生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南VIP

生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南一、目的為指導(dǎo)檢查員對(duì)生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，結(jié)合生物制品分段生產(chǎn)特點(diǎn)制定本指南。在遵循現(xiàn)行檢查法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，檢查員可參照本指南的要求，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)際情況，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)生物制品分段生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理開(kāi)展檢查。二、適用范圍本指南適用生物制品部分生產(chǎn)工藝（如原液、中間產(chǎn)品、成品生產(chǎn)等）分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查工作。檢查員在進(jìn)行常規(guī)檢查內(nèi)容的基礎(chǔ)上，可參照本指南進(jìn)一步聚焦生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查有關(guān)內(nèi)容，使用本指南時(shí)注意與其他相關(guān)檢查指南關(guān)聯(lián)使用。三、法規(guī)依據(jù)1.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2.《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》3.《中華人民共和國(guó)生物安全法》4.《藥品注冊(cè)管理辦法》5.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》6.《中華人民共和國(guó)藥典》7.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄8.《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》11.《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（202012.《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥品持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)13.《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工14.《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2023〕81號(hào)）15.《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》四、檢查策略生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在執(zhí)行常規(guī)檢查內(nèi)容的基礎(chǔ)上，需關(guān)注生物制品由單一場(chǎng)地負(fù)責(zé)產(chǎn)品的全過(guò)程生產(chǎn)變?yōu)椴煌瑘?chǎng)地分階段組織生產(chǎn)可能引入的一些潛在風(fēng)險(xiǎn)?；谫|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，重點(diǎn)從質(zhì)量管理體系和分段生產(chǎn)管理兩方面內(nèi)容進(jìn)一步聚焦生物制品分段生產(chǎn)檢查要點(diǎn)。五、質(zhì)量管理體系檢查（一）總體要求持有人與生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄要求建立完善的質(zhì)量管理體系，并應(yīng)基于分段生產(chǎn)企業(yè)各自職責(zé)將質(zhì)量管理體系進(jìn)行有效銜接與統(tǒng)一，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法對(duì)分段生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估、控制、溝通、審核，最大限度地降低生物制品分段生產(chǎn)過(guò)程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。1.質(zhì)量管理職責(zé)持有人和分段生產(chǎn)企業(yè)之間，應(yīng)通過(guò)質(zhì)量協(xié)議明確約定分段生產(chǎn)過(guò)程中各自承擔(dān)的職責(zé)與義務(wù)，確保分段生產(chǎn)模式下的物料采購(gòu)與驗(yàn)收、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存、運(yùn)輸、放行、留樣、穩(wěn)定性考察、藥物警戒等質(zhì)量管理體系各個(gè)環(huán)節(jié)的責(zé)任清晰、風(fēng)險(xiǎn)可控。持有人應(yīng)建立分段生產(chǎn)企業(yè)遴選、監(jiān)督和終止管理程序，對(duì)分段生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理能力進(jìn)行定期指導(dǎo)、評(píng)估和審計(jì)，確保分段生產(chǎn)企業(yè)與持有人之間、各分段生產(chǎn)企業(yè)之間質(zhì)量管理體系有效銜接與統(tǒng)一。2.偏差管理分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立偏差管理流程，包括與持有人和/或其他分段生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行偏差處理溝通的具體規(guī)定。對(duì)于潛在影響其它生產(chǎn)階段或潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全的偏差，各分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保偏差事件處理按照各自程序規(guī)定和質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行溝通處理，并在分段放行記錄中載明，必要時(shí)在持有人的組織下聯(lián)合其它分段生產(chǎn)企業(yè)共同調(diào)查、評(píng)估、處理，確保偏差管理執(zhí)行的有效性。3.變更控制分段生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)建立變更管理流程，包括與持有人和/或其他分段生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行變更控制溝通的具體規(guī)定。持有人對(duì)產(chǎn)品相關(guān)變更負(fù)主體責(zé)任，分段生產(chǎn)企業(yè)可通過(guò)變更控制改善生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，包括但不限于工藝、廠房設(shè)施與設(shè)備、檢測(cè)方法等的變更。變更控制應(yīng)確保按照各自程序規(guī)定和質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行溝通與審批，必要時(shí)在持有人的組織下聯(lián)合其他分段生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行變更評(píng)估和執(zhí)行。針對(duì)分段生產(chǎn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：（2）變更影響的范圍，包括對(duì)持有人和其他分段生產(chǎn)企業(yè)的影響評(píng)估；（3）擬定變更需要進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)，確認(rèn)和驗(yàn)證是否（4）需要向藥品監(jiān)管部門(mén)報(bào)告并溝通的變更。4.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧管理程序，按照與持有人約定的回顧周期與回顧內(nèi)容，每年定期對(duì)所承擔(dān)的生產(chǎn)階段進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析并形成書(shū)面報(bào)告，并根據(jù)回顧情況采取必要的糾正和預(yù)防措施，及時(shí)管控不良趨勢(shì)或風(fēng)險(xiǎn)。持有人應(yīng)綜合各分段生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量回顧，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量回顧以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。針對(duì)分段生產(chǎn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)（1）原液和中間產(chǎn)品（如抗體偶聯(lián)藥物中的小分子、裸抗等）在生產(chǎn)及儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的情況與趨勢(shì)；與產(chǎn)品直接相關(guān)的變更（如生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品所用原輔料的變更）及在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更（如生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品生產(chǎn)（3）原液、中間產(chǎn)品和成品的穩(wěn)定性考察結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；（4）分段生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中的偏差及質(zhì)量管理方面的異（5）分段生產(chǎn)及委托檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。（二）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理生物制品分段生產(chǎn)中應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，有效控制分段生產(chǎn)可能引入的各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，至少考慮以下因素：1.廠房設(shè)施和設(shè)備的適用性、生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰Φ钠ヅ淝闆r；2.質(zhì)量管理體系運(yùn)行有效性，持有人與分段生產(chǎn)企業(yè)、分段生產(chǎn)企業(yè)之間質(zhì)量管理體系的銜接與統(tǒng)一；3.基于原液、中間產(chǎn)品和成品等的不同特性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理確定各分段生產(chǎn)企業(yè)之間產(chǎn)品的運(yùn)輸途徑，包括運(yùn)輸方式和路徑，需要結(jié)合不同產(chǎn)品特性考慮運(yùn)輸過(guò)程的關(guān)鍵影響因素，如溫度、時(shí)間、震動(dòng)、壓力等，并確定運(yùn)輸過(guò)程的關(guān)鍵監(jiān)控參數(shù)；4.物料、原液、中間產(chǎn)品和成品等的貯存條件（如容器、溫度）和貯存有效期；5.分段生產(chǎn)過(guò)程中持有人與各分段生產(chǎn)企業(yè)的溝通、數(shù)據(jù)管理、監(jiān)督方式等。對(duì)于分段生產(chǎn)，各分段生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中，或在產(chǎn)品出廠放行后，一旦發(fā)現(xiàn)任何潛在的重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)能夠及時(shí)啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程并及時(shí)與持有人及其他分段生產(chǎn)企業(yè)溝通，開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、驗(yàn)證、溝通、審核等質(zhì)量管理活動(dòng)，對(duì)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以保證原液、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量與安全。持有人應(yīng)建立質(zhì)量管理評(píng)審流程或采取其他適宜方式定期對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量情況進(jìn)行定期回顧分析，及時(shí)采取措施控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。重點(diǎn)關(guān)注各分段生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性監(jiān)測(cè)結(jié)果、各分段生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系與質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行情況、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理中存在的異常趨勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)。（三）質(zhì)量控制分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備與其生產(chǎn)檢驗(yàn)職責(zé)要求相適應(yīng)的檢驗(yàn)設(shè)施與設(shè)備。分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照持有人確定的入廠驗(yàn)收質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和出廠放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移、確認(rèn)或驗(yàn)證。分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的程序確保將檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確傳達(dá)至持有人及其后續(xù)工序生產(chǎn)企業(yè)，以便其開(kāi)展產(chǎn)品處置決定。分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)上一工序的中間產(chǎn)品進(jìn)行必要的入廠驗(yàn)收，入廠驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合運(yùn)輸確認(rèn)和產(chǎn)品特性基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定，在制定過(guò)程中應(yīng)對(duì)運(yùn)輸前、后原液或中間產(chǎn)品進(jìn)行充分的對(duì)比研究和分析，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和理化特點(diǎn)及潛在降解方式合理設(shè)定穩(wěn)定性檢測(cè)指標(biāo)，密切關(guān)注可能影響安全性和有效性的質(zhì)量變化情況，確保運(yùn)輸后產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。關(guān)注分段生產(chǎn)企業(yè)之間檢驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比分析，是否建立了異常情況處理程序。分段生產(chǎn)企業(yè)按其生產(chǎn)工序（如中間產(chǎn)品、原液等）與質(zhì)量協(xié)議約定進(jìn)行穩(wěn)定性考察，包括對(duì)貯存、運(yùn)輸中出現(xiàn)異常情況時(shí)必要的穩(wěn)定性考察。穩(wěn)定性考察方案和報(bào)告應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)，穩(wěn)定性結(jié)果或趨勢(shì)異常時(shí)應(yīng)按程序進(jìn)行調(diào)查處理，并及時(shí)通知持有人及其他分段生產(chǎn)企業(yè)。（四）質(zhì)量協(xié)議生產(chǎn)企業(yè)除按照《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等有關(guān)要求簽訂質(zhì)量協(xié)議外，針對(duì)分段生產(chǎn)還應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：1.各分段生產(chǎn)企業(yè)與持有人應(yīng)通過(guò)質(zhì)量協(xié)議明確約定分段生產(chǎn)活動(dòng)過(guò)程中各自承擔(dān)的職責(zé)和要求。2.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確分段生產(chǎn)企業(yè)的溝通機(jī)制和要求，確定質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時(shí)就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過(guò)程中遇到的問(wèn)題進(jìn)行溝3.針對(duì)質(zhì)量協(xié)議中各分段生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)，重點(diǎn)關(guān)注：分析方法驗(yàn)證及運(yùn)輸確認(rèn)）職責(zé)；共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估職責(zé)；（2）產(chǎn)品相關(guān)偏差和超標(biāo)結(jié)果處理的職責(zé)；原液、中間產(chǎn)品和成品在不同生產(chǎn)場(chǎng)地間轉(zhuǎn)運(yùn)和接收的職責(zé)；（3）對(duì)應(yīng)產(chǎn)品追溯的管理職責(zé)；（4）對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的放行職責(zé)；（5）對(duì)應(yīng)產(chǎn)品留樣、穩(wěn)定性考察和質(zhì)量回顧職責(zé)；（6）對(duì)產(chǎn)品投訴、退貨、召回和藥物警戒（如適用）的責(zé)任和義務(wù)；（7）上市后變更的管理和職責(zé)。（五）信息溝通機(jī)制生物制品分段生產(chǎn)應(yīng)建立高效信息交流和數(shù)據(jù)共享機(jī)制以確保生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)督和異常情況時(shí)的信息追溯。各分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立對(duì)應(yīng)的信息共享機(jī)制及方式，在持有人的組織下明確分段生產(chǎn)各信息與數(shù)據(jù)管理的責(zé)任，確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性，并將質(zhì)量信息溝通有關(guān)要求納入企業(yè)質(zhì)量管理體系。1.信息追溯應(yīng)建立產(chǎn)品信息追溯機(jī)制，確保分段生產(chǎn)產(chǎn)品批次相關(guān)信息的全程可追溯。如原液生產(chǎn)場(chǎng)地應(yīng)能獲取到物料、中間產(chǎn)品（如有）的品名、批號(hào)、數(shù)量、放行狀態(tài)等信息；成品生產(chǎn)場(chǎng)地應(yīng)能獲取到原液和中間產(chǎn)品（如有）的品名、批號(hào)、數(shù)量、放行狀態(tài)以及運(yùn)輸過(guò)程等相關(guān)信息。持有人放行過(guò)程中，應(yīng)能獲取全過(guò)程的生產(chǎn)和質(zhì)量管理相關(guān)信息以執(zhí)行成品放行。2.信息共享應(yīng)建立信息共享溝通機(jī)制，確保分段生產(chǎn)過(guò)程中信息的及時(shí)有效交流和共享。信息共享的內(nèi)容包括產(chǎn)品的相關(guān)信息，如驗(yàn)證變更、投訴、藥物警戒信息等。信息共享宜采用統(tǒng)一的信息化平臺(tái)，確保信息共享的及時(shí)性和有效性。（六）原液、中間產(chǎn)品和成品放行分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)放行程序，明確放行標(biāo)準(zhǔn)和職責(zé)。各分段生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)分別對(duì)其所承擔(dān)的生產(chǎn)階段的產(chǎn)品進(jìn)行出廠放行，確保檢驗(yàn)結(jié)果符合與持有人約定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、按批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)、批生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄已完成審核、與批次相關(guān)的驗(yàn)證、偏差和變更已經(jīng)按相應(yīng)要求處理。持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行。持有人的質(zhì)量受權(quán)人放行過(guò)程應(yīng)確保批次已經(jīng)全面的審核，至少包括分段生產(chǎn)企業(yè)的出廠放行文件審核、生產(chǎn)全過(guò)程批生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄審核、生產(chǎn)全過(guò)程的偏差/變更/超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)過(guò)充分評(píng)估、引發(fā)的相關(guān)必要行動(dòng)已完成等。（七）組織機(jī)構(gòu)與人員持有人與分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立與其藥品生產(chǎn)活動(dòng)相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)與人員，針對(duì)分段生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下特殊特點(diǎn)：1.應(yīng)配備分段生產(chǎn)管理的專(zhuān)門(mén)部門(mén)或人員，指導(dǎo)、監(jiān)督分段生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)與質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行情況，確保各分段生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移、日常生產(chǎn)、上市后變更等過(guò)程符合產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.應(yīng)配備內(nèi)部審計(jì)團(tuán)隊(duì)，對(duì)各分段生產(chǎn)企業(yè)定期開(kāi)展系統(tǒng)、全面的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，確保質(zhì)量管理體系的有效銜接與統(tǒng)一；3.分段生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄和相關(guān)法規(guī)的要求配備關(guān)鍵人員，對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理所有人員開(kāi)展分段生產(chǎn)相關(guān)的培訓(xùn)和考核，并確保資質(zhì)、崗位職責(zé)和培訓(xùn)符合要求。六、分段生產(chǎn)管理檢查（一）生產(chǎn)管理持有人應(yīng)根據(jù)分段生產(chǎn)情況建立分段生產(chǎn)場(chǎng)地清單，并及時(shí)1.原液或中間產(chǎn)品生產(chǎn)（1）原液或中間產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及充分驗(yàn)證，重點(diǎn)考慮運(yùn)輸工具、運(yùn)輸貯存條件、容器材質(zhì)和密封性、防篡改裝置等；（2）原液或中間產(chǎn)品的標(biāo)簽應(yīng)包含持有人名稱(chēng)/代碼、生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品名稱(chēng)、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)日期、貯存條件和有效期等，標(biāo)簽應(yīng)受控管理，不易脫落，易于識(shí)別；（3）原液或中間產(chǎn)品在分裝時(shí)應(yīng)充分考慮成品生產(chǎn)企業(yè)的入廠取樣檢驗(yàn)需求，必要時(shí)配置取樣袋或隨貨樣品，并且做好標(biāo)識(shí)，避免混淆；（4）原液或中間產(chǎn)品通常應(yīng)在質(zhì)量部門(mén)完成全項(xiàng)檢驗(yàn)并放行后，發(fā)運(yùn)至分段生產(chǎn)下一步的生產(chǎn)企業(yè)。只有在經(jīng)質(zhì)量部門(mén)和持有人批準(zhǔn)并有必要的控制措施和記錄的情況下待驗(yàn)中的原液或中間體可以在隔離的狀態(tài)下轉(zhuǎn)移到分段生產(chǎn)的下一步的生產(chǎn)企業(yè)，待驗(yàn)中的原液或中間產(chǎn)品不能用于進(jìn)一步的生產(chǎn)；（5）分段生產(chǎn)的原液或中間產(chǎn)品必要時(shí)應(yīng)留樣并至少保存至產(chǎn)品上市放行后，留樣的包裝材質(zhì)與原液或中間產(chǎn)品包裝相同；（6）原液或中間產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)質(zhì)量協(xié)議約定的溝通機(jī)制要求與持有人的指定聯(lián)系人溝通偏差、數(shù)據(jù)異常趨勢(shì)、糾正措施和預(yù)防措施及其他需要溝通的情況。2.成品生產(chǎn)（1）成品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)分段生產(chǎn)的原液或中間產(chǎn)品進(jìn)行入廠驗(yàn)收時(shí)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)按照經(jīng)過(guò)確認(rèn)的方式運(yùn)輸、防篡改裝置完好、原液或中間產(chǎn)品的放行狀態(tài)及運(yùn)輸數(shù)據(jù)等。運(yùn)輸?shù)娜^(guò)程溫度均應(yīng)符合要求，運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生偏離的情況應(yīng)進(jìn)行記錄、調(diào)查并評(píng)估；（2）原液或中間產(chǎn)品被用于下一步生產(chǎn)前，成品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確認(rèn)原液或中間產(chǎn)品已被分段生產(chǎn)上一步生產(chǎn)企業(yè)放行；（3）入廠驗(yàn)收應(yīng)結(jié)合運(yùn)輸確認(rèn)和產(chǎn)品特性基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，入廠驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)應(yīng)闡明其合理性，確保轉(zhuǎn)移后的中間產(chǎn)品或原液符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，可用于后續(xù)工序的生（4）應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原液或中間產(chǎn)品正確無(wú)誤；（5）成品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確認(rèn)原液或中間產(chǎn)品符合入廠標(biāo)準(zhǔn)且相關(guān)信息準(zhǔn)確無(wú)誤，合格后用于成品生產(chǎn)。成品生產(chǎn)所用原液或中間產(chǎn)品應(yīng)可追溯其生產(chǎn)企業(yè)；（6）成品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)在相應(yīng)檢驗(yàn)完成后方能進(jìn)行貼簽、包裝，并有完整的生產(chǎn)記錄。藥品最小市售包裝標(biāo)簽應(yīng)可追溯分段生產(chǎn)的成品生產(chǎn)企業(yè)或場(chǎng)地和持有人信息；（7）應(yīng)確保放行測(cè)試樣品在合適的生產(chǎn)工序取樣，確認(rèn)成品放行檢驗(yàn)樣品的代表性：如無(wú)菌檢查樣品應(yīng)包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的樣品。持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品應(yīng)為包裝后產(chǎn)品；（8）成品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)質(zhì)量協(xié)議約定的溝通機(jī)制要求與持有人的指定聯(lián)系人溝通偏差、數(shù)據(jù)異常趨勢(shì)、糾正措施和預(yù)防措施及其他需要溝通的情況。3.工藝驗(yàn)證持有人組織對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程開(kāi)展工藝驗(yàn)證，各分段生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)各自生產(chǎn)工序的工藝驗(yàn)證和持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)生產(chǎn)數(shù)據(jù)（包括但不限于關(guān)鍵工藝參數(shù)、中控檢測(cè)數(shù)據(jù)、放行數(shù)據(jù)等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，及時(shí)識(shí)別異常趨勢(shì)，確保其生產(chǎn)工序的產(chǎn)品穩(wěn)定且始終符合既定的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于工藝驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生的偏差或持續(xù)工藝確認(rèn)中識(shí)別出的異常趨勢(shì)，應(yīng)根據(jù)質(zhì)量協(xié)議及時(shí)通知持有人。持有人應(yīng)根據(jù)工藝驗(yàn)證和持續(xù)工藝確認(rèn)結(jié)果，評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中各生產(chǎn)工序是否能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合既定的標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證中應(yīng)盡可能確保原液、中間產(chǎn)品和成品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次的延續(xù)性與關(guān)聯(lián)性。（二）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移管理生物制品中所含的活性成分對(duì)溫度敏感，大多需要低溫貯存和運(yùn)輸，貯存和運(yùn)輸管理應(yīng)符合藥品流通和運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)技術(shù)要求。在原液、中間產(chǎn)品和成品等的轉(zhuǎn)移過(guò)程中均需要對(duì)貯存和運(yùn)輸?shù)臈l件進(jìn)行控制。轉(zhuǎn)移過(guò)程中均需根據(jù)產(chǎn)品貯存運(yùn)輸要求，采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)的包裝容器和運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備，保證產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)條件在規(guī)定的范圍內(nèi)。1.轉(zhuǎn)移過(guò)程中涉及的貯存和運(yùn)輸（1）貯存運(yùn)輸條件（如溫度、濕度、是否需避光等）應(yīng)符合產(chǎn)品批準(zhǔn)貯存和運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)要求；（2）轉(zhuǎn)移所用的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備及運(yùn)輸方式應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)符合相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)對(duì)運(yùn)輸涉及的影響因素進(jìn)行挑戰(zhàn)性測(cè)試，且應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運(yùn)輸途徑，包括運(yùn)輸方式和路徑。長(zhǎng)途運(yùn)輸還應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素，除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮和評(píng)估運(yùn)輸過(guò)程中的其他相關(guān)因素對(duì)產(chǎn)品的影響，如濕度、振動(dòng)、操作、運(yùn)輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲(chǔ)存、產(chǎn)品對(duì)環(huán)境因素的敏感性等，并定期進(jìn)行再確認(rèn)或采用周期性再確認(rèn)評(píng)估的形式來(lái)進(jìn)行運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備、運(yùn)輸流程以及運(yùn)輸供應(yīng)商的回顧工作。對(duì)于原液、中間產(chǎn)品的運(yùn)輸確認(rèn)，還需要特別關(guān)注其運(yùn)輸?shù)陌b形式、防污染和防泄漏的風(fēng)險(xiǎn)；（3）原液、中間產(chǎn)品和成品等在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中出現(xiàn)的短暫脫冷鏈時(shí)間，應(yīng)依據(jù)脫冷鏈時(shí)間和溫度開(kāi)展相關(guān)研究，超出規(guī)定時(shí)間應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；（4）負(fù)責(zé)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)制定冷藏、冷凍藥品運(yùn)輸應(yīng)急預(yù)案，對(duì)運(yùn)輸途中可能發(fā)生的設(shè)備故障、異常天氣影響、交通擁堵等突發(fā)事件，應(yīng)采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施；（5