2016深圳杯一等獎優(yōu)秀論文d3長春理工大學代謝綜合征的風險評估

1、 基于 SAM 法和 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的代謝綜合長征風險、趨勢預測和干預模型的構(gòu)建摘要本文基于人體生物學數(shù)據(jù)，運用 SAM 算法、permutation 算法、BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算ogistic 回歸分析、結(jié)合 MATLAB、SPSS 軟件構(gòu)建了樣本相關(guān)基因挖掘模 型、基于相互作用網(wǎng)絡(luò)變化程度的動態(tài)模型、關(guān)鍵通路挖掘模型、代謝綜合征風 險預測模型，在基因表達量和關(guān)鍵通路方面分別對代謝綜合征進行現(xiàn)態(tài)的患病等 級預測和未來的患病風險預測，并根據(jù)預測情況給出具有針對性的干預措施。針對問題一，本文采用 SAM 算法得到每個基因在相鄰患病嚴重程度等級之間的差異值，同時結(jié)合假陽性檢驗選定閾值，篩選出大于閾值的基

2、因為相關(guān)基因（如表 4 所示），將其錄入到 KEGG 數(shù)據(jù)庫中檢索,得到包含相關(guān)基因的信號通路圖,從信號圖中挖掘出 66 條包含特征基因的相互作用網(wǎng)絡(luò),并利用模糊評價計算相互作用網(wǎng)絡(luò)中每個基因的權(quán)值，進一步計算每條網(wǎng)絡(luò)平均變化程度，用其作為 每個階段的度量，構(gòu)建人體生命量化的動態(tài)模型。針對問題二，利用 SPSS 軟件通過 66 條相互作用網(wǎng)絡(luò)對樣本的患病等級進行多元 Logistic 回歸分析，確定由問題一得到的 66 條相互作用網(wǎng)絡(luò)對患病等級的影響程度，由總體的擬合效果以及似然比檢驗的顯著性水平判斷每條網(wǎng)絡(luò)的影響程 度，篩選出顯著性小于 0.05 的作為關(guān)鍵通路，最終得到 30 條關(guān)鍵通路，

3、更進一步的對剔除的網(wǎng)絡(luò)再次進行多元 Logistic 回歸分析以檢驗選取的合理性。 針對問題三，基于第一問所得的相關(guān)基因用 SAM 法最后篩選出兩組特征基因、第二問所得的關(guān)鍵通路變化情況分別作為 3 個 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入因子，選取部分數(shù)據(jù)進行訓練，取剩余部分對訓練好的 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行測試，將未知患病嚴重程度的樣本相關(guān)數(shù)據(jù)代入訓練好的 3 個 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別樣本現(xiàn)狀與未來患 病風險，預測患病嚴重程度的變化趨勢，給出如表 17 所示的個性化預防方案。 關(guān)鍵字SAM 算法Permutation 算法BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)logistic 回歸分析MATLABSPSS1 一、問題重述人體作為一個復雜

4、的非線性系統(tǒng)，其患代謝綜合征的成因不僅與外部自然社 會環(huán)境等相關(guān)，還與基因序列密不可分。每個人患代謝綜合征的風險高低與人與 人之間基因序列的差異有直接的關(guān)系，通過測量分析人體各類從內(nèi)部到外部的因 素明晰人體復雜系統(tǒng)的具體問題所在，構(gòu)建早期趨勢預測模型，從而完成個性化 預防干預。試就一個具有較完整生物醫(yī)學數(shù)據(jù)的人類群體建立數(shù)學模型，分析研 究以下問題：（1）分析 NCBI，EBI，DDBJ 等公開數(shù)據(jù)庫中生物分子的相互作用和基因通路信息，構(gòu)建人體生命量化模型； （2）根據(jù)臨床檢測數(shù)據(jù)，找出代謝綜合征關(guān)鍵通路的數(shù)據(jù)特征或相互作用網(wǎng)絡(luò)； 判斷一個包含基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組的人類

5、群 （3）體數(shù)據(jù)集患代謝綜合征的風險，并對應找出造成他們代謝綜合征風險的主要因素。 二、問題分析2.1 背景分析代謝綜合征是一種能增加糖尿病、心腦血管疾病的患病率及其死亡風險的慢 性疾病，雖然目前代謝綜合征及其后續(xù)關(guān)聯(lián)疾病的發(fā)病機制尚未明確，但相關(guān)研 究已經(jīng)表明它與遺傳、環(huán)境、心理、生活方式、及年齡均有密不可分的關(guān)系，且 是一個長期慢性發(fā)展的結(jié)果。根據(jù)美國新聞相關(guān)報導，目前全球已有四分之一的 成年人患有代謝綜合征，而患有代謝綜合征的人患心臟病或中風的概率是正常人 的 2-3 倍，因此對代謝綜合征的預防和干預已經(jīng)迫在眉睫。 本題是一個數(shù)據(jù)建模問題，主要是對生物體某個具體信息層次（如 DNA 序列

6、，DNA 表達，基因相互作用等）之間的相互作用關(guān)系對患代謝綜合征風險的研究。 2.2 問題一分析在沒有外在措施干預情況下，人體患代謝綜合征的嚴重程度會隨時間增加而 遞增，患者患病程度向下一程度等級變化時，其基因表達差異會相應變化。因此 2 先以批次一中 20073 個基因為樣本，選擇使用 SAM 法計算每一個基因在患病程度等級與等級之間的差異值，由于閾值選取不同，相關(guān)基因的篩選數(shù)目與假 發(fā)現(xiàn)率也不同，通過假陽性檢驗選取合適的閾值來篩選相關(guān)基因，在查閱相關(guān)文 獻2的基礎(chǔ)上我們假定患病程度共有四個等級（參考下文假設(shè)）。類似地我們再 次使用同樣的方法篩選出等級和等級之間、等級和等級之間的相關(guān)基因，

7、得到三組相關(guān)基因，同理，對批次二做同樣的處理，兩個批次將得到六組相關(guān)基 因，為了能夠包含每個組別的相關(guān)基因，對六組相關(guān)基因取并集，得到兩個批次 總的相關(guān)基因。在參考 NCBI 和查閱了大量文獻基礎(chǔ)上，并對問題深入分析之后，考慮到了使用相互作用網(wǎng)絡(luò)去構(gòu)建人體生命量化的動態(tài)模型，即通過相互作用網(wǎng)絡(luò)變化程度來衡量生命的每一階段。為了挖掘相互作用網(wǎng)絡(luò)，將得到的相關(guān)基因錄入到 KEGG 中，進一步從 KEGG 中挖掘出相互作用網(wǎng)絡(luò)。考慮到網(wǎng)絡(luò)中基因與基因之間的復雜關(guān)系以及每個基因所起的作用不同，于是本文采用了模糊評價的方法衡 量每個基因在相互作用網(wǎng)絡(luò)的作用程度。通過變異基因的作用程度與網(wǎng)絡(luò)中總基 因的作

8、用程度的比值衡量相互作用網(wǎng)絡(luò)變化程度。最終我們構(gòu)建了生命量化的動 態(tài)模型。2.3 問題二分析 關(guān)鍵通路旨在尋找問題一得到的相互作用網(wǎng)絡(luò)中哪個網(wǎng)絡(luò)跟代謝綜合征患 病程度的關(guān)系更為密切，故本文采用了 logistic 回歸分析的方法尋找關(guān)鍵通路。將相互作用網(wǎng)絡(luò)和患病等級錄入到 spss 中進行回歸分析，在模型擬合程度較好的基礎(chǔ)上分析每一條網(wǎng)絡(luò)對患病程度的影響是否顯著，從而剔除影響不顯著的相 互作用網(wǎng)絡(luò)。為了驗證我們剔除網(wǎng)絡(luò)的合理性，我們對剔除掉的相互作用網(wǎng)絡(luò)再次進行 logistic 回歸分析。通過模型擬合程度以及似然比檢驗的顯著性以證實我們所選取 的關(guān)鍵通路是合理的。 2.4問題三分析代謝綜合征

9、的發(fā)展是一個長期的過程，最終診斷為代謝綜合癥已經(jīng)是該長期 過程的結(jié)果。我們認為通路的變化程度為人體最根本的內(nèi)部因素，影響著每個人 3 罹患代謝綜合疾病的風險高低，相關(guān)基因表達量則體現(xiàn)樣本現(xiàn)階段的患病嚴重程 度。在前兩問的基礎(chǔ)上，可得與代謝綜合癥有關(guān)的相關(guān)基因與關(guān)鍵通路，然而代 謝綜合征的具體分類標準還不明確，現(xiàn)有數(shù)據(jù)變量較多。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有較強的處理不嚴密知識和定性特征變故的能力1，故在預測方面我們采用這種人工智能技術(shù)。針對變量較多的問題，對每批次的三個相關(guān)基因集合（批次一 UA、UB、UC 和批次二 UD、UE、UF）再進行 SAM 法篩選，分批次的得到隨患病等級變化差異較大的特征基因。

10、綜合由特征基因表達量預測的患病嚴重程度與關(guān)鍵通路變化程度預測的患 病嚴重程度分析樣本代謝綜合征得發(fā)展趨勢，并給出相關(guān)建議。三、模型假設(shè)（1） 假設(shè)基因表達量是長期作用結(jié)果，不考慮近期變異。 （2） 假設(shè)樣本變異情況只考慮編碼氨基酸的影響。 （3） 變異除 silent 變異類型以外，其他變異均對相關(guān)基因作用網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響。 （4） 假設(shè)A 和B 統(tǒng)稱為，A 和B 統(tǒng)稱為，A 和B 統(tǒng)稱為，A 和B 統(tǒng)稱為。2（5） 假設(shè)樣本只涉及代謝綜合征，不涉及其他疾病。 四、符號說明4X1(i)第 i 個基因在第一類樣本中的均值 X2(i)第 i 個基因在第二類樣本中的均值 n1第一類樣本容量 n2第二類樣

11、本容量 s(i)第 i 個基因的標準偏差 d(i)第 i 個基因的統(tǒng)計量值 dE(i)第 i 個基因的統(tǒng)計量值的均值 D基因差異值 五模型建立與求解5.1 問題一的模型建立與求解5.1.1 生命量化動態(tài)模型的建立本文的生命量化動態(tài)模型是基于相互作用網(wǎng)絡(luò)的變化程度構(gòu)建的，而構(gòu)建這個動態(tài)模型需要挖掘出相互作用網(wǎng)絡(luò)和計算網(wǎng)絡(luò)變化程度。挖掘相互作用網(wǎng)絡(luò)需 要從兩萬多個基因中找到和代謝綜合征相關(guān)的相關(guān)基因，本文采用 SAM 法3,4與 5UA第一批與表達差異性基因 UB第一批與表達差異性基因 UC第一批與表達差異性基因 UD第二批與表達差異性基因 UE第二批與表達差異性基因 UF第二批與表達差異性基因

12、fdr假陽性檢驗所得的假發(fā)現(xiàn)率 第 n 個樣本所包含變異基因的第 i 條相互作用網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值 第 n 個樣本第 i 個相互作用網(wǎng)絡(luò)的變化程度 1Stage 階段總?cè)藬?shù) 2Stage 階段總?cè)藬?shù) 3Stage 階段總?cè)藬?shù) 4Stage 階段總?cè)藬?shù) 第階段相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)平均變化程度 第階段相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)平均變化程度 第階段相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)平均變化程度 第階段相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)平均變化程度 假陽性檢驗篩選相關(guān)基因并利用模糊評價的方法計算網(wǎng)絡(luò)變化程度，具體步驟如 下：第一步：SAM 法與假陽性檢驗篩選相關(guān)基因。分兩批次進行，對每批次兩個相鄰之間的等級使用一次 SAM 法與假陽性檢驗篩選出之一組的相關(guān)基因，最終求其并集

13、； 第二步:相互作用網(wǎng)絡(luò)的挖掘。參考 NCBI 和 KEGG 數(shù)據(jù)庫并結(jié)合相關(guān)基因找 到信號通路圖，從圖中挖掘相互作用網(wǎng)絡(luò)； 第三步：模糊評價其變化程度。利用模糊評價的方式以經(jīng)過某一基因的作用 線作為衡量這一基因在此通路圖中的權(quán)值，結(jié)合樣本變異基因計算網(wǎng)絡(luò)變化程度； 第四步：建立動態(tài)模型。以患病等級為生命的每一個階段，以相互作用網(wǎng)絡(luò) 的平均變化程度作為每一階段的量度。圖 1 為其流程圖6 (1)SAM 法與假陽性檢驗篩選相關(guān)基因從第一批樣本表達文件中選出患病程度等級為和等級為的基因,分別 記為1和2,計算每個基因的標準偏差,記為():() = 1 () ()2 + 2() 12=1=1（1）其

14、中 1 + 1 = 1 2（2）1+22計算每個基因的統(tǒng)計量值,記為():()= 1()2()（3）()+00為變異系數(shù)最小時對應的(),通常為很小的正數(shù),()的變異系數(shù)為()的函數(shù) 采用permutation 算法對樣本進行全排列,再以前1個基因作為第一類樣本,后面2個基因作為第二類樣本,重復過程(1)計算新樣本中各個基因的統(tǒng)計量值 將過程進行n次計算,對第p 次permutation 算法第個基因的統(tǒng)計量值， 記為()； 求統(tǒng)計量值的均值,記為():()=1() =（4）計算基因差異值,記為 D:D(i) = |() ()|（5）將所得的d(i)d()進行假發(fā)現(xiàn)率檢驗： #()|()=1

15、=（6） #|()其中 t 為閾值，#表示對集合求元素個數(shù)7 根據(jù)假發(fā)現(xiàn)率隨閾值t 的變化情況,選取合適的閾值t 使fdr0.005,篩選出D大于閾值 t 的基因為差異表達基因 重復過程,篩選出第一批樣本表達文件中患病程度等級為和等級 為之間、等級為和等級為之間的差異表達基因,對所選出的差異表達基因取并集,得到相關(guān)基因 (2)模糊評價與相互作用網(wǎng)絡(luò)的挖掘 提取相關(guān)基因的 ID 號通過 KEGG 數(shù)據(jù)庫的信號通路圖尋找相關(guān)基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)所選取相關(guān)基因的表達量與患病程度等級之間的數(shù)字相關(guān)即相鄰患病等級之間相關(guān)基因的表達量有較大的差異值，提取的相互作用網(wǎng)絡(luò)中包括相關(guān)基因與每條相互作用線(經(jīng)

16、過相關(guān)基因)上緊鄰相關(guān)基因的兩個有關(guān)基因。在一個相互作用網(wǎng)絡(luò)中,由于每一個基因的作用程度不同,根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中的基因所經(jīng)過的流程個數(shù),利用模糊評價的方法評判網(wǎng)絡(luò)中每個基因所起到的作用程度。 由上一步可以得到每一個樣本包含相關(guān)基因的相互作用網(wǎng)絡(luò),利用模糊評價得到相互作用網(wǎng)絡(luò)中每一個基因的影響程度為 ij(3)相互作用網(wǎng)絡(luò)的變化程度 樣本每條通路中的基因可能會發(fā)生變異,跟據(jù)模型假設(shè),剔除發(fā)生 silent變異類型的基因,提取剩余變異類型的基因,這些基因在相互作用網(wǎng)絡(luò)中的影響 程度為 ik(kyuzhi);d_p =d(find(tezhengyuzhi),:);zhongshu = size(d_t,1

17、);for i = 1:num3d_q= d_p(:,i);39 n = sum(abs(d_q)abs(d_t);c = c,n;endc = sum(c)/num3;FDR = c/zhongshu;rate = rate,FDR;endyuzhi = 0.1:0.1:2;plot(yuzhi,rate,*-);place = find(rate0.005);rate = yuzhi;rate;rate = rate;% place = place(1);title(與間假陽性檢驗);xlabel(閾值);ylabel(假發(fā)現(xiàn)率);text(yuzhi(place),rate(place)

18、,(,num2str(yuzhi(place),num2str(rate(place),),color,b);附錄三 計算各樣本相互作用網(wǎng)絡(luò)變化程度函數(shù)function data_output = pathpinjia(path,var_inf)% 目的:根據(jù)樣本變異信息,計算每個樣本的相互作用網(wǎng)絡(luò)的變化程度%輸入:path 相互作用網(wǎng)絡(luò)中每個基因及其對應的權(quán)值，var_inf 樣本變異信息 %輸出 data_output,N1 = size(path);%大小data_output = zeros(229,N1);%大小for i = 1:229data = ;place = find(var_inf.num=i);%第 num 個人40 str = var_inf.nam(place);%中間變量N2, =size(str);forj =1:N2str1= str(j);for k = 1:N1place1 = find(strcmp(path(k).nam,str1);%找位置if isempty(place1)%判空w(k)= sum(path(k).weight(place1);%賦值elsew(k)= 0;endzhong(k)= sum(path(k).weight);enddata = data;w;