氧化磷酸化相關(guān)蛋白缺陷

氧化磷酸化相關(guān)蛋白缺陷

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引起的能量代謝相關(guān)疾病顧逸塵3147109002林梁俊3147109009蘇秉蔚3147109030張嘉藝3147109031

index氧化磷酸化相關(guān)蛋白及其作用編碼氧化磷酸化相關(guān)蛋白的基因相關(guān)蛋白缺陷引起的能量代謝疾病>>>>01氧化磷酸化相關(guān)蛋白及其作用lesprotéinedel'OXPHOSetsesfonctionsOXPHOS=oxidativephosphorylation(氧化磷酸化)01氧化磷酸化相關(guān)蛋白01氧化磷酸化相關(guān)蛋白復(fù)合體Ⅰ可以接受來自NADH+H+的電子并轉(zhuǎn)移給泛醌(CoQ)，還能同時將4個H+從內(nèi)膜基質(zhì)側(cè)（顯負(fù)電）泵到內(nèi)膜胞質(zhì)側(cè)（顯正電）。復(fù)合體Ⅰ中有7個亞基由線粒體基因編碼。復(fù)合體Ⅱ人復(fù)合體Ⅱ由4個亞基組成，能將電子從琥珀酸傳遞給泛醌（有FADH2的參與）。無H+泵的功能。無線粒體基因編碼蛋白。復(fù)合體Ⅲ人復(fù)合體Ⅲ含有11個亞基，其中1個亞基（細(xì)胞色素b的）由線粒體基因編碼。泛醌從復(fù)合體Ⅰ或Ⅱ募集還原當(dāng)量并穿梭傳遞到復(fù)合體Ⅲ，后者再將電子傳遞給細(xì)胞色素c(Cytc)，電子傳遞過程中伴隨有4個H+的泵出。01氧化磷酸化相關(guān)蛋白復(fù)合體Ⅳ包含13個亞基，其中亞基Ⅰ~Ⅲ由線粒體基因編碼。能夠?qū)⒓?xì)胞色素c的電子傳遞給氧分子，使其還原為H2O。它也有質(zhì)子泵功能，相當(dāng)于每傳遞2個電子使兩個H+泵出。復(fù)合體Ⅴ即ATP合酶，含F(xiàn)1和F0兩個功能結(jié)構(gòu)域。F1可調(diào)節(jié)ATP合成，F(xiàn)0形成跨內(nèi)膜的質(zhì)子通道。F0中有2個亞基由線粒體基因ATP-6和ATP-8基因編碼。F1和F0組裝成可旋轉(zhuǎn)的發(fā)動機(jī)樣結(jié)構(gòu)，完成質(zhì)子回流并驅(qū)動ATP合成。前4種復(fù)合體是氧化呼吸鏈中能夠傳遞電子的復(fù)合體。01氧化磷酸化相關(guān)蛋白電子經(jīng)氧化呼吸鏈傳遞時釋放的能量，通過復(fù)合體的質(zhì)子泵功能，驅(qū)動H+從線粒體基質(zhì)側(cè)泵出至內(nèi)膜的膜間側(cè)腔，形成質(zhì)子電化學(xué)梯度（H+濃度梯度+跨膜電位差）。當(dāng)質(zhì)子順濃度梯度回流至基質(zhì)時，能量被ATP合酶利用（轉(zhuǎn)動式的轉(zhuǎn)置），讓ADP磷酸化生成ATP。NADH→復(fù)合體Ⅰ→CoQ→復(fù)合體Ⅲ→Cytc→復(fù)合體Ⅳ→O2琥珀酸→復(fù)合體Ⅱ→CoQ→復(fù)合體Ⅲ→Cytc→復(fù)合體Ⅳ→O2氧化磷酸化過程電子傳遞順序：兩條氧化呼吸鏈02氧化磷酸化相關(guān)蛋白的編碼基因lesgènesdesprotéinesdel'OXPHOS線粒體是一種半自主性細(xì)胞器線粒體生物合成和功能調(diào)控受核基因組和線粒體基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同作用。每個線粒體攜帶多拷貝環(huán)狀DNA，編碼13種重要的OXPHOS酶復(fù)合體亞單位、22種tRNA、2種rRNA。線粒體中有1000多種蛋白質(zhì)，除OXPHOS復(fù)合體受mtDNA與nDNA雙重編碼外，其他蛋白質(zhì)均由nDNA編碼。02氧化磷酸化相關(guān)蛋白的編碼基因核DNA(nDNA)表達(dá)產(chǎn)物：調(diào)控mtDNA表達(dá)的因子-facteursducontr?ledel'ADNmitochondrial氧化磷酸化復(fù)合物亞基-sous-unitésdeOXPHOS裝配因子-lesfacteursd'assemblagedeOXPHOS02氧化磷酸化相關(guān)蛋白的編碼基因線粒體DNA（mtDNA）表達(dá)產(chǎn)物：rRNAtRNAsous-unitésdeOXPHOS02氧化磷酸化相關(guān)蛋白的編碼基因基因突變（mutation）nDNA突變：可導(dǎo)致mtDNA繼發(fā)突變；大部分突變引起的線粒體疾病病情嚴(yán)重，多發(fā)在嬰兒期。mtDNA突變：突變率高突變含量存在閾值效應(yīng)，能量需求高的部位閾值低；病情相對較輕，發(fā)病較晚02氧化磷酸化相關(guān)蛋白的編碼基因03氧化磷酸化相關(guān)蛋白缺陷及其引起的能量代謝疾病lesmaladiesàcausedesdéficitsenprotéine03線粒體基因編碼的蛋白質(zhì)缺陷及其引起的能量代謝相關(guān)疾病Lesprotéinescodéesparl’ADNmitochondrialetlamaladiequ’ilscausent什么是LHON-c'estquoilaLHON?1mtDNA突變與LHON的發(fā)生-Lamutationdel’ADNmitochondrialetsarelationaveclaLHON203線粒體基因編碼的蛋白質(zhì)缺陷及其引起的能量代謝相關(guān)疾病Leber遺傳性視神經(jīng)病（LHON=Leber'shereditaryopticneuropathy）-NeuropathieoptiquedeLeber癥狀：典型的LHON首發(fā)癥狀是視物模糊，隨后的幾個月之內(nèi)出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明。視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化是LHON的主要病理特性。另外還有周圍神經(jīng)退化、震顫、心臟傳導(dǎo)阻滯和肌張力的降低。原因：對于LHON來說，90%以上的病例中存在三種突變（MTND1*LHON3460A，MTND4*LHON11778A，MTND6*LHON14484C），而且在這些患者中，11778A突變占50%~70%。03線粒體基因編碼的蛋白質(zhì)缺陷及其引起的能量代謝相關(guān)疾病G→A↓arginine→hystidine精氨酸→組氨酸11778A突變使電子呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ中的亞單位(NADH脫氫酶)上第340位G突變?yōu)锳，使高度保守的精氨酸替換成組氨酸，降低了NAD+關(guān)聯(lián)底物的氧化作用效率。3460A突變減少了復(fù)合物Ⅰ大約80%的活性14484C突變也降低了復(fù)合物Ⅰ的活性。這三種主要的LHON突變都不同程度地影響了呼吸鏈的作用。復(fù)合物Ⅰ在光誘導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路中具有非常重要作用。LHON的致病性突變會影響線粒體氧化磷酸化作用和產(chǎn)生ATP的能力，最主要的受累對象是那些依賴氧化磷酸化的組織。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括腦和視神經(jīng)）對氧化代謝的需求非常高，這和mtDNA突變導(dǎo)致LHON的首發(fā)臨床表現(xiàn)為失明相一致。機(jī)制：-lemécanisme

什么是Leign?。縇eigh?。⊿yndromedeReye）為線粒體疾病之一，出生前難以確診，以漸進(jìn)性神經(jīng)功能障礙為特點(diǎn)。根據(jù)發(fā)病年齡分為幼兒型（<2歲）、青少年型及成人型（30～60歲），2歲前發(fā)病最多見，男性多于女性。臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性肌張力下降、精神運(yùn)動發(fā)育遲緩、眼肌麻痹、吞咽困難，呼吸功能障礙什么導(dǎo)致了Leign病？COX缺陷（復(fù)合體IV，細(xì)胞色素C氧化酶LacytochromeCoxydase）和PDHA1基因突變（丙酮酸脫氫酶pyruvatedéshydrogénaseE1α亞單位）03核基因編碼的蛋白質(zhì)缺陷及其引起的能量代謝相關(guān)疾病Surf1基因突變Surf1基因位于9q34．2，全長4695bp，9個外顯子，Surf1蛋白含有300個氨基酸殘基，2個跨膜結(jié)構(gòu)域。Surf1蛋白的第25—299位氨基酸構(gòu)成的肽鏈形成Surf1家族，mRNA第622位和653—654位缺失均位于保守區(qū)內(nèi)。Surf1基因測序：622delA和653一654delCT03核基因編碼的蛋白質(zhì)缺陷及其引起的能量代謝相關(guān)疾病基因突變與疾病的發(fā)生622deIA突變導(dǎo)致Surf1mRNA625—627位提前出現(xiàn)終止密碼子，使得Surf1mRNA在翻譯到第207位氨基酸殘基之后發(fā)生終止。第653—654位缺失CT，發(fā)生移碼