藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模板.doc

甲氨蝶呤片劑 期臨床試驗(yàn)方案 以長(zhǎng)春瑞濱為對(duì)照對(duì)甲氨蝶呤片劑治療絨毛膜上皮癌證評(píng)價(jià)其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號(hào)：XXXX試驗(yàn)單位：XXXX試驗(yàn)申辦單位：XXXX試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位：XXXX方案設(shè)計(jì)：張躍海（學(xué)號(hào)：2010010105）方案制定和修正時(shí)間：20101015 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析單位：XXXX 負(fù)責(zé)人：XXXX 臨床試驗(yàn)方案摘要試驗(yàn)藥物名稱：甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，氨甲葉酸)研究題目：甲氨蝶呤片劑治療絨毛膜上皮癌期臨床試驗(yàn)方案 試驗(yàn)?zāi)康模哼x擇腫瘤病人為受試者，通過(guò)觀察甲氨蝶呤對(duì)絨毛膜上皮癌的治療情況，評(píng)價(jià)甲氨蝶呤臨床治療絨毛膜上皮癌的安全性和有效性。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：糖類抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原153（CA153）絨毛膜促性腺激素（HCG）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：肝腎功能、胃腸道反應(yīng)、血生化檢查、不良反應(yīng)發(fā)生率。受試者數(shù)量：試驗(yàn)組100例、對(duì)照組a100例、對(duì)照組b100例，共300例給藥方案：經(jīng)1周藥物洗脫期，2周安慰劑導(dǎo)入期后，進(jìn)入治療期（療程3周），實(shí)驗(yàn)組甲氨蝶呤片劑通常成人口服10mg20mg/日，連用510日，療程量為80mg100mg。對(duì)照組口服甲氨蝶呤片模擬藥片10mg20mg/日，連用510日，療程量為80mg100mg試驗(yàn)進(jìn)度安排：觀察期共11周，藥物洗脫期1周安慰劑導(dǎo)入期2周治療期8周（每3周為一個(gè)治療階段） 目錄1. 縮寫(xiě)語(yǔ)表2. 研究背景資料3. 試驗(yàn)?zāi)康募坝^察指標(biāo)4. 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)5. 受試者的選擇和退出6. 治療方案7. 臨床試驗(yàn)步驟8. 不良事件的觀察9. 有效性與安全性的評(píng)價(jià)10. 數(shù)據(jù)管理11. 統(tǒng)計(jì)分析12. 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和保證13. 倫理學(xué)要求14. 資料保存15. 參考文獻(xiàn)16. 主要研究者簽名和日期17. 附：知情同意書(shū)、不良反應(yīng)觀察表、病例報(bào)告表縮寫(xiě)語(yǔ)表CA125 糖類抗原125 AFP 甲胎蛋白 CEA 癌胚抗原CA153 糖類抗原153 HCG 絨毛膜促性腺激素po 口服tid 每日三次qd 每天一次 CRF Case Report Form 病例報(bào)告表 研究背景絨毛膜上皮癌是起源于胚胎性絨毛膜的惡性腫瘤，包括兩層滋養(yǎng)層的全部。它常發(fā)生于子宮，但并非唯一的原發(fā)部位。發(fā)病因素很多，主要與妊娠有明顯的關(guān)系。四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。適用于各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓??；頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。個(gè)別患者口服藥副作用表現(xiàn)為：1 胃腸道反應(yīng)主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。2 骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，對(duì)血小板亦有一定影響，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。3 大量1次應(yīng)用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，或藥物性肝炎，小量持久應(yīng)用可致肝硬變。4 腎臟損害常見(jiàn)于高劑量時(shí)，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。5 還有脫發(fā)、皮炎、色素沉著及藥物性肺炎等，鞘內(nèi)或頭頸部動(dòng)脈注射劑量過(guò)大時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、背痛、嘔吐、發(fā)熱及抽搐等癥狀。6 妊娠早期使用可致畸胎，少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖功能減退。藥理毒理：四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1 期細(xì)胞的作用較弱。藥代動(dòng)力學(xué)：用量小于30mg/m2時(shí)，口服吸收良好，1小時(shí)5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過(guò)胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約 4090%）排泄，大多以原形藥排出體外；小于10%的藥物通過(guò)膽汁排泄，T1/2 為1小時(shí)；T1/2為二室型：初期為23小時(shí)；終末期為810小時(shí)。少量甲氨喋呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。清除率個(gè)體差別極大，老年患者更甚。適應(yīng)癥：1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓?。?2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??； 3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。藥物劑量：口服成人一次5mg10mg，一日1次，每周12次，一療程安全量50mg 100mg。用于急性絨毛膜上皮癌維持治療，一次15mg20mg/m2，每周一次。國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀：國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)了他們具有良好的治療癌癥作用，而且在絨毛膜上皮癌疾病預(yù)防及治療中也有非常重要的作用。已知對(duì)人體的可能藥物不良反應(yīng)及毒理作用：已知對(duì)本品高度過(guò)敏的患者禁用。注意事項(xiàng)： 1、本品的致突變性，致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長(zhǎng)期服用后，有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)； 2、對(duì)生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但亦可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤其是在長(zhǎng)期應(yīng)用較大劑量后，但一般多不嚴(yán)重，有時(shí)呈不可逆性； 3、全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心、肺、肝、腎功能不全時(shí)，禁用本品。周圍血象如白細(xì)胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3時(shí)不宜用。 試驗(yàn)?zāi)康募坝^察指標(biāo)試驗(yàn)?zāi)康模?選擇腫瘤病人為受試者，通過(guò)觀察甲氨蝶呤對(duì)絨毛膜上皮癌的治療情況，評(píng)價(jià)甲氨蝶呤臨床治療絨毛膜上皮癌的安全性和有效性。觀察指標(biāo)： 1. 糖類抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原153（CA153）絨毛膜促性腺激素（HCG） 2.實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎和消化道功能、心電圖。 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì) 1. 平行對(duì)照2. 兩組例數(shù)相等的隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)3. 雙盲、雙模擬技術(shù)。4. 多中心試驗(yàn)5. 所治療病癥：絨毛膜上皮癌6. 各組例數(shù)：添加甲氨蝶呤片劑加長(zhǎng)春瑞濱（試驗(yàn)組）100例、添加甲氨蝶呤片劑模擬藥片給予長(zhǎng)春瑞濱（對(duì)照組a）100例、添加甲氨蝶呤片劑并給予長(zhǎng)春瑞濱模擬注射液（對(duì)照組b）100例。7. 給藥途徑及方法：片劑口服給藥，注射液靜脈注射8療程：3周。 受試者的選擇和退出 .診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1 臨床特點(diǎn)：凡葡萄胎，產(chǎn)后或流產(chǎn)后不規(guī)則陰道流血，子宮不能如期復(fù)舊，較大而軟，應(yīng)想到絨毛膜癌的可能。 2 血或尿內(nèi) HCG 測(cè)定：滴定度升高或者血、尿內(nèi) HCG 陰性后又出現(xiàn)陽(yáng)性者。 3 X 線肺片：可見(jiàn)肺部有球樣陰影，分布于兩側(cè)肺野，有時(shí)僅為單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶?；驇讉€(gè)結(jié)節(jié)融合成棉球團(tuán)塊狀病變。 4 病理診斷：子宮肌層內(nèi)或其他切除的臟器中，可見(jiàn)大片壞死組織和凝血塊，在其周圍可見(jiàn)大量長(zhǎng)單活躍的滋養(yǎng)細(xì)胞，不存在絨毛結(jié)構(gòu)。入選標(biāo)準(zhǔn)：1 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)2 年齡18-70歲，自愿參加，住院病人及有條件隨訪的門(mén)診病人，簽署知情同意書(shū)。3 兩組患者的年齡、血液檢查等臨床一般情況及用藥前腫瘤標(biāo)志物水平和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：1. 妊娠期、哺乳期婦女。2. 重要臟器有原發(fā)性疾病。3. 精神或軀體上的殘疾患者。4. 懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。5. 根據(jù)研究者的判斷，具有較低入組可能性（如體弱等）。6. 過(guò)敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過(guò)敏史者；或已知對(duì)本藥組分有過(guò)敏者。7. 試驗(yàn)前患有疾病（如失眠癥），正在應(yīng)用其他預(yù)防和治療的藥物者。終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)a) 在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。b) 如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)（如3/6，4/8），應(yīng)終止試驗(yàn)。c) 在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。退出標(biāo)準(zhǔn)1. 受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥。2. 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物。3. 受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者。剔除標(biāo)準(zhǔn)1. 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2. 符合排除標(biāo)準(zhǔn)者3. 一次藥未用者4. 無(wú)任何記錄者 治療方案 試驗(yàn)藥品與給藥：1試驗(yàn)藥品：甲氨蝶呤片劑，由XXX藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：2.5mg。批號(hào)：XX。經(jīng)XXX藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，試驗(yàn)用藥須符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），批號(hào)需與檢驗(yàn)批號(hào)一致。2 藥品的隨機(jī)編盲：先由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的計(jì)算機(jī)程序和藥品編碼作為盲底保存。3 藥品分配 ：將符合條件的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，按就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥物每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥物，發(fā)藥時(shí)醫(yī)生應(yīng)及時(shí)填寫(xiě)藥物發(fā)放登記表。4 服藥方法 ：甲氨蝶呤片劑口服成人一次5mg10mg，一日1次，每周12次，一療程安全量50mg 100mg。長(zhǎng)春瑞濱按體表面積:2530mg/m2溶于生理鹽水,于短時(shí)間內(nèi)(1520分鐘)靜脈輸入,然后滴生理鹽水沖洗靜脈5 藥品清點(diǎn):每次隨訪時(shí)，觀察醫(yī)生詳細(xì)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者的依從性。6 藥品保存:研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者，避光密封干燥處保存7 合并用藥:試驗(yàn)期間禁用其他治療癌癥藥物和可能對(duì)癌癥治療有影響的藥物。 臨床試驗(yàn)步驟 試驗(yàn)程序1. 為完成本研究方案規(guī)定的各項(xiàng)要求，研究人員應(yīng)遵照GCP及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。2. 倫理委員會(huì)審定期臨床研究方案和知情同意書(shū)。3. 通過(guò)體檢初選自愿受試者，然后進(jìn)一步全面檢查，合格者入選。4. 試驗(yàn)開(kāi)始前，對(duì)合格入選的受試者簽訂知情同意書(shū)。5. 單次給藥臨床試驗(yàn)及用藥后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)6. 累積性給藥臨床試驗(yàn)及用藥后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)7. 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析8總結(jié)分析 觀察指標(biāo)(1) 人口學(xué)特征：性別，年齡，身高，體重，職業(yè)。(2) 一般情況：觀察試驗(yàn)前和試驗(yàn)后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察試驗(yàn)前后不同時(shí)間血液學(xué)檢查（糖類抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原153（CA153）絨毛膜促性腺激素（HCG）、大便常規(guī)及隱血試驗(yàn)、肝功能（ALT），腎功能（BUN、Cr）；ECG。（4）其他檢查：胸透、B超（肝、膽、脾、胰）。（5）不良反應(yīng)觀察：具體見(jiàn)后。受試者的治療1. 受試者的納入方式:按入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，符合條件的住院病人或有隨訪條件的門(mén)診病人。2. 療程及隨訪要求:療程3周，于治療前、治療期測(cè)血腫瘤標(biāo)志物。記錄治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，了解受試者服藥的依從性，調(diào)查不良反應(yīng)。3. 填寫(xiě)不良反應(yīng)表。樣本含量。試驗(yàn)組100例，對(duì)照組a100例, 對(duì)照組b100例。隨機(jī)分組方法。利用隨機(jī)數(shù)字表中的數(shù)字，每個(gè)數(shù)字均作三例試驗(yàn)，試驗(yàn)組和兩對(duì)照組各一例。事先規(guī)定每個(gè)數(shù)字的三個(gè)病例分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組的先后次序。按此隨機(jī)方法分組，試驗(yàn)組和對(duì)照組可以做到病例分配相等。盲法的要求及設(shè)計(jì)。采用雙盲雙模擬法。藥品隨機(jī)編盲，將產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的計(jì)算機(jī)程序和藥品編碼作為盲底保存 。試驗(yàn)期間，醫(yī)生按患者就診順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥物。臨床試驗(yàn)步驟1. 藥物洗脫期1周：病人應(yīng)先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的藥物控制，已服甲氨蝶呤片者停用原治療藥1周；未經(jīng)治療者直接進(jìn)入安慰劑導(dǎo)入期。2. 安慰劑導(dǎo)入期2周。服安慰劑，po，qd。導(dǎo)入期前、期末各測(cè)血腫瘤標(biāo)志物一次，經(jīng)2周安慰劑導(dǎo)入期后，符合條件的病人隨機(jī)分成三組。3. 治療期第1-3周。試驗(yàn)組服用治療方案，用法同前；對(duì)照組a除原治療方案外，加服甲氨蝶呤片和注射長(zhǎng)春瑞濱模擬注射液，用法用量同前所述；對(duì)照組b除原治療方案外，加服甲氨蝶呤片和模擬藥片和注射長(zhǎng)春瑞濱注射液，用法用量同前所述。治療前實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化檢查、心電圖。于治療前、治療期復(fù)查血腫瘤標(biāo)志物。按要求發(fā)藥。 不良事件的觀察不良事件1. 主要記錄受試者用藥后主觀癥狀及理化檢查。準(zhǔn)確記錄受試者不良事件出現(xiàn)時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間及處理經(jīng)過(guò)。2. 明確判斷不良事件與本試驗(yàn)的關(guān)系：根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心制訂的標(biāo)準(zhǔn)（參見(jiàn)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）P21），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級(jí)分類法。 3. 確定不良事件的程度：根據(jù)GCP附錄2名詞釋義中“藥品不良反應(yīng)”、“不良事件”、“嚴(yán)重不良事件”的定義。*輕度（不處理，不停藥）， *中度（停藥，不處理），*重度（停藥，對(duì)癥處理），*危重（住院治療，搶救）。 4本試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)觀測(cè)用藥過(guò)程中的情況：胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血；肝功能損害，大劑量應(yīng)用時(shí)，由于本品和其代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時(shí)可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥；骨髓抑制，可引起藥物性間質(zhì)性肺炎，脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹；白細(xì)胞低下時(shí)可并發(fā)感染。不良事件的記錄 記錄不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、程度、消失時(shí)間及與藥物的相關(guān)性，是否繼續(xù)用藥。出現(xiàn)重度不良事件時(shí)，研究者填寫(xiě)“嚴(yán)重不良事件報(bào)告表”，在72h內(nèi)分別報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司、安全監(jiān)管司和省級(jí)藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。緊急情況，包括特別嚴(yán)重或致死的不良事件，應(yīng)以最快的通訊方式（包括電話、傳真、E-mail等）（寫(xiě)明具體人名和聯(lián)系電話）。申辦者還應(yīng)及時(shí)向各有關(guān)參研單位通報(bào)，并保證滿足所有法律法規(guī)要求的報(bào)告程序。嚴(yán)重不良事件的處理：發(fā)生在臨床試驗(yàn)期間的任何嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)向以下單位報(bào)告：研究單位的主要負(fù)責(zé)人 聯(lián)系人：* 電話：*藥品臨床研究基地倫理委員會(huì) 聯(lián)系人：* 電話：*申辦單位 聯(lián)系人* 電話：*應(yīng)急信件的拆閱與處理：隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即查明所服藥品的種類時(shí)，由研究單位的主要研究者拆閱（緊急揭盲）。一旦揭盲，該患者將被終止試驗(yàn)，并作為脫落病例處理。研究人員將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，并在CRF中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期并簽字。隨訪未緩解的不良事件：所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。 有效性與安全性的評(píng)價(jià) 臨床有效性評(píng)估指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)； 腫瘤治療的評(píng)估指標(biāo)有客觀、主觀指標(biāo)兩大類?？陀^指標(biāo)中包括腫瘤患者的生存時(shí)間、腫瘤大小的變化、腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)等；主觀指標(biāo)主要為患者的生活質(zhì)量。目前患者生存時(shí)間、生活質(zhì)量的指標(biāo)已越來(lái)越為全球醫(yī)學(xué)專家重視。臨床安全性評(píng)估：實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎和消化道功能、血生化指標(biāo)、血尿常規(guī)、心電圖。不良反應(yīng)的發(fā)生率（發(fā)生例數(shù)） 數(shù)據(jù)管理1. 數(shù)據(jù)的采集：研究者必須保證數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。研究記錄所有項(xiàng)目均需填寫(xiě)，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無(wú)記錄的空格劃斜線）；做任何更正時(shí)只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說(shuō)明理由，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目齊全。試驗(yàn)病例完成觀察后3天內(nèi)將研究記錄等資料交研究負(fù)責(zé)人審核，10天內(nèi)將研究病歷交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。2. 數(shù)據(jù)的監(jiān)查：監(jiān)查員審核每份原始研究記錄表，并逐份填寫(xiě)“監(jiān)查員審核頁(yè)”，確認(rèn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整。監(jiān)查員每次訪視后書(shū)寫(xiě)“臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告”。3. 數(shù)據(jù)檢查和錄入：由統(tǒng)計(jì)單位數(shù)據(jù)管理員校對(duì)錄入，如有疑問(wèn)，填寫(xiě)疑問(wèn)表返回監(jiān)查員，由研究者對(duì)疑問(wèn)表中的問(wèn)題進(jìn)行書(shū)面解答并簽名，交回?cái)?shù)據(jù)管理員，輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。疑問(wèn)表應(yīng)妥善保管。 統(tǒng)計(jì)分析樣本合量估計(jì) ： 本試驗(yàn)按照藥物審批辦法中規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)的病例數(shù)要求，估計(jì)實(shí)驗(yàn)組和兩個(gè)對(duì)照組各100例，共300例。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇：由統(tǒng)計(jì)人員完成，內(nèi)容包括：由于受試人數(shù)較少，單例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析。統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析。描述性統(tǒng)計(jì)分析，定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述；定量指標(biāo)以均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)描述。完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書(shū)。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃: A 雙側(cè)檢驗(yàn)。a=0.05，P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B采用SAS軟件作統(tǒng)計(jì)處理。C對(duì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析及可比性比較。D計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較用x2 檢驗(yàn)。E計(jì)量資料以均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析。F等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)。G療效比較：三組癥狀分級(jí)、癥狀療效、癥狀積分的總療效等采用用Wilcoxon rank-sum test檢驗(yàn)H安全性評(píng)價(jià)：實(shí)驗(yàn)室檢