藥物代謝水解反應(yīng).docx

水解反應(yīng)（Hydrolysis）在體內(nèi)，藥物隨同水和脂質(zhì)而轉(zhuǎn)運，所以水解反應(yīng)成為藥物代謝的常見反應(yīng)。一般情況下，有酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在生物代謝過程中，易在肝、腎和其他器官中被體內(nèi)的酶水解成羧酸、酚、醇、胺等。羧酸酯水解酶廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)處可以催化大多數(shù)酯類藥物水解。酰胺和酰肼則由蛋白水解酶催化水解。各種結(jié)構(gòu)類型藥物的水解速率與體外水解基本相似。 例如普魯卡因（Procaine）和酞磺胺噻唑（Phthalylsulfathiazole）經(jīng)水解酶的作用而發(fā)生水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物的極性均較其母體藥物強(qiáng)。酞磺胺噻唑有些酯類藥物水解后的產(chǎn)物比母體藥物的生理活性強(qiáng)，如地芬諾辛（Difenoxin）的止瀉作用強(qiáng)于其母體藥物地芬諾酯（Diphenoxylate）地芬諾酯地芬諾辛酯能被酯酶迅速水解。分布在血漿和神經(jīng)組織中的乙酰膽堿酯酶是一種重要的酯酶，具有高度的特異性，另外還有膽堿酯酶、芳酯酶、肝微粒體酯酶和其他肝酯酶等，這些酶的特異性低，對脂肪酸酯和芳香酯均有水解作用。酯的水解受其結(jié)構(gòu)的空間效應(yīng)和電性效應(yīng)的影響較明顯：如普魯卡因在血清中的水解速度500g(mlh)；在其羰基旁增加一甲基，水解速度降為15g(mlh)；若在同一碳原子上再增加一個甲基，則幾乎不能水解，水解速度為0。若普魯卡因的供電子的氨基被吸電子的氟原子取代，則其水解速度增大為3000 g(mlh)。在酯的結(jié)構(gòu)上如果有較大的立體位阻，將會影響水解代謝的速率，常以原藥的形式排泄，如阿托品在體內(nèi)幾乎有50的劑量是以原藥形式隨尿排泄，剩余部分也未進(jìn)行水解。除空間效應(yīng)外，取代記得電子效應(yīng)也會影響水解速率，推電子取代基使酯的水解速率降低，吸電子基團(tuán)可以加速水解代謝的進(jìn)行。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，與酸堿催化水解相似，但大多以未變化的原藥形式排泄體外，這是因為酰胺類藥物被微粒體酰胺酶催化水解速率較慢。如抗心律失常藥普魯卡因胺在水解代謝中的速率比普魯卡因慢得多，研究發(fā)現(xiàn)普魯卡因酰胺的60劑量是從尿中重新吸收，其余部分要進(jìn)行N-乙酰化代謝生成N-乙酰普魯卡因酰胺，而對水解反應(yīng)穩(wěn)定。酰胺的水解也明顯受空間效應(yīng)和電性效應(yīng)的影響，如利多卡因苯環(huán)上二個甲基的空間效應(yīng)持別明顯，使其不易水解。各種結(jié)構(gòu)類型藥物的水解的難易與體外水解基本相似。琥珀磺胺噻唑的酰胺鍵被結(jié)腸中的細(xì)菌酶水解，游離出具有抗菌作用的磺胺噻唑。一些雜環(huán)藥物的酰胺鍵也能被水解酶斷裂。由于水解酶在體內(nèi)廣泛分布于各個組織中，水解反應(yīng)成為酯在體內(nèi)代謝的重要途徑。人們利用這一催化作用，常將一些含有羧酸和羥基的藥物制成酯類結(jié)構(gòu)的前體藥物，通過體內(nèi)酯酶的水解，重新釋放出母體