藥物化學解熱鎮(zhèn)痛藥.ppt

第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）,第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。,一、作用機制,花生四烯酸的代謝途徑,環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。,環(huán)氧化酶,二、解熱鎮(zhèn)痛藥常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學結構類型分為三類：（一）水楊酸類（二）苯胺類（三）吡唑酮類,（一）水楊酸類1、發(fā)展概況,（1）水楊酸和乙酰水楊酸,（2）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物,2、代表藥物*乙酰水楊酸,化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸作用：具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。還可用于心血管系統(tǒng)疾?。ㄐ募」Ｋ篮蛣用}血栓）的預防和治療。副作用：長期服用有時可導致胃腸道出血，哮喘等過敏反應。阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關：a)顆粒大小b)相對濕度c)潤滑劑，如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫氧化鋁等d)溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光,合成,副反應,乙酰水楊酸酐,代謝,（二）苯胺類,1、發(fā)展概況,（1）苯胺及乙酰苯胺,（2）對氨基酚衍生物,2、代表藥物,*對乙酰氨基酚,化學名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。具有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風濕作用。,*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛,采用前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚形成的酯,（三）5-吡唑酮類,1、發(fā)展概況,（1）5-吡唑酮衍生物,（2）3，5-吡唑二酮衍生物,3，5-吡唑二酮衍生物構效關系:(1)抗炎作用與化合物的酸性有關，酸性增強則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的-二酮結構對抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的位以酮基取代時仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時也保留抗炎活性。,2、代表藥物,*安乃近（MetamizoleSodium）,（1）化學名：（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用，起效快而強，特別適用于兒童的退熱。（3）副反應：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。,（4）合成：,三、非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）,（一）炎癥的發(fā)展過程：,（1）初期，釋放炎癥介質（2）擴張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用（5）結締組織細胞增生,（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡介,1、甾體消炎藥，如可的松、強的松2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類3、非甾體抗炎藥,現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風濕作用。但非甾體抗炎藥對環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構體都產生抑制作用，其中對環(huán)氧化酶1的抑制，產生了這類藥的胃腸道不良反應，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應。,（三）非甾體抗炎藥的結構類型,1、吲哚乙酸類,（1）發(fā)展概況,（2）代表藥物,化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強5倍，比保泰松強25倍。副作用：較多，常見的胃腸道反應，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙,*吲哚美辛,合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。,構效關系：1)結構中的羧酸基是抗炎活性所必要的。2)氮原子上用脂烴?；?、脂烴基或芳烴基取代則活性降低。3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。4)3-位乙酸基可自由旋轉，如-氫原子被一個甲基取代時，則右旋體有消炎活性。,2、鄰氨基苯甲酸（FenarnicAcid，滅酸）衍生物,3、芳基烷酸衍生物,（1）發(fā)展概述,（2）構效關系,芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：,1）羧酸基應連接在一個具有平面結構的芳香核上，其間相距一個或一個以上的碳原子；2）羧酸基的位應引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉，使其構型適合與受體或有關酶結合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于甲基的引入，從而產生了不對稱中心，布洛芬的兩個光學異構體活性不同，以S-（+）-構型的消炎作用較強；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個疏水性取代基Ar對于產生抗炎作用較為重要，Ar一般處于-甲基乙酸基的對位，其結構類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。,（3）代表藥物,*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）,1）化學名：（）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動物實驗中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強16-32倍，但對胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。,3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。,4)旋光體差異:(S)比(R)異構體活性強28倍,5)代謝,1）化學名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質：顯酸性3）臨床上使用S構型異構體,*萘普生（Naproxen，Anaprox）,4、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）,（1）發(fā)展概況,（2）代表藥物,*吡羅昔康（Piroxicam）,1）化學名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個在臨床上使用的長效抗風濕病，每日服用一次，24小時有效。適用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風等。,3)代謝,5、其他類藥物,四、抗痛風藥（GoutSuppressant）,痛風病是體內嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時便在關節(jié)、腎及結締組織中析出，刺激組織引起痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病和腎尿酸鹽結石癥等。,尿酸的生成：,(一)抗急性痛風性關節(jié)炎的藥物,1、秋水仙堿,化學名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并a庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺,（1）對痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用,（2）作用主要與其抑制中性白細胞對尿酸鹽結晶的吞噬作用有關,（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近,2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛,3、促腎上腺皮質激素及皮質激素,鑒別反應:,（二）抗血中尿酸過高的藥物,1、促進尿酸排泄藥物,2、抑制尿酸生成的藥物,代表藥物：,（1）*丙磺舒,a.化學名：4-（二正丙氨基）磺?；郊姿?，或羧苯磺胺,b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競爭性抑制某些有機酸在腎小管的轉運，如延長青霉素、頭孢菌素、對氨基水楊酸療效,c.臨床上主要用于慢性痛風,（2）磺吡酮,化學名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亞磺酰乙基）-3,5-吡唑烷