離子通道概論及鈣通道阻滯藥課件

Chapter21

離子通道概論及鈣通道阻滯藥IntroductiontoIonChannels

&CalciumChannelBlockers121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第一節(jié)離子通道概論位置：細(xì)胞膜蛋白質(zhì)功能：離子進(jìn)出細(xì)胞之用意義：電活動(dòng)的基礎(chǔ)（RP、AP）調(diào)節(jié)：膜電位，受體分類：電壓門控、化學(xué)門控；

Na+，K+，Ca2+，Cl-等狀態(tài)：靜息，激活，失活221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥一、離子通道研究簡(jiǎn)史Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定321.離子通道概論及鈣通道阻滯藥ErwinNeherBertSakmann

◎1976-1981開創(chuàng)膜片鉗技術(shù)◎

1991諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Patchclamp421.離子通道概論及鈣通道阻滯藥Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞521.離子通道概論及鈣通道阻滯藥Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)K+Ca2+Na+++-電極電極--621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、離子通道的特性(1)選擇性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道,Ca2+通道(2)門控性（gating）化學(xué)門控：膜外側(cè)化學(xué)信號(hào)控制電壓門控：膜兩側(cè)電位差控制721.離子通道概論及鈣通道阻滯藥激活門激活門激活門失活門失活門失活門Na+Ca2+K+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)活離子通道的門控特征除極化復(fù)極化21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥三、離子通道分類（一）根據(jù)激活的方式分類：1、電壓門控離子通道(voltagegatedchannels)

Voltage-dependent；Time-dependent2、化學(xué)門控離子通道(ligandgatedchannels)

遞質(zhì)與蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而開啟（二）根據(jù)選擇通透的離子分類鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道921.離子通道概論及鈣通道阻滯藥1、鈉通道(sodiumchannels)均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細(xì)胞膜興奮性及傳導(dǎo)性位置：心臟、神經(jīng)、肌肉細(xì)胞特征：①電壓依賴性②激活、失活速度快③有特異性激動(dòng)劑和阻滯劑1021.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2、鈣通道(calciumchannels)1、電壓門控性：L

TN

PQR亞型已確定心肌細(xì)胞存在L-型和T-型兩種是外鈣內(nèi)流的主要途徑2、受體調(diào)控性：IP3Rs，RyRs存在細(xì)胞器上，是儲(chǔ)鈣釋放的主要途徑第二信使(IP3、Ca2+)→激活受體→通道開放→內(nèi)鈣釋放故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道1121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3、鉀通道(potassiumchannels)分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出第一個(gè)亞型的基因，現(xiàn)幾十個(gè)亞型。類型：1、電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito，If等2、鈣依賴性鉀通道：

BKCa，IKCa，SKCa等3、內(nèi)向整流鉀通道：IK1等4、配體敏感鉀通道：KATP，KAch等功能：主要是K+外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性1221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥分布：興奮性細(xì)胞膜非興奮性細(xì)胞膜：如肥大細(xì)胞細(xì)胞器質(zhì)膜：溶酶體、線粒體9種亞型之一：γ-氨基丁酸受體(GABA-R)

屬配體門控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloridechannels)GABA與GABAA受體結(jié)合→氯通道開放→Cl-內(nèi)流→細(xì)胞膜超極化→突觸后抑制1321.離子通道概論及鈣通道阻滯藥ScienceVol280,April1998ABC21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥四、離子通道的生理功能1、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2、介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián)3、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)4、參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程5、維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性1521.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯劑：1、局麻藥：普魯卡因2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平3、抗心律失常藥：奎尼丁1621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥(potassiumchannelsblockers,PCBs)1、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非選擇性：四乙基胺（TEA）

4-氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中樞抑制3、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲4、Ⅲ類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾1721.離子通道概論及鈣通道阻滯藥（二）鉀通道開放藥(potassiumchannelsopeners,PCOs)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分7組用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保護(hù)作用等21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第三節(jié)鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCB)1921.離子通道概論及鈣通道阻滯藥概念：是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2+通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱鈣拮抗藥(calciumantagonists)

概述鈣離子的生理意義參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腺體分泌等2021.離子通道概論及鈣通道阻滯藥一、鈣拮抗藥的分類（一）選擇性鈣拮抗藥1.二氫吡啶類（DHPs）：

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓類（硫氮卓類，BTZs）：

地爾硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺類（PAAs）：

維拉帕米（verapamil）等（二）非選擇性鈣拮抗藥普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪等2121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、鈣拮抗藥的作用機(jī)制α亞基：貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位

---與鈣拮抗藥結(jié)合→通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化→阻礙Ca2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。

2221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥1.通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：靜止態(tài)：通道關(guān)閉，但可被激活；激活態(tài)：通道開放，Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn);

維拉帕米，地爾硫卓：具有親水分子降低開放速率失活態(tài)：通道關(guān)閉，不能被激活。

硝苯地平：具有疏水分子延長失活時(shí)間21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥

Nif失活態(tài)(d=1,f=0)

細(xì)胞膜外側(cè)

細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)(d=0,f=1)

電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復(fù)極化(復(fù)活)

(失活）

Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver2421.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.頻率依賴性:

通道開放越頻繁，阻滯作用越強(qiáng)對(duì)房室結(jié)作用占優(yōu)勢(shì)

對(duì)心臟選擇性高；維拉帕米，地爾硫卓3.電壓依賴性:

除極水平越高，阻滯作用越強(qiáng)擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢(shì)

對(duì)血管選擇性高硝苯地平

21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥三、鈣拮抗藥的藥理作用1.對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用(直接作用)

間接作用：擴(kuò)血管、降血壓→反射性交感神經(jīng)興奮→正性肌力（硝苯地平作用強(qiáng)）2621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用抑制竇房結(jié)4相Ca2+內(nèi)流→4相除極速度↓→自律性↓→心率↓抑制房室結(jié)0相Ca2+內(nèi)流→0相除極速度↓→房室傳導(dǎo)↓整體---反射性交感神經(jīng)興奮---部分抵消維拉帕米、地爾硫卓：作用強(qiáng)硝苯地平：作用弱21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌全身小A舒張→外周阻力→BP↓冠A舒張：大輸送血管、小阻力血管、側(cè)枝血管舒張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用較強(qiáng)舒張腎臟小動(dòng)脈→利尿

（2）其他平滑肌松弛支氣管平滑?。悍乐蜗^大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑?。航獐d作用，以苯烷胺類的作用最強(qiáng)21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用①阻止鈣超負(fù)荷造成的動(dòng)脈壁損害②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁的順應(yīng)性。③抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞④降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥4.對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響（1）對(duì)紅細(xì)胞的影響減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性（2）對(duì)血小板活化的抑制作用5.對(duì)腎臟功能的影響增加高血壓病人腎血流量，但對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響??；有排鈉利尿作用。21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥四、鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用1、高血壓：理想的抗高血壓作用2、心絞痛(anginapectoris)：變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起。

Ca2+拮抗藥是首選藥(硝苯地平）穩(wěn)定型：勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作。三類藥物均可使用不穩(wěn)定型：較嚴(yán)重，無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作維拉帕米和地爾硫卓效果好3121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3、心律失常：室上性心動(dòng)過速首選維拉帕米

4、腦血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等用于腦血管痙攣、血管性頭痛

5、其他：

雷諾病—尼莫地平、硝苯地平預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化

支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等—維拉帕米對(duì)抗腫瘤藥物耐藥性（腫瘤耐藥