醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)及治療策略 PPT課件.ppt

醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)及抗生素選用 1 HAP 無氣管插管患者在入住醫(yī)院病房 48h后發(fā)生的肺炎 VAP 氣管插管48h后發(fā)生的肺炎 某些HAP病情加重而需要插管其處理與VAP相似 HCAP healthcareassociatedpneumonia 最近90d在急性護(hù)理醫(yī)院住過2 3d 居住在護(hù)理之家或長期護(hù)理機(jī)構(gòu) 在醫(yī)院或門診部接受透析治療 一 HAP定義 ATS2005年 HAP涵蓋范圍擴(kuò)大和界定更明確 2 需氧革蘭陰性菌 如銅綠假單胞菌 肺炎克雷白菌和不動(dòng)桿菌屬 革蘭陽性菌 如金黃色葡萄球菌 大多為MRSA 厭氧菌引起的HAP不常見 免疫低下宿主 長期廣普抗生素使用患者易合并真菌感染 二 HAP常見病原體及抗生素選用 3 1920 1970 1960 2000 鏈球菌 葡萄球菌 陰性桿菌 MRScoN MRSA VRE 念珠菌屬 ESBL AmpC 1990 耐藥菌株的變遷 4 1 銅綠假單胞菌 1 2410株占19 14 2 鮑曼不動(dòng)桿菌 5 1963株占15 59 3 肺炎克雷伯菌 4 1146株占9 10 4 大腸埃希菌 3 1003株占7 97 5 金黃色葡萄球菌 2 952株占7 56 6 表皮葡萄球菌 6 805株占6 39 7 糞腸球菌 9 433株占3 44 8 嗜麥芽假單胞菌 7 419株占3 33 9 屎腸球菌 8 371株占2 95 10 洋蔥假單胞菌 12 156株占3 3 11 陰溝腸桿菌 10 291株占2 31 2005年浙醫(yī)二院細(xì)菌檢出率排名 12592珠 除真菌外 5 住院時(shí)間與HAP致病菌的關(guān)系 早期 中期 晚期 135101520 鏈球菌 流感桿菌 金葡菌MRSA 腸桿菌 肺克 大腸 綠膿桿菌 不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 入院天數(shù) 6 金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程 S aureus Penicillin resistantS aureus Methicillin resistantS aureus MRSA Penicillin Methicillin Vancomycin resistantenterococcus VRE Vancomycin glycopeptide Intermediate ResistantS Aureus VISA GISA Vancomycin ResistantS Aureus VRSA Vancomycin 1940 1960s 1990s 1996 1 MRSA MRScoN 2002 7 MRSA MRScoN抗生素選用首選 萬古霉素或替考拉丁 磷霉素或利福平替換 磺胺甲惡唑 甲氧芐啶氟喹諾酮 可使耐藥株增多 阿米卡星咪諾環(huán)素奎奴普丁 達(dá)福普丁利奈唑烷夫西地酸 8 2 腸球菌 長期住院 ICU 老年 嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病 長期使用萬古霉素 第三代頭孢菌素 與VRE感染病人接觸史 VRE感染或定植的危險(xiǎn)因素 9 30 50 耐青霉素 20 以上耐廣譜青霉素 20 以上耐氨基甙類抗生素 耐萬古霉素腸球菌 VRE 1986年英國第一例 1988年美國報(bào)道 1996年德國第一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行報(bào)道 世界耐藥監(jiān)測1989 1993年VRE為0 4 10 8 主要發(fā)生于ICU 血液 腫瘤病區(qū) 屎腸球菌較糞腸球菌多見 腸球菌耐藥狀況 10 腸球菌的治療 首選氨芐西林或青霉素 常需聯(lián)合氨基糖苷類 慶大 氨芐西林或氨芐西林 舒巴坦耐藥腸球菌株予以萬古霉素 利福平VRE VanA型 利奈唑胺 奎奴普丁 達(dá)福普丁 VanB型 替考拉寧 氨基糖苷類或環(huán)丙沙星 11 3 G 桿菌耐藥現(xiàn)狀及治療 產(chǎn)ESBL 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 be 菌肺炎克雷伯桿菌 大腸桿菌等 產(chǎn)AmpC 染色體介導(dǎo)I型 內(nèi)酰胺酶 陰溝腸桿菌 弗勞地枸櫞酸桿菌等 多重耐藥的非發(fā)酵菌屬銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌屬及嗜麥芽窄食單胞菌等 12 1 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs be Bush 頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬沙雷氏菌質(zhì)粒肺克大腸銅綠志賀菌Bush a青霉素酶質(zhì)粒PC1G 球菌 金葡菌 極少見于大腸 b廣譜酶質(zhì)粒TEM 1 2大腸克雷白嗜血桿菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌 be超廣譜酶質(zhì)粒TEM 3 29大腸桿菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6銅綠假單胞菌 PER 1 CTX M染色體KI PER 1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌 br耐酶抑制劑染色體TEM 30 41大腸桿菌廣譜酶TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色體IMI 1 NMC A腸桿菌屬假單胞菌Sme 1粘質(zhì)沙雷菌Bush 金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌IMP 1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌CcrA脆弱擬桿菌Bush 青霉素酶染色體Zinc Lam洋蔥假單胞菌 分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌 be超廣譜酶質(zhì)粒TEM 3 29大腸桿菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6銅綠假單胞菌 PER 1 CTX M染色體KI PER 1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌 13 我國肺炎克雷白桿菌 大腸桿菌 銅綠假單胞菌約13 70 陰溝腸桿菌約20 產(chǎn)ESBLs 水解青霉素類 1 2 3代頭孢菌素和氨曲南 CTX M型主要水解頭孢塞肟 頭孢三嗪 TEM和SHV型主要水解頭孢他啶 我國以CTX M型為主 碳青酶烯類和 內(nèi)酰胺酶抑制劑有效 4代頭孢基本有效 頭霉素類在我國部分有效 最近實(shí)驗(yàn)與臨床研究表明 在我國頭孢他啶治療產(chǎn)ESBL菌的感染與哌拉西林 他唑巴坦比較療效無顯著性差異 14 2004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較ESBL 15 2004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較ESBL 16 2004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較ESBL 17 2004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較ESBL 18 抗生素選擇要點(diǎn) 碳青酶烯類 美羅培南等 BL BLI 根據(jù)藥敏 中敏時(shí)可加大劑量 頭霉素類 美國70 有效 我國30 有效 氨基苷類 丁卡 氟喹諾酮類 根據(jù)藥敏 不主張作為經(jīng)驗(yàn)治療 敏感的頭孢他啶和4代頭孢 有爭議 必要時(shí)聯(lián)合 19 Bush 頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌Bush a青霉素酶質(zhì)粒PC1G 球菌 金葡菌 極少見于大腸 b廣譜酶質(zhì)粒TEM 1 2大腸克雷白嗜血桿菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌 be超廣譜酶質(zhì)粒TEM 3 29大腸桿菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6銅綠假單胞菌 PER 1 染色體KI PER 1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌 br耐酶抑制劑染色體TEM 30 41大腸桿菌廣譜酶TEM 44 45Bush 金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌IMP 1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌CcrA脆弱擬桿菌Bush 青霉素酶染色體分子分型不明洋蔥假單胞菌 分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌 Bush 頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌 2 頭孢菌素酶 AmpC Bush 20 多數(shù)由染色體介導(dǎo) 近來發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)最常見于陰溝腸桿菌 枸櫞酸菌 沙雷菌 普羅威登菌 吲哚陽性變形桿菌 摩根菌及銅綠假單胞菌屬等 我國產(chǎn)AmpC菌占臨床分離菌的12 占院內(nèi)感染GNB的1 3 染色體AmpD AmpR基因 通常處于被抑制狀態(tài) 控制AmpC酶的產(chǎn)生 酶產(chǎn)量很低 但在抗生素 尤其頭孢菌素 的誘導(dǎo)下可產(chǎn)生突變 去阻抑 活化編碼產(chǎn)生大量的AmpC酶 21 基因阻遏子 AmpD AmpC AmpC酶 誘導(dǎo) 抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶機(jī)制 在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的失活導(dǎo)致酶的大量產(chǎn)生 內(nèi)酰胺類抗生素 低水平表達(dá) 結(jié)構(gòu)酶 敏感菌株 暫時(shí)失活的基因阻遏子 AmpR E G 高水平表達(dá) 誘導(dǎo)酶 可逆 22 23 24 發(fā)生突變的基因阻遏子 AmpC 去組遏突變株 野生株 固有突變株 或高誘導(dǎo)型菌株 持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶 臨床檢測意義大 持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶 突變 穩(wěn)定突變后持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶 在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的突變導(dǎo)致酶持續(xù)產(chǎn)生 AmpD 25 26 固有突變株的選擇 敏感菌 耐藥菌 27 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陰溝腸桿菌32株 高產(chǎn)AmpC酶突變株9株 28 0 枸櫞酸桿菌12株 高產(chǎn)AmpC酶突變株3株 25 0 2株高耐菌株ampD基因測序顯示突變 28 藥敏表型特點(diǎn) 1 2 3代頭孢 R頭霉素 R BL BLI R4代頭孢 S碳青酶烯類 S 29 3代頭孢氨曲南酰脲類青霉素等氨基類青霉素頭孢西丁等 為AmpC的弱誘導(dǎo) 弱穩(wěn)定劑 為AmpC的強(qiáng)誘導(dǎo) 弱穩(wěn)定劑 為AmpC的強(qiáng)誘導(dǎo) 高穩(wěn)定劑 誘導(dǎo)型AmpC 不足以耐藥 篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株 治療失敗 篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株但治療仍有效 碳青霉烯類 30 產(chǎn)AmpC酶菌抗生素選擇要點(diǎn) 碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南四代頭孢菌素 頭孢吡肟 頭孢匹羅氟喹諾酮類 環(huán)丙沙星等 部分有效 氨基糖苷類 阿米卡星等 部分有效 避免使用3代頭孢或酶抑制劑復(fù)合制劑 31 全國17家醫(yī)院產(chǎn)誘導(dǎo)酶腸桿菌科細(xì)菌敏感性 敏感率 菌株數(shù) 270病例數(shù) 261 NPRS 2004 32 3 超超廣譜 內(nèi)酰胺酶 SSBLs ESBLs 質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶SuperSpectrumBetaLactamases BIL 1 AmpC SHV 5 ESBL 質(zhì)粒 33 SSBLs主要產(chǎn)酶菌 肺炎克雷白桿菌 產(chǎn)酸克雷白桿菌 大腸桿菌 奇異變形桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌 耐藥性極其嚴(yán)重 SSBLs的耐藥表型 頭霉素 3代頭孢 氨曲南R霉抑制劑R4代頭孢R S碳青霉烯類S 增加了傳播力 可象ESBLs一樣泛濫 質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶往往處于持續(xù)高水平表達(dá) 碳青霉烯類有效 4代頭孢不確切 34 三種腸桿菌科細(xì)菌中同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs菌株的檢出率 佘丹陽 劉又寧 中華醫(yī)學(xué)雜志 2002 82 1355 管希周 劉又寧 中華醫(yī)學(xué)雜志 2004 84 1872 35 SSBLs的治療 碳青霉烯類新氟喹諾酮類可能有效第四代頭孢菌素 酶抑制劑 36 4 耐酶抑制劑廣譜酶 br Bush 頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬沙雷氏菌質(zhì)粒肺克大腸銅綠志賀菌Bush a青霉素酶質(zhì)粒PC1G 球菌 金葡菌 極少見于大腸 b廣譜酶質(zhì)粒TEM 1 2大腸克雷白嗜血桿菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌 be超廣譜酶質(zhì)粒TEM 3 29大腸桿菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6銅綠假單胞菌 PER 1 CTX M染色體KI PER 1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌 br耐酶抑制劑染色體TEM 30 41大腸桿菌廣譜酶質(zhì)粒TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色體IMI 1 NMC A腸桿菌屬假單胞菌Sme 1粘質(zhì)沙雷菌Bush 金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌IMP 1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌CcrA脆弱擬桿菌Bush 青霉素酶染色體Zinc Lam洋蔥假單胞菌 分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌 37 90年代初發(fā)現(xiàn)耐克拉維酸的 內(nèi)酰胺酶分子分類 A類 功能分類 br組目前至少已發(fā)現(xiàn)17種耐酶抑制劑的TEM型 內(nèi)酰胺酶多見于大腸桿菌 肺炎克雷伯菌 產(chǎn)酸克雷伯菌 奇異變形桿菌和弗勞地枸櫞酸菌中本類產(chǎn)酶株多見于法國 38 此類酶不被克拉維酸 舒巴坦抑制 故該類產(chǎn)酶株對阿莫西林 克拉維酸 替卡西林 克拉維酸 氨芐西林 舒巴坦等復(fù)方制劑耐藥 耐酶抑制劑的TEM型酶結(jié)構(gòu)基因的突變位點(diǎn)與ESBLs不同 但最近發(fā)現(xiàn)了TEM 50同時(shí)具有ESBLs和耐酶抑制劑的變異位點(diǎn) 因而對克拉維酸和廣譜頭孢菌素類均耐藥 碳青霉烯類有效 39 臨床上常見的非發(fā)酵菌有 銅綠假單胞菌 嗜麥芽窄食單胞菌 鮑曼不動(dòng)桿菌 洋蔥伯克霍爾德菌 黃桿菌屬 腦膜炎黃桿菌 5 目前臨床上最耐藥的GNB為非發(fā)酵菌 40 銅綠假單胞菌 產(chǎn)ESBL 3代無效 帶酶抑制劑有效 產(chǎn)AmpC 低產(chǎn) 3代有效高產(chǎn) 3代及酶抑制劑無效 膜通透性低 porinD2 僅碳青霉烯類耐藥 不影響其它抗生素 生物被膜形成 細(xì)菌難于清除 紅霉素有效 主動(dòng)外排系統(tǒng) MexAB OprM 美羅培南無效且多重耐藥 亞胺培南有效 產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶 41 我國銅綠假單孢菌的耐藥性 22 頭孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 三唑巴坦 亞胺培南 15 16 14 19 15 頭孢他啶 頭孢吡肟 阿米卡星 王輝陳民鈞中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期第385 390頁 42 不動(dòng)桿菌屬 AcinetobacterSpp 對青霉素類和窄譜頭孢菌素耐藥 是由于TEM 1 廣譜酶 對廣譜頭孢菌素耐藥是由于高產(chǎn)AmpC 對碳青霉烯類耐藥 是由于質(zhì)粒介導(dǎo)的ARI 1 金屬酶 PBP改變及通透性改變 多重耐藥 大多數(shù)菌株對酶抑制劑尤其是舒巴坦敏感 43 耐藥最嚴(yán)重的是鮑曼不動(dòng)桿菌 ABA 鮑曼不動(dòng)桿菌感染有上升趨勢 特別容易引起醫(yī)院感染 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥問題嚴(yán)重 全世界和我國許多地區(qū)報(bào)告出現(xiàn)MDR PDR ABA 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜 目前研究資料不需要深入研究 急需制定針對PDR ABA的臨床預(yù)防和治療措施需要加強(qiáng)針對PDR ABA的監(jiān)測 流行病學(xué)分析和感染控制工作 44 出現(xiàn)了PDR 鮑曼不動(dòng)桿菌 阿米卡星R慶大霉素R氨芐西林 舒巴坦R哌拉西林 他唑巴坦R頭孢吡肟R頭孢他啶R亞胺培南R環(huán)丙沙星RTMPcoR 45 我國不動(dòng)桿菌屬的耐藥性 3 頭孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 三唑巴坦 亞胺培南 16 44 44 35 42 頭孢他啶 頭孢吡肟 阿米卡星 頭孢噻肟 頭孢曲松 46 48 王輝陳民鈞中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期第385 390頁 46 全國17家醫(yī)院革蘭陰性菌總體敏感性 敏感率 菌株數(shù) 2013病例數(shù) 1749 NPRS 2004 47 目前中國已上市的碳青霉烯類抗生素 Painon 48 腸桿菌科細(xì)菌對三種碳青霉烯的敏感性 中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期 3051 357 2118 208 1143 22 微生物學(xué)資料 49 1g亞胺培南和美羅培南靜滴藥時(shí)曲線 0 2 4 6 8 1 10 100 1000 imipenem 9例病人 meropenem 10例病人 mg l 小時(shí) 1g藥物30min內(nèi)靜滴 亞胺培南與美羅培南的藥 時(shí)曲線下面積 AUC 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 P 0 05 比美羅培南高出36 6 藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)資料 50 亞胺培南vs美羅培南 1g30分鐘靜滴 AUC Reference AntimicrobialAgents ChemotherapyJan 1996Vol40 No1p 105 109 51 給藥3h后清除率 亞胺培南 38 8 美羅培南 51 9 給藥后3h體內(nèi)存留更多的亞胺培南 亞胺培南vs美羅培南 AntimicrobialAgents ChemotherapyJan 1996Vol40 No 1pages105 109 52 藥效學(xué)資料 藥效學(xué)比較 亞胺培南與美羅培南 計(jì)算亞胺培南和美羅培南高于MIC 4 g mL和1 g mL 的時(shí)間百分比 MoutonJWetal ClinPharmacokinet2000 39 185 201 美羅培南1g q8h相當(dāng)于3g d 亞胺培南0 5g q6h 相當(dāng)于2g d 53 推薦劑量與價(jià)格 泰能197元 0 5g0 5gq8h0 5gq6h788元美平248元 0 5g0 5gq8h1gq8h1488元克倍寧220元 0 5g0 5gq12h1gq12h880元 價(jià)格中度重度每日費(fèi)用 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)資料 54 對細(xì)胞因子釋放的影響 內(nèi)毒素炎性因子如TNF IL 6尤其高水平的內(nèi)毒素與炎性因子釋放相關(guān)高水平的炎性因子敗血癥患者的發(fā)熱 低血壓密切相關(guān)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放 炎性因子增加 是治療中的危險(xiǎn)因素 Infection26 1998 No2pages77 84 其它有關(guān)資料 55 亞胺培南 內(nèi)毒素釋放量低 內(nèi)毒素促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放 而細(xì)胞因子與敗血癥患者的病情惡化有關(guān)亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力比美羅培南低3 4倍 內(nèi)毒素 EU ml IPM 亞胺培南 MERO 美羅培南 CEF 頭孢他啶NorimatsuMetal JInfectDis1998 177 1302 1307 56 抗生素治療和其誘導(dǎo)的內(nèi)毒素副作用的臨床前期和臨床證據(jù) 動(dòng)物數(shù)據(jù)通過和青霉素結(jié)合蛋白相互作用 抗生素治療時(shí)可能導(dǎo)致細(xì)胞壁上的內(nèi)毒素釋放 體內(nèi)應(yīng)用和青霉素結(jié)合蛋白 3結(jié)合的抗生素治療時(shí)可能導(dǎo)致內(nèi)毒素相關(guān)的死亡臨床數(shù)據(jù)過量的內(nèi)毒素釋放和感染性休克時(shí)的化學(xué)標(biāo)志物如TNF和白介素 6有關(guān) 在人類中細(xì)胞因子升高和臨床副作用有關(guān) 57 亞胺培南vs美羅培南與PBPs的親和力 與美羅培南 頭孢他定相比 亞胺培南對大腸桿菌PBP2親和力較強(qiáng) 因而內(nèi)毒素釋放最低 JIDMay1998 177pages1302 1307 亞胺培南 58 美羅培南在0 25 2MIC值時(shí) 與PBP3親和力較強(qiáng) 在10MIC時(shí) 方與PBP2有較強(qiáng)親和力 JIDMay1998 177pages1302 1307 美羅培南 亞胺培南vs美羅培南與PBPs的親和力 59 內(nèi)毒素釋放和抗生素治療 臨床證實(shí) 在30個(gè)尿膿毒癥患者中 和用頭孢他啶治療相比 用亞胺培南治療導(dǎo)致更快的TNF水平和IL 6下降 和用頭孢他啶治療相比 用亞胺培南發(fā)熱期更短 因?yàn)橛绊懙絻?nèi)毒素的釋放 所以在選擇抗生素治療時(shí)青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力可能是一個(gè)重要因素 60 亞胺培南 療效 這是亞胺培南 1 5g 日 與美羅培南 3g day 治療嚴(yán)重腹腔感染患者的開放式 前瞻性 隨機(jī) 對照研究 結(jié)果證實(shí) 亞胺培南組的患者退熱更迅速 療程顯著縮短 BasoliAetal ScandJInfectDis1997 29 503 508 61 銅綠假單胞菌對碳青霉烯抗生素耐藥的主要機(jī)制 LossofporinD2E