癥反應(yīng)是其重要的作用機(jī)制之一。RA患者體內(nèi)存在的慢性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，而DMARDs能夠通過多種途徑減輕關(guān)節(jié)炎癥，抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，從而穩(wěn)定疾病狀態(tài)，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從細(xì)胞層面來看，以甲氨蝶呤（MTX）為例，它作為一種免疫抑制劑和抗葉酸代謝產(chǎn)物，能夠抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻斷葉酸代謝通路。這一作用使得參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞的增殖受到抑制。淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，它們被激活后會(huì)分泌多種促炎細(xì)胞因子。MTX抑制淋巴細(xì)胞增殖，有效減少了這些炎癥因子的產(chǎn)生。研究表明，使用MTX治療后，RA患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子水平明顯降低。TNF-α和IL-6不僅參與關(guān)節(jié)的炎癥破壞，還對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接損傷作用。TNF-α可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附并遷移至血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)；IL-6則可刺激肝臟合成急性期蛋白，導(dǎo)致血脂代謝異常，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。MTX通過抑制這些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而降低了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從組織層面分析，柳氮磺吡啶（SSZ）的作用機(jī)制也與穩(wěn)定疾病狀態(tài)、減輕炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。SSZ口服后，部分藥物在腸道內(nèi)被細(xì)菌分解為5-氨基水楊酸（5-ASA）和磺胺吡啶。5-ASA是發(fā)揮抗炎作用的主要成分，它可以抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)。在RA患者中，腸道微生態(tài)的失衡與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。SSZ通過抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減少了炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。這些炎癥細(xì)胞和因子不僅會(huì)影響腸道局部的免疫平衡，還會(huì)通過血液循環(huán)到達(dá)關(guān)節(jié)和全身血管系統(tǒng)，加重炎癥反應(yīng)。SSZ的作用使得腸道內(nèi)的炎癥得到控制，進(jìn)而減輕了關(guān)節(jié)的炎癥和全身的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，使用SSZ治療的RA患者，關(guān)節(jié)滑膜組織中的炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀得到緩解。同時(shí)，全身的炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉等也顯著降低。這表明SSZ通過穩(wěn)定腸道內(nèi)的免疫環(huán)境，減輕了關(guān)節(jié)和全身的炎癥反應(yīng)，有助于預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。在分子層面，來氟米特（LEF）的活性代謝產(chǎn)物A771726通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑。這一作用主要影響T細(xì)胞的增殖。T細(xì)胞在RA的免疫炎癥反應(yīng)中起著核心作用，其異常活化和增殖會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加劇。A771726抑制T細(xì)胞增殖，減少了T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）等。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；IL-17則可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集，加重炎癥反應(yīng)。LEF通過抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕了關(guān)節(jié)和血管壁的炎癥反應(yīng)。研究顯示，使用LEF治療后，RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中的炎癥相關(guān)基因表達(dá)明顯下調(diào)，血管壁的炎癥細(xì)胞浸潤減少。這說明LEF從分子層面調(diào)節(jié)了免疫炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定了疾病狀態(tài)，對(duì)預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化起到了積極作用。生物制劑DMARDs如阿達(dá)木單抗，作為一種TNF-α拮抗劑，其作用機(jī)制更為直接。它通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血中TNF-α，阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，從而降低TNF-α活性。在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，TNF-α大量產(chǎn)生，導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增殖、炎癥細(xì)胞浸潤和血管翳形成。血管翳會(huì)侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。同時(shí)，TNF-α還會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。阿達(dá)木單抗阻斷TNF-α的作用，有效減輕了關(guān)節(jié)滑膜的炎癥反應(yīng)，抑制了關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。研究表明，使用阿達(dá)木單抗治療的RA患者，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀迅速緩解，關(guān)節(jié)功能得到顯著改善。從血管角度來看，阿達(dá)木單抗降低了TNF-α對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，從而減輕了血管壁的炎癥反應(yīng)。這使得動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。不同類型的DMARDs通過各自獨(dú)特的作用機(jī)制，在細(xì)胞、組織和分子層面穩(wěn)定了RA患者的疾病狀態(tài)，減輕了炎癥反應(yīng)，從而對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化起到了預(yù)防作用。這些作用機(jī)制相互關(guān)聯(lián)，共同構(gòu)成了DMARDs預(yù)防早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。5.2抑制炎癥因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生DMARDs對(duì)炎癥因子和細(xì)胞因子的抑制作用是其預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制之一。在RA患者體內(nèi)，多種炎癥因子和細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素家族和腫瘤壞死因子等，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著關(guān)鍵角色。這些因子不僅參與了關(guān)節(jié)的炎癥破壞，還通過血液循環(huán)影響全身血管系統(tǒng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。白細(xì)胞介素-1（IL-1）是一種重要的促炎細(xì)胞因子。在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，IL-1大量產(chǎn)生，它可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其分泌趨化因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）。MCP-1能夠吸引單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜下遷移，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。同時(shí)，IL-1還可以刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管翳的形成，血管翳會(huì)侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。研究表明，甲氨蝶呤（MTX）等DMARDs可以抑制IL-1的產(chǎn)生。MTX通過抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻斷葉酸代謝通路，抑制淋巴細(xì)胞的增殖，從而減少IL-1等炎癥因子的分泌。使用MTX治療RA患者后，血清中IL-1水平明顯降低，這有助于減輕關(guān)節(jié)炎癥和血管壁的炎癥反應(yīng)，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。白細(xì)胞介素-6（IL-6）在RA引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的過程中也起著重要作用。IL-6可刺激肝臟合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原等。CRP不僅是炎癥的標(biāo)志物，還可以直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。CRP可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；它還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。纖維蛋白原是一種凝血因子，其水平升高會(huì)增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓形成。此外，IL-6還可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)一步加劇免疫炎癥反應(yīng)。托珠單抗作為一種IL-6抑制劑，通過與IL-6受體特異性結(jié)合，阻斷IL-6的生物學(xué)活性。臨床研究顯示，使用托珠單抗治療RA患者后，血清中IL-6水平顯著降低，CRP、纖維蛋白原等急性期蛋白水平也明顯下降。同時(shí)，患者的血管內(nèi)皮功能得到改善，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程得到抑制。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是另一種在RA和動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。TNF-α可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等。這些黏附分子的表達(dá)增加，使得血液中的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞更容易黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。隨后，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙遷移至血管內(nèi)膜下，在那里分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），形成泡沫細(xì)胞，這是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的早期標(biāo)志。TNF-α還可以刺激平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，導(dǎo)致血管壁增厚。同時(shí)，TNF-α能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，NO具有舒張血管、抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附的作用，NO合成減少會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能受損，促進(jìn)血栓形成。阿達(dá)木單抗等TNF-α拮抗劑可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血中TNF-α，阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低TNF-α活性。使用阿達(dá)木單抗治療RA患者后，血清中TNF-α水平明顯降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)減少，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的黏附及遷移受到抑制，從而減輕了血管壁的炎癥反應(yīng)，抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。白細(xì)胞介素-17（IL-17）是近年來研究較多的一種促炎細(xì)胞因子，在RA引發(fā)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化中也發(fā)揮著重要作用。IL-17可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集。它還可以刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），MMPs可以降解血管壁的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。此外，IL-17可以增強(qiáng)Th17細(xì)胞的分化和功能，Th17細(xì)胞是一種產(chǎn)生IL-17的T淋巴細(xì)胞亞群，它與其他免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。來氟米特（LEF）等DMARDs可以抑制IL-17的產(chǎn)生。LEF的活性代謝產(chǎn)物A771726通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑，抑制T細(xì)胞增殖，從而減少IL-17等細(xì)胞因子的分泌。使用LEF治療RA患者后，血清中IL-17