阿拉杰里綜合征診療指南（2025年版）

阿拉杰里綜合征診療指南（2025年版）概述阿拉杰里綜合征（Alagillesyndrome，ALGS）是一種常染色體顯性多系統(tǒng)受累的遺傳病，由DanielAlagille等于1969年首次報道。該病估計的發(fā)病率約為1/5萬～1/3萬，無明顯性別差異，主要臨床特征有慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)、特殊面容和腎臟畸形，是合并肝外器官受累的兒童慢性膽汁淤積的最常見原因之一。病因和流行病學ALGS由高度保守的NOTCH信號通路缺陷導致。NOTCH信號通路調控細胞組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和修復。已知NOTCH信號通路存在5種配體（JAG1、JAG2、DLL1、DLL3和DLL4）和4種受體（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4）。文獻報道94%～96%的ALGS由JAG1基因突變所致，2%～3%由NOTCH2基因突變引起，尚有2%～4%患者未找到致病突變基因（推測由于檢測技術的限制所致）。JAG1和NOTCH2在人體發(fā)育的各個階段及多種組織中均有表達。在人類胚胎的肺動脈、主動脈、心臟遠端流出道、后腎、胰腺、神經(jīng)管、視神經(jīng)泡及耳泡均可檢測到JAG1表達。由于JAG1表達廣泛，其功能缺陷可相應導致多器官出現(xiàn)臨床表型。JAG1-NOTCH2信號軸對于正常膽管的形成十分必要，JAG1或NOTCH2基因變異引起的該信號軸功能缺陷可導致膽管異常，所以ALGS患者肝組織活檢病理的典型表現(xiàn)是小葉間膽管減少或缺失。最初估算的全球ALGS的發(fā)病率在1/7萬。隨著分子診斷的普及，估算的ALGS發(fā)病率提高到1/5萬～1/3萬。國內缺乏相關的流行病學數(shù)據(jù)，截至2021年10月，復旦大學附屬兒科醫(yī)院共診斷223例ALGS病例，是伴有多系統(tǒng)受累的兒童膽汁淤積癥最常見遺傳性病因。臨床表現(xiàn)ALGS的顯性率約98%，但個體的表現(xiàn)度可有很大差別，因此表型有高度變異性。它可累及多個器官，臨床以肝臟、心臟、骨骼、眼睛異常及特殊面容表現(xiàn)最常見。截至目前，多項臨床研究顯示基因型與表型之間無顯著關聯(lián)。1.肝臟表現(xiàn)常表現(xiàn)為不同程度的膽汁淤積，導致慢性膽汁淤積性肝病。黃疸是該病最主要的表現(xiàn)之一，多數(shù)在嬰兒早期，尤其在新生兒期即可出現(xiàn)高結合膽紅素血癥，呈阻塞性黃疸表現(xiàn)。大約一半的患者黃疸持續(xù)整個嬰兒期，部分患兒黃疸可隨年齡增長逐漸緩解。瘙癢是ALGS的突出表現(xiàn)。ALGS患者可有嚴重的高脂血癥，以血清中膽固醇升高最明顯。嚴重者可見多發(fā)性黃瘤，通常在生后數(shù)年內逐漸增多，隨膽汁淤積改善可消失。凝血功能障礙常見，多數(shù)注射維生素K1可糾正。肝臟表型的嚴重程度是影響ALGS患者預后的主要原因。2.心臟表現(xiàn)心臟雜音是ALGS患者的常見體征，雜音主要因肺動脈流出道或外周肺動脈的狹窄引起。肺動脈狹窄可單獨存在，也可合并法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損等。3.骨骼表現(xiàn)ALGS患者可有脊椎異常，主要表現(xiàn)為蝶形椎骨，多見于胸椎。蝶形椎骨通常不表現(xiàn)出臨床不適癥狀。33%～87%的患者可出現(xiàn)特征性的蝶形椎骨。其他骨骼異常包括尺橈骨融合、脊柱片顯示椎體中央透亮等。此外，ALGS綜合征患者可因缺乏維生素D發(fā)生代謝性骨病、骨質疏松癥及病理性骨折。4.眼部表現(xiàn)角膜后胚胎環(huán)是凸出中心位的Schwalbe環(huán)，常出現(xiàn)在角膜內皮和色素層小梁組織的交界處，是最具有特征性的眼部表現(xiàn)。角膜后胚胎環(huán)可見于56%～95%的患者，但是8%～15%的正常人也可出現(xiàn)，所以角膜后胚胎環(huán)單獨出現(xiàn)診斷價值有限。其他眼部異常包括青光眼、角膜鞏膜發(fā)育不全、中胚層發(fā)育不全、視神經(jīng)乳頭異常等。該病患者的眼部異常很少出現(xiàn)臨床癥狀。5.面部表現(xiàn)ALGS患者的面部特征為前額突出、眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍形鼻并前端肥大等。小嬰兒以前額突出多見，隨年齡增長，其他各項特征逐漸突出。在成年人，前額突出不太明顯，但下頜突出更明顯。其他面部特征還有耳朵大等。6.腎臟表現(xiàn)ALGS患者可有孤立腎、小型腎、多囊腎等腎發(fā)育異常，部分患兒可出現(xiàn)腎小管酸中毒。7.其他表現(xiàn)ALGS患者可出現(xiàn)血管發(fā)育異常，可表現(xiàn)為煙霧病、腎動脈、腹腔動脈、腸系膜上動脈、鎖骨下動脈等異常。有研究證實超過30%的ALGS患者頭顱MRI提示血管異常，這些患者大多無任何癥狀。其他的異常有聲音尖、音調單一等。許多患者的父親或母親可表現(xiàn)出ALGS的1項或1項以上臨床特征，其中以角膜后胚胎環(huán)和心臟雜音最為常見，也有表現(xiàn)為嬰兒期短暫的膽汁淤積、蝴蝶椎骨等。輔助檢查1.常規(guī)實驗室檢查多數(shù)ALGS患者肝功能化驗中可見血清膽紅素、膽汁酸升高，GGT明顯升高，血中轉氨酶水平也不同程度升高，但肝臟合成功能常不受影響。部分患者肝臟表型輕，血清膽紅素可在正常范圍內，以轉氨酶升高為主。凝血功能障礙常見，但多在注射維生素K1后可糾正。該病患者多伴有嚴重的高脂血癥，尤其以血中膽固醇升高最明顯。部分患者尿常規(guī)及血氣分析可見腎小管酸中毒表現(xiàn)。2.影像學檢查部分腹部超聲可見腎臟發(fā)育不良、孤立腎等異常。心臟超聲可見肺動脈狹窄等畸形。部分患兒行頭顱MRI血管成像可見動靜脈畸形。3.肝組織病理肝臟活檢病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少或缺乏曾被認為是Alagille綜合征必不可少的特征。近年研究發(fā)現(xiàn)有些患兒在嬰兒早期可無小葉間膽管消失或減少，其小葉間膽管消失是在生后逐漸發(fā)生的。6月齡前進行肝臟穿刺活檢，僅有約60%的患兒有小葉間膽管缺乏；6月齡后進行肝活檢，95%的患兒可表現(xiàn)小葉間膽管缺乏。有些病例可表現(xiàn)為匯管區(qū)的減少，部分病例匯管區(qū)可有炎癥細胞浸潤，早期纖維化常不明顯。少部分病例在疾病早期可有小膽管的增生，此時和膽道閉鎖鑒別非常困難。診斷臨床診斷的確立依賴于綜合判斷。經(jīng)典的診斷標準為肝組織活檢有肝內小葉間膽管數(shù)量減少或缺如，并具有至少包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等5個主要臨床表現(xiàn)的其中3個，并排除其他可能原因?，F(xiàn)在腎臟異常也列為主要異常之一。如果肝活檢不表現(xiàn)為肝內小葉間膽管數(shù)量減少或缺如，或由于某些成年輕癥病人并未進行肝活檢，修訂的診斷標準認為符合4個或以上主要標準也可診斷。如果已知有JAG1/NOTCH2基因突變或陽性家族史時，2個主要標準通常即可確診。鑒別診斷ALGS患者血清GGT升高明顯，因此需要和伴有GGT升高的各種嬰兒期膽汁淤積癥相鑒別。由于ALGS患者脊椎、眼睛和腎臟異常多無顯著的臨床表現(xiàn)，特征性面容在嬰兒早期也不顯著等原因，ALGS與其他原因引起的膽汁淤積癥鑒別也有一定難度。ALGS早期診斷面臨的最大挑戰(zhàn)是如何與膽道閉鎖相鑒別。由于膽道閉鎖需要盡早手術治療，而有報道若把ALGS誤診而進行葛西手術可使預后變差，因此及時進行鑒別診斷尤為重要。嬰兒高GGT膽汁淤積癥患兒行脊柱攝片、心臟超聲及眼科檢查有助于鑒別ALGS與膽道閉鎖。此外，肝穿刺組織活檢對鑒別診斷也有很大幫助。膽道閉鎖的特征是小膽管顯著增生，而ALGS雖然在早期可不存在肝內膽管消失或減少，但也少見顯著小膽管增生。其他需要鑒別的以多系統(tǒng)受累疾病包括威廉姆斯綜合征、歌舞伎（Kabuki）綜合征等。治療目前尚無特異的治療手段，主要是支持治療和對癥處理。由于該病有多系統(tǒng)受累，因此良好的管理需要多學科?？漆t(yī)師參與。肝病方面主要面臨的是膽汁淤積及其并發(fā)癥，包括脂溶性維生素缺乏。通常需要常規(guī)補充脂溶性維生素，并通過維生素濃度或凝血酶原時間進行檢測。利膽藥可選用熊去氧膽酸，每天20～30mg/kg，分次口服。最新批準的氯馬昔