麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥.doc

麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥.txt39人生旅程并不是一帆風(fēng)順的，逆境失意會(huì)經(jīng)常伴隨著我們，但人性的光輝往往在不如意中才顯示出來(lái)，希望是激勵(lì)我們前進(jìn)的巨大的無(wú)形的動(dòng)力。40奉獻(xiàn)是愛(ài)心，勇于付出，你一定會(huì)收到意外之外的饋贈(zèng)。所謂麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)能解除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)，劑量過(guò)大時(shí)則可產(chǎn)生昏睡的藥物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥有時(shí)也稱為阿片類藥(opiates)。按嚴(yán)格的定義，阿片類藥是專指天然的阿片生物堿及其半合成的衍生物；而將能與阿片受體結(jié)合并產(chǎn)生不同程度激動(dòng)效應(yīng)的天然的或合成的物質(zhì)則統(tǒng)稱為阿片樣物質(zhì)(opioids)。實(shí)際工作中往往將阿片類藥和阿片樣物質(zhì)這兩個(gè)名詞混用。麻醉性鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典代表是嗎啡。這是阿片(opium)的天然生物堿，1803年由Serturner首次從阿片中分離出來(lái)，1925年由Gulland和Robinson確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一個(gè)合成的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。1942年合成的烯丙嗎啡，首次發(fā)現(xiàn)有拮抗嗎啡的作用。近些年來(lái)，許多新的麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥相繼合成，為臨床麻醉提供了一系列可供選用的藥物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥在臨床麻醉中應(yīng)用很廣，可作為術(shù)前用藥、麻醉輔助用藥、復(fù)合全麻的主藥，以及用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和其他疼痛治療。由于麻醉性鎮(zhèn)痛藥基本都可產(chǎn)生依賴性，必須按國(guó)家頒發(fā)的麻醉藥品管理?xiàng)l例嚴(yán)加管理。近年的研究發(fā)現(xiàn)，除阿片受體外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)還可通過(guò)其他機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)， 從而開發(fā)出一些非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，其中已在臨床廣泛應(yīng)用的是曲馬多，也在本章一并介紹。第節(jié) 概 述一、 構(gòu)效關(guān)系嗎啡及其他有鎮(zhèn)痛作用的阿片生物堿都具有、三個(gè)環(huán)構(gòu)成的氫化菲核(phenanthrene)作為基本骨架(圖23-1a)。嗎啡的環(huán)的3位和環(huán)的6位分別有一個(gè)羥基，具有重要的藥理作用。3位羥基被甲氧基取代，成為可待因；3位和6位羥基均被甲氧基取代，成為蒂巴因，就改變了藥物的性能。環(huán)與環(huán)之間有氧橋相連。此氧橋如被破壞，就形成阿樸嗎啡，失去其鎮(zhèn)痛效能而產(chǎn)生很強(qiáng)的催吐作用。環(huán)9位與13位之間有乙撐胺鏈-CH2CH2-N(CH3)-相連。嗎啡的鎮(zhèn)痛性能取決于-苯基-N-甲基哌啶的存在(圖23-1b)。這也是許多的鎮(zhèn)痛藥所共有的基本結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)的N上的甲基被烯丙基取代，即生成具有拮抗作用的藥物，如烯丙嗎啡。二、 阿 片 受 體自1973年以來(lái)，國(guó)外學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在著阿片受體(opioid receptors)。這些受體分布在痛覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒行為相關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)(substantia gelatinosa)等。1975年以來(lái)又先后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有幾種內(nèi)源性阿片樣肽(-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽)是這些受體的內(nèi)源性配基。阿片受體和內(nèi)源性阿片樣肽的發(fā)現(xiàn)，為解釋麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥理作用提供了理論依據(jù)。既往將阿片受體按其激動(dòng)后產(chǎn)生的效應(yīng)分為四型，即、和-受體，其中-受體是否為阿片受體尚無(wú)定論，因?yàn)槲凑业狡鋬?nèi)源性配基。過(guò)去曾提出受體又分為1和2兩個(gè)亞型，但分子生物學(xué)研究未予以證實(shí)。目前公認(rèn)的是阿片受體分為三型，各型受體激動(dòng)后產(chǎn)生的效應(yīng)，以及與其相應(yīng)的內(nèi)源性阿片樣肽和激動(dòng)藥的代表，詳見表23-1。表23-1 阿片受體的分類型 別 效 應(yīng) 內(nèi)源性配基 激動(dòng)藥代表 脊髓以上鎮(zhèn)痛,呼吸抑制,心率減慢,依賴性 -內(nèi)啡肽 嗎啡、哌替啶 脊髓鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，縮瞳，輕度呼吸抑制(?) 強(qiáng)啡肽 噴他佐辛、布托啡諾 調(diào)控-受體活性 腦啡肽 ?20世紀(jì)90年代分子生物學(xué)家Evans等和Kieffer等同時(shí)克隆成功受體，隨后又克隆成功受體和受體，分別命名為DOR、KOR和MOR。但上述兩種命名法都未提供這些受體的性質(zhì)。1996年國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)提出了受體命名的原則：受體應(yīng)按其內(nèi)源性配基命名，并按通過(guò)克隆化和氨基酸序列證實(shí)其存在的時(shí)間順序用數(shù)字角碼表示。根據(jù)這一原則，所有阿片樣物質(zhì)(opioids)作用的受體都應(yīng)稱為OP；受體于1992年最早克隆成功，命名為OP1，隨后于1993年和1995年相繼克隆成功和受體，分別命名為OP2和OP3。阿片受體的3種分類比較見表23-2。表23-2 阿片受體的3種分類IUPHAR命名 藥理學(xué)命名 分子生物學(xué)命名 內(nèi)源性配基OP1 DOR 腦 啡 肽 OP2 KOR 強(qiáng) 啡 肽OP3 MOR -內(nèi)啡肽為了與本書其他章節(jié)相一致和照顧讀者的習(xí)慣，本章仍按傳統(tǒng)的藥理學(xué)命名敘述。腦內(nèi)不同部位的阿片受體可能與麻醉性鎮(zhèn)痛藥的不同作用有關(guān)：孤束(solitary tract)及其附近區(qū)域的受體可能與呼吸抑制、鎮(zhèn)咳和惡心、嘔吐有關(guān)；藍(lán)斑(locus coeruleus)等部位的受體則可能與依賴性有關(guān)。近年的研究證明，麻醉性鎮(zhèn)痛藥也可能對(duì)外周的阿片受體產(chǎn)生特異性抗傷害效應(yīng)。這些受體原來(lái)是沒(méi)有活性的，在炎性組織的特殊條件下經(jīng)受構(gòu)形改變而成為有活性。炎癥時(shí)的低pH通過(guò)增加阿片受體與神經(jīng)元膜上G蛋白結(jié)合而增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的激動(dòng)效應(yīng)；同時(shí)炎癥破壞神經(jīng)束膜的屏障作用，使阿片樣物質(zhì)更易接近神經(jīng)元的阿片受體。三、 麻醉性鎮(zhèn)痛藥的分類按藥物的來(lái)源分類可分為下列三類：1.天然的阿片生物堿 如嗎啡、可待因。2.半合成的衍生物 如二乙酰嗎啡(即海洛因)、雙氫可待因。3.合成的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，又分為：苯基哌啶類(phenylpiperidine derivatives)，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；嗎啡南類(morphinans)，如羥甲左嗎南(levorphan);苯并嗎啡烷類(benzmorphans)，如噴他佐辛(pentazocine);二苯甲烷類(diphenylmethanes)，如美沙酮(methadone)。按藥物與阿片受體的關(guān)系分類將麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥分為以下三類(表23-3)。表23-3 麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥分類 分 類 藥 物 代 表阿片受體激動(dòng)藥 嗎啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族阿片受體激動(dòng)-拮抗藥 以激動(dòng)為主的藥物 噴他佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡以拮抗為主的藥物 烯丙嗎啡阿片受體拮抗藥 納洛酮、納曲酮、納美芬1.阿片受體激動(dòng)藥(opioid agonists)主要激動(dòng)-受體，如嗎啡、哌替啶等。2.阿片受體激動(dòng)-拮抗藥(opioid agonist-antagonits) 又稱部分激動(dòng)藥，主要激動(dòng)和受體，對(duì)受體有不同程度的拮抗作用，如噴他佐辛等。3.阿片受體拮抗藥(opioid antagonists) 主要拮抗-受體，對(duì)和受體也有一定的拮抗作用。區(qū)別阿片受體激動(dòng)藥和拮抗藥的一個(gè)有用的體外試驗(yàn)指標(biāo)是鈉指數(shù)(sodium index)。在存在鈉離子的條件下，拮抗藥與受體的結(jié)合力加強(qiáng)，而激動(dòng)藥的結(jié)合力則減弱; 激動(dòng)藥的鈉指數(shù)高，而拮抗藥的鈉指數(shù)低。鈉指數(shù)是指在有和無(wú)鈉離子的條件下IC50的比值，IC50是表示藥物與受體的親和力的指標(biāo)，即對(duì)高度選擇性配基產(chǎn)生50%抑制的濃度。四、 臨 床 應(yīng) 用麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要用于鎮(zhèn)痛，尤其適用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手術(shù)后疼痛。臨床麻醉中，這類藥以往主要用于麻醉前用藥，使病人鎮(zhèn)靜，減少麻醉藥需要量，有利于加深麻醉?，F(xiàn)在認(rèn)為除非病人有急性疼痛，不必作為常規(guī)應(yīng)用。近年來(lái)這類藥主要用作靜脈復(fù)合麻醉或靜吸復(fù)合麻醉的組成部分。隨著脊髓膠質(zhì)區(qū)中阿片受體的發(fā)現(xiàn)，又提出了椎管內(nèi)給藥的途徑。小劑量注入硬膜外或蛛網(wǎng)膜下間隙，可產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥病人鎮(zhèn)痛。此種給藥途徑的常見并發(fā)癥是尿潴留和皮膚瘙癢。最重要的并發(fā)癥是延遲性呼吸抑制，雖然發(fā)生率不高(0.25%0.5%)，但卻難以預(yù)防或預(yù)測(cè)，且有時(shí)可造成嚴(yán)重后果，以致在很大程度上限制了這種鎮(zhèn)痛方法的應(yīng)用。五、 耐受性和依賴性所有的阿片受體激動(dòng)藥(嗎啡、哌替啶等)短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用均可產(chǎn)生耐受性，需要逐漸增加劑量方可產(chǎn)生原來(lái)的效應(yīng)。既往的解釋是阿片受體平時(shí)處于基礎(chǔ)水平的內(nèi)源性阿片樣肽作用之下，當(dāng)連續(xù)給予阿片受體激動(dòng)藥之后，阿片受體受到“超載”，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制使內(nèi)源性阿片樣肽的釋放減少，甚或停止，阿片受體為了補(bǔ)償內(nèi)源性阿片樣肽的減少，就需要更多的阿片受體激動(dòng)藥才能維持原來(lái)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，這樣就產(chǎn)生了耐受性。同時(shí)，由于內(nèi)源性阿片樣肽減少，就對(duì)藥物產(chǎn)生了依賴性。如果突然停藥，內(nèi)源性阿片樣肽來(lái)不及釋放補(bǔ)充，就出現(xiàn)戒斷綜合征(withdrawal syndrome)，表現(xiàn)為煩躁不安、失眠、肌肉震顫、嘔吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。阿片受體激動(dòng)-拮抗藥(如噴他佐辛等)很少產(chǎn)生耐受性和依賴性。近年來(lái)認(rèn)識(shí)到所有阿片受體都是由蛋白介導(dǎo)，通過(guò)與第二信使cAMP偶聯(lián)而產(chǎn)生效應(yīng)。長(zhǎng)期接受阿片類藥后，蛋白-cAMP系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)，逐漸上調(diào)，形成穩(wěn)態(tài)。當(dāng)驟然撤藥時(shí)，上調(diào)的蛋白-cAMP系統(tǒng)失去阿片類藥的抑制而導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡，蛋白-cAMP系統(tǒng)急劇增高，引發(fā)cAMP依賴蛋白激酶(PKA)的活性升高；隨之一些PKA底物蛋白(如兒茶酚胺生物合成的限速酶酪氨酸羥化酶)的磷酸化增加，從而出現(xiàn)一系列的戒斷癥狀，尤以去甲腎上腺素能系統(tǒng)紊亂為明顯。還有人提出，長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡后有抗阿片樣物質(zhì)(anti-opioids)釋放到腦脊液，導(dǎo)致阿片受體上調(diào) ，產(chǎn)生耐受性和依賴性?？拱⑵瑯游镔|(zhì)中最重要的是縮膽囊肽(cholecystokinin)，后者是胃腸道分泌的八肽激素，具有抗阿片受體的作用，可能是通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制產(chǎn)生的內(nèi)源性拮抗阿片受體的物質(zhì)。近年的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，對(duì)無(wú)疼痛的個(gè)體長(zhǎng)期給予阿片類藥可產(chǎn)生耐受性，而對(duì)慢性疼痛病人，只要按時(shí)給藥，不讓疼痛反復(fù)出現(xiàn)，并不會(huì)產(chǎn)生耐受性，臨床上見到的需增加劑量的現(xiàn)象，并不是由于產(chǎn)生真正的耐受性所致，而是由于傷害性增加所致。但有關(guān)耐受性問(wèn)題，還存在著不同的觀點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究。第節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥阿片受體激動(dòng)藥(opioid agonists)是指主要作用于受體的激動(dòng)藥。其典型代表是嗎啡。自哌替啶合成以來(lái)，又相繼合成了一系列藥物，其中在臨床麻醉應(yīng)用最廣的是芬太尼及其衍生物。所謂麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要也是指這類藥物。一、嗎 啡嗎啡(morphine)是阿片中的主要生物堿，在阿片中的含量約為10%。其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖(23-1)。臨床所用的制劑為其硫酸鹽或鹽酸鹽。藥理作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 嗎啡的主要作用是鎮(zhèn)痛，作用于脊髓、延髓、中腦和丘腦等痛覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)阿片受體而提高痛閾，對(duì)傷害性刺激不再感到疼痛。嗎啡對(duì)軀體和內(nèi)臟的疼痛都有效；對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果優(yōu)于間斷性銳痛；疼痛出現(xiàn)前應(yīng)用的效果較疼痛出現(xiàn)后應(yīng)用更佳。在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還作用于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域的受體，消除由疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感(euphoria)。環(huán)境安靜時(shí)，病人易于入睡，腦電圖上表現(xiàn)為快波被較慢的波取代。嗎啡有縮瞳作用，是由于動(dòng)眼神經(jīng)Edinger-Westphal核中自主神經(jīng)成分受激動(dòng)的結(jié)果。瞳孔呈針尖樣是嗎啡急性中毒的特征性體征。嗎啡作用于延髓孤束核的阿片受體，抑制咳嗽；作用于極后區(qū)(area postrema)化學(xué)感受器，可引起惡心、嘔吐，尤其在用藥后不臥床時(shí)更易發(fā)生。嗎啡對(duì)脊髓的多突觸傳導(dǎo)途徑有抑制作用，而對(duì)單突觸傳導(dǎo)途徑則有興奮作用，因而脊髓反射和肌張力可增強(qiáng)。在維持通氣的情況下，嗎啡本身使腦血流量減少，顱內(nèi)壓降低；但在呼吸抑制而致PaCO2升高的情況下，腦血流量增加，使顱內(nèi)壓增高。對(duì)呼吸的作用 嗎啡有顯著的呼吸抑制作用，表現(xiàn)為呼吸頻率減慢。潮氣量變化則依給藥途徑而異：靜脈注射后一般都減少；其他途徑給藥時(shí)先增加后減少。呼吸頻率減慢但潮氣量增加時(shí)，分鐘通氣量仍可正常；而潮氣量減少時(shí)，則分鐘通氣量亦隨之下降。呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導(dǎo)致呼吸停止，這是嗎啡急性中毒的主要致死原因。嗎啡對(duì)呼吸的抑制，主要在于延髓呼吸中樞對(duì)二氧化碳的反應(yīng)性降低；其次在于腦橋呼吸調(diào)整中樞受抑制。此外，嗎啡還降低頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器對(duì)缺氧的反應(yīng)性。嗎啡由于釋放組胺和對(duì)平滑肌的直接作用而引起支氣管攣縮，對(duì)支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作。對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 治療劑量的嗎啡對(duì)血容量正常者的心血管系統(tǒng)一般無(wú)明顯影響，對(duì)心肌收縮力沒(méi)有抑制作用。有時(shí)可使心率減慢，可能與延髓迷走神經(jīng)核受興奮和竇房結(jié)受抑制有關(guān)。由于對(duì)血管平滑肌的直接作用和釋放組胺的間接作用，可引起外周血管擴(kuò)張而致血壓下降，這在低血容量病人或用藥后改為直立位時(shí)尤為顯著。大劑時(shí)量嗎啡(1mg/kg)對(duì)正常人的血流動(dòng)力無(wú)明顯影響，而對(duì)有瓣膜病變的心臟病人，由于外周血管阻力降低，后負(fù)荷減小，心臟指數(shù)可增加，但由于外周血管擴(kuò)張，血壓可下降。對(duì)消化系統(tǒng)的作用嗎啡由于對(duì)迷走神經(jīng)的興奮作用和對(duì)平滑肌的直接作用，增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進(jìn)性蠕動(dòng)，從而可引起便秘。嗎啡可增加膽道平滑肌張力，使奧狄括約肌收縮，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力增加。對(duì)泌尿系統(tǒng)的作用 嗎啡可增加輸尿管平滑肌張力，并使膀胱括約肌處于收縮狀態(tài)，從而引起尿潴留。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，嗎啡可增加下丘腦垂體系統(tǒng)釋放抗利尿激素(ADH)，使尿量減少。但在人體中證實(shí)，在沒(méi)有疼痛刺激的情況下，嗎啡并不引起ADH釋放。其他作用 嗎啡可引起組胺釋放而致皮膚血管擴(kuò)張。嗎啡由于興奮交感神經(jīng)中樞，促使腎上腺素釋放，引起肝糖原分解增加，導(dǎo)致血糖升高。嗎啡可抑制ACTH的釋放。由于體溫調(diào)節(jié)中樞受抑制，加上外周血管擴(kuò)張，體熱喪失增加，體溫可下降。體內(nèi)過(guò)程嗎啡肌內(nèi)注射后吸收良好，經(jīng)1530分鐘起效，4590分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)，持續(xù)約4小時(shí)。靜脈注射后約20分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)。嗎啡與血漿蛋白結(jié)合率約30%(23%36%)，大部分分布到各實(shí)質(zhì)性臟器和肌肉組織，分布容積大(3.23.7L/kg)。嗎啡的親脂性很低，只有極小部分(靜脈注射后不到0.1%)透過(guò)血-腦脊液屏障而到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于與阿片受體的親和力強(qiáng)，可產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。小兒的血-腦脊液屏障更易被透過(guò)，故小兒對(duì)嗎啡的耐量小。嗎啡可透過(guò)胎盤而到達(dá)胎兒。嗎啡主要在肝臟經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，60%70%與葡萄糖醛酸結(jié)合，5%10%脫去甲基后形成去甲嗎啡。嗎啡的6位和3位羥基與葡萄醛酸結(jié)合而形成兩個(gè)葡糖苷酸(glucuronides)，其中6位羥基形成的葡糖苷酸(M-6-G)約占80%，具有鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，尤其在口服嗎啡或多次應(yīng)用后在鎮(zhèn)痛和延遲性呼吸抑制的發(fā)生中起一定作用。嗎啡的代謝物主要從尿排出，約7%10%隨膽汁排出。此外，不到10%以原形隨尿排出。嗎啡的消除半衰期為24小時(shí)，清除率為14.718ml/(kg?min)。老年人的清除率約減少一半，故用量須適當(dāng)減少。臨床應(yīng)用嗎啡主要用于急性疼痛病人，成人常用劑量為810mg，皮下或肌內(nèi)注射。對(duì)休克病人應(yīng)采用靜脈注射途徑，劑量酌減。嗎啡在臨床上還常作為治療急性左心衰竭所致急性肺水腫的綜合措施之一，以減輕呼吸困難，促進(jìn)肺水腫消失。其作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是，一方面降低呼吸中樞對(duì)肺部傳入刺激的敏感性，從而減弱過(guò)度反射性呼吸興奮；另一方面是擴(kuò)張外周血管，降低外周血管阻力，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)。大劑量嗎啡(1mg/kg)靜脈輸注曾一度用于復(fù)合全麻以施行瓣膜替換術(shù)等心臟手術(shù)。實(shí)踐證明此種麻醉的深度不足以抑制對(duì)疼痛的應(yīng)激反應(yīng)，而且大劑量嗎啡對(duì)血流動(dòng)力的干擾也較明顯，近年來(lái)已被芬太尼及其衍生物取代。嗎啡禁用于下列情況：支氣管哮喘；上呼吸道梗阻；嚴(yán)重肝功能障礙；伴顱內(nèi)高壓的顱內(nèi)占位性病變；診斷未明確的急腹癥；待產(chǎn)婦和哺乳婦；1歲以內(nèi)嬰兒。阿片的另一制劑阿片全堿(papaveretum)是阿片的全部水溶性生物堿的混合物，約含50%無(wú)水嗎啡。阿片全堿20mg所含的嗎啡約相當(dāng)于硫酸嗎啡13.3mg。由于其鎮(zhèn)靜作用較嗎啡強(qiáng)，英國(guó)常將其作為麻醉前用藥。急性中毒及其處理應(yīng)用過(guò)量嗎啡可造成急性中毒，其突出表現(xiàn)是，昏迷、嚴(yán)重呼吸抑制和瞳孔針尖樣縮小。此外，還可有血壓下降、體溫下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻痹而致死。對(duì)嗎啡急性中毒的解救，首要的是氣管插管后進(jìn)行人工通氣，補(bǔ)充血容量以維持循環(huán)，并給予特異性拮抗藥納洛酮(詳見本章第四節(jié))。二、 哌替啶和苯哌利定哌替啶(pethidine)和苯哌利定(phenoperidine)都是苯基哌啶(phenylpiperidine)的衍生物。哌替啶的商品名度冷丁(Dolantin)，化學(xué)名1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。苯哌利定又名菲諾哌啶, 化學(xué)名1-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。兩藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)很相似(圖23-2)。藥理作用哌替啶和苯哌利定的作用都與嗎啡相似。哌替啶的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的1/10。肌內(nèi)注射哌替啶50mg，可使痛閾提高50%；肌內(nèi)注射125mg，使痛閾提高75%，相當(dāng)于嗎啡15mg的效應(yīng)。其作用持續(xù)時(shí)間約為嗎啡的1/23/4。苯哌利定的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為哌替啶的50100倍。靜脈注射后作用持續(xù)約3060分鐘，但其殘存的鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)46小時(shí)。這兩藥的鎮(zhèn)靜作用較嗎啡稍弱，也可產(chǎn)生輕度欣快感。反復(fù)使用也容易產(chǎn)生依賴性。這兩藥對(duì)呼吸都有明顯的抑制作用，其程度與劑量相關(guān)。哌替啶有奎尼丁樣作用，降低心肌的應(yīng)激性。對(duì)心肌有直接的抑制作用，尤其在代償機(jī)制受到削弱的情況下更為明顯。對(duì)血壓一般無(wú)明顯影響，但有時(shí)可因外周血管擴(kuò)張和組胺釋放而致血壓下降，甚至引起虛脫。心率可增加，可能與其阿托品樣作用有關(guān)。苯哌利定也使血壓輕度下降，心率輕度增快或減慢。兩藥的其他作用，如引起嘔吐、抑制胃腸蠕動(dòng)、增加膽道內(nèi)壓力等，與嗎啡相似，但較弱。體內(nèi)過(guò)程哌替啶可經(jīng)腸道吸收，但其生物利用度僅為肌內(nèi)注射的一半。肌內(nèi)注射后515分鐘血漿濃度達(dá)峰值。與血漿蛋白結(jié)合率為60%，其余迅速分布至各臟器和肌肉組織，分布容積達(dá)3.8L/kg。此藥也可透過(guò)胎盤。哌替啶主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，約90%或是水解而成為哌替啶酸，或是脫去甲基而成為去甲哌替啶，后者再經(jīng)水解而成為去甲哌替啶酸，然后隨尿排出。少量以原形從尿中排出，其排出的量與尿的pH有關(guān)：當(dāng)尿pH正常時(shí)，一般不到5%；當(dāng)尿pH降至5以下時(shí)，則可增加到25%左右。清除率10.415.1/ml(kg?min)。消除半衰期2.44.4小時(shí)，也有報(bào)告長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)。苯哌利定進(jìn)入體內(nèi)后約有50%在肝內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成哌替啶和哌替啶酸，哌替啶再按上述方式轉(zhuǎn)化，然后隨尿排出。另有50%以原形從腎臟排出。其清除率為130.9ml/(kg?min)。消除半衰期為193分鐘。臨床應(yīng)用哌替啶和苯哌利定的臨床用途和禁忌證與嗎啡基本相同。在臨床麻醉中哌替啶較嗎啡更常作為輔助用藥。最初實(shí)施神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛時(shí)是采用苯哌利定與氟哌啶醇合用，組成所謂型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛(NLA)，現(xiàn)已少用。苯哌利定分次靜脈注射可用于心臟手術(shù)的復(fù)合全麻，效果與芬太尼相似。不良反應(yīng)特大劑量哌替啶常先引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮現(xiàn)象，表現(xiàn)為譫妄、瞳孔散大、抽搐等，可能是由于其代謝物去甲哌替啶大量蓄積所致。接受單胺氧化酶抑制藥(如異丙煙肼等)的病人應(yīng)用哌替啶，可產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的高血壓、抽搐、呼吸抑制、大汗和長(zhǎng)時(shí)間昏迷，甚或致死。其原因可能是單胺氧化酶抑制藥抑制體內(nèi)單胺氧化酶活力，使哌替啶及其代謝物去甲哌替啶的降解受到抑制，從而引起毒性反應(yīng)。三、 芬 太 尼芬太尼(fentanyl)商品名Sublimaze，合成于1960年，為合成的苯基哌啶類藥物，是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-3。臨床所用的制劑為其枸櫞酸鹽。藥理作用芬太尼及其衍生物對(duì)大鼠的藥效與哌替啶的比較見表23-4。臨床上芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的75125倍，作用時(shí)間約30分鐘。表23-4 芬太尼及其衍生物對(duì)大鼠的藥效與哌替啶比較藥 名 ED50 LD50 治療指數(shù) 效價(jià)比較*(mg/kg) (mg/kg) (LD50/ED50)哌 替 啶 6.0 29.0 4.8 1 阿芬太尼 0.044 47.5 1 080 137芬 太 尼 0.011 3.1 277 550舒芬太尼 0.00071 17.9 25 211 8 500* 以哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為1時(shí)其他藥物相同劑量的效價(jià)芬太尼對(duì)呼吸有抑制作用,主要表現(xiàn)為頻率減慢。靜脈注射后510分鐘呼吸頻率減慢至最大程度，抑制程度與等效劑量的哌替啶相似，持續(xù)約10分鐘后逐漸恢復(fù)。劑量較大時(shí)潮氣量也減少，甚至停止呼吸。芬太尼對(duì)心血管系統(tǒng)的影響很輕，不抑制心肌收縮力，一般不影響血壓?？梢鹦膭?dòng)過(guò)緩，此種作用可被阿托品對(duì)抗。小劑量芬太尼可有效地減弱氣管插管的高血壓反應(yīng)，其機(jī)制可能是孤束核以及第9和第10顱神經(jīng)核富含阿片受體，芬太尼與這些受體結(jié)合后可抑制來(lái)自咽喉部的刺激。芬太尼也可引起惡心、嘔吐，但沒(méi)有釋放組胺的作用。體內(nèi)過(guò)程芬太尼的脂溶性很強(qiáng)，故易于透過(guò)血-腦脊液屏障而進(jìn)入腦，也易于從腦重新分布到體內(nèi)其他組織，尤其是肌肉和脂肪組織。單次注射的作用時(shí)間短暫，與其再分布有關(guān)。如反復(fù)多次注射，則可產(chǎn)生蓄積作用，其作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。注藥后2090分鐘血藥濃度可出現(xiàn)第二個(gè)較低的峰值，與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)。除肌肉和脂肪組織外，胃壁和肺組織也是貯存芬太尼的重要部位。靜脈注射后20分鐘，胃壁內(nèi)含量約為腦內(nèi)的2倍。胃壁釋放出的芬太尼到腸道堿性環(huán)境中被再吸收而進(jìn)入循環(huán)；貯存于肺組織的芬太尼，當(dāng)肺通氣灌注比例關(guān)系改善后，也被釋放到循環(huán)中，從而形成第二個(gè)峰值。盡管芬太尼單次注射的作用時(shí)間較嗎啡和哌替啶短暫，其消除半衰期卻較長(zhǎng)，見表23-5。表23-5 麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥 名 與血漿蛋白結(jié)合率 分布容積 清 除 率 消除半衰期(%) (L/kg) ml/(kg?min) (h)嗎 啡 30 3.23.7 14.718 23哌 替 啶 60 3.8 10.415.1 2.44芬 太 尼 84 4.1 11.613.3 4.2舒芬太尼 92.5 1.7 12.7 2.5阿芬太尼 92 0.86 6.4 1.21.5瑞芬太尼 70 0.39 41.2 9.5min芬太尼主要在肝內(nèi)經(jīng)受廣泛的生物轉(zhuǎn)化，通過(guò)脫去甲基、羥基化和酰胺基水解，形成多種無(wú)藥理活性的代謝物，隨尿液和膽汁排出。不到8%以原形從尿中排出。臨床應(yīng)用芬太尼主要用于臨床麻醉，作為復(fù)合全麻的組成部分；與氟哌利多合用，組成所謂型NLA。由于此藥對(duì)心血管系統(tǒng)的影響很小，常用于心血管手術(shù)麻醉。不良反應(yīng)快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影響通氣，可用肌松藥處理。由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，芬太尼反復(fù)注射或大劑量注射后，可在用藥后34小時(shí)出現(xiàn)延遲性呼吸抑制，臨床上極應(yīng)引起警惕。芬太尼也可產(chǎn)生依賴性，但較嗎啡和哌替啶輕。四、 舒芬太尼和阿芬太尼舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)都是芬太尼的衍生物，分別合成于1974年和1976年，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-3。藥理作用舒芬太尼和阿芬太尼的作用與芬太尼基本相同，只是舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，約為芬太尼的510倍，作用持續(xù)時(shí)間約為其2倍，阿芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較芬太尼小，為其1/4，作用持續(xù)時(shí)間為其1/3。這兩藥與芬太尼對(duì)大鼠的藥效比較見表23-4。此兩藥對(duì)呼吸也有抑制作用，其程度與等效劑量的芬太尼相似，只是舒芬太尼持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，阿芬太尼持續(xù)時(shí)間較短。此兩藥對(duì)心血管系統(tǒng)的影響很輕，也沒(méi)有釋放組胺的作用。舒芬太尼也可引起心動(dòng)過(guò)緩。此兩藥引起惡心、嘔吐和胸壁僵硬等作用也與芬太尼相似。體內(nèi)過(guò)程 舒芬太尼的親脂性約為芬太尼的兩倍，更易透過(guò)血-腦脊液屏障；與血漿蛋白結(jié)合率較芬太尼高，而分布容積則較芬太尼小(表23-5)。雖然其消除半衰期較芬太尼短，但由于與阿片受體的親和力較芬太尼強(qiáng)，故不僅鎮(zhèn)痛強(qiáng)度更大，而且作用持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。舒芬太尼在肝內(nèi)經(jīng)受廣泛的生物轉(zhuǎn)化，形成N-去烴基和O-去甲基的代謝物，然后隨尿和膽汁排出。不到1%以原形從尿中排出。其代謝物去甲舒芬太尼有藥理活性，效價(jià)約為舒芬太尼的1/10，亦即與芬太尼相當(dāng)，這也是舒芬太尼作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的原因之一。阿芬太尼的親脂性較芬太尼低，與血漿蛋白結(jié)合率卻較高，分布容積不及芬太尼的1/4，消除半衰期為芬太尼的1/31/2(表23-5)。盡管阿芬太尼的親脂性低，但由于其pKa為6.8，低于生理性pH，故在體內(nèi)pH7.4條件下，85%阿芬太尼呈非解離狀態(tài)(芬太尼僅為9%)，因而透過(guò)血-腦脊液屏障的比例也大，起效更迅速。阿芬太尼在肝內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為無(wú)藥理活性的代謝物，主要為去甲阿芬太尼；不到1%以原形從尿中排出。阿芬太尼曾被認(rèn)為是“短效阿片類藥”，因?yàn)閱未巫⑸?020g/kg只持續(xù)1020分鐘，但近年研究表明，長(zhǎng)時(shí)間輸注后其作用持續(xù)時(shí)間迅速延長(zhǎng)。Hughes等最近提出一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)新概念-輸注即時(shí)半衰期(context-sensitive half-time, 以下稱t1/2C-S，即隨輸注持續(xù)時(shí)間變化的血藥濃度減少50%的時(shí)間。芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼輸注4小時(shí)后，其t1/2C-S分別為262.5、58.2和33.9分鐘。這表明阿芬太尼長(zhǎng)時(shí)間輸注后作用持續(xù)時(shí)間反而比舒芬太尼長(zhǎng)。臨床應(yīng)用舒芬太尼和阿芬太尼在臨床麻醉中也主要用作復(fù)合全麻的組成部分。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定，更適用于心血管手術(shù)麻醉。阿芬太尼曾被認(rèn)為可用于持續(xù)靜脈輸注，但長(zhǎng)時(shí)間輸注后其作用時(shí)間可延長(zhǎng)，故今后可能被瑞芬太尼取代。五、 瑞 芬 太 尼瑞芬太尼(remifentanil)為芬太尼族中的最新成員，最初的代號(hào)為GI87084B，是有酯鍵的芬太尼衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-3。由于其獨(dú)特的性能被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥。藥理作用瑞芬太尼是純粹的受體激動(dòng)藥。以抑制電誘發(fā)豚鼠回腸收縮的半數(shù)有效量劑量(EC50)作為激動(dòng)受體的效價(jià)指標(biāo)，瑞芬太尼的EC50為2.40.6nmol/L，與芬太尼(EC501.80.4nmol/L)大致相當(dāng)，活性高于阿芬太尼(EC5020.11.2nmol/L)，而低于舒芬太尼(EC500.30.09nmol/L)。臨床上其效價(jià)與芬太尼相似，為阿芬太尼的1530倍。注射后起效迅速，藥效消失快，是真正的短效阿片類藥?？稍鰪?qiáng)異氟烷的麻醉效能，降低其MAC，其程度與年齡相關(guān)。對(duì)40歲年齡者，瑞芬太尼血藥濃度1.2g/L時(shí)異氟烷MAC降低50%，32g/L時(shí)產(chǎn)生封頂效應(yīng)。對(duì)腦電圖的影響與阿芬太尼相似，表現(xiàn)為頻率減慢，幅度降低，最大效應(yīng)時(shí)產(chǎn)生波。對(duì)呼吸有抑制作用，其程度與阿芬太尼相似，但停藥后恢復(fù)更快，停止輸注后35分鐘恢復(fù)自主呼吸?？墒箘?dòng)脈壓和心率下降20%以上，下降幅度與劑量不相關(guān)。不引起組胺釋放。也可引起惡心、嘔吐和肌僵硬，但發(fā)生率較低。體內(nèi)過(guò)程其穩(wěn)態(tài)分布容積0.39L/kg，清除率41.2ml/(kg?min)，終末半衰期9.5分鐘。其作用消失快主要是由于代謝清除快，而與再分布無(wú)關(guān)。即使輸注4小時(shí)，也無(wú)蓄積作用，其t1/2C-S仍為3.7分鐘。瑞芬太尼在體內(nèi)的代謝途徑是被組織和血漿中非特異性酯酶迅速水解。其酯鏈裂解后大部分(98%)成為酸性代謝物(GR 90291)，極小部分(1.1%)成為去羥基代謝物(GR 94219)。其代謝物GR 90291的效價(jià)僅為瑞芬太尼的0.1%0.3%。代謝物經(jīng)腎排出，清除率不受體重、性別或年齡的影響，也不依賴于肝腎功能。即使在嚴(yán)重肝硬化病人，其藥代動(dòng)力學(xué)與健康人相比無(wú)顯著差別，只是對(duì)通氣抑制效應(yīng)更敏感，可能與血漿蛋白含量低、不結(jié)合部分增加有關(guān)。臨床應(yīng)用由于其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，瑞芬太尼更適用于靜脈輸注?？刂扑俾瘦斪r(shí)，可達(dá)到預(yù)定的血藥濃度。臨床初步研究表明，消除切皮反應(yīng)的ED50為0.03g/(kg?min)，消除各種反應(yīng)的ED50為0.52g/(kg?min)。用于心血管手術(shù)病人，其清除率在心肺轉(zhuǎn)流后無(wú)改變。其缺點(diǎn)是手術(shù)結(jié)束停止輸注后沒(méi)有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，可在手術(shù)后改用鎮(zhèn)痛劑量輸注。市售制劑為每小瓶含瑞芬太尼(凍干制劑)5mg和甘氨酸15mg，應(yīng)用時(shí)用蒸餾水5ml溶解。由于甘氨酸對(duì)脊髓有一定的毒性，不能用于椎管內(nèi)注射。六、二氫埃托啡二氫埃托啡(dihydroetorphine)是東罌粟堿(oripavine)的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-4。藥理作用二氫埃托啡是迄今為止作用最強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥。對(duì)小鼠和兔的鎮(zhèn)痛效價(jià)分別為嗎啡的6 277倍和11 488倍。此藥對(duì)呼吸也有抑制作用；也有縮瞳、減慢心率等作用，但無(wú)明顯催吐作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，此藥產(chǎn)生的身體依賴性比嗎啡輕，但臨床應(yīng)用表明，此藥也容易產(chǎn)生依賴性。體內(nèi)過(guò)程二氫埃托啡舌下含服吸收很快，達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間與皮下注射后接近，均在10分鐘左右；但舌下含服的生物利用度僅為皮下注射的29.2%。給小鼠皮下注射后分布容積為2.0L/kg，清除率75ml/(kg?min)，消除半衰期為27.7分鐘。臨床應(yīng)用二氫埃托啡可用于創(chuàng)傷鎮(zhèn)痛和手術(shù)后鎮(zhèn)痛，可舌下含服2040g或肌內(nèi)注射1020g。舌下含服的顯效時(shí)間(1520分鐘)較肌內(nèi)注射(510分鐘)稍慢，但維持時(shí)間(34小時(shí))也較后者(23小時(shí))稍長(zhǎng)。此藥對(duì)平滑肌痙攣引起的絞痛也有效。用于晚期癌癥的疼痛可收到顯著效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用也可產(chǎn)生耐受性和依賴性。此藥曾試用于靜脈復(fù)合或靜吸復(fù)合全麻，對(duì)心血管系統(tǒng)的影響不大，但由于個(gè)體差異較大，劑量不易掌握，現(xiàn)已基本不用。此藥的重要副作用是呼吸抑制，舌下含服時(shí)發(fā)生率較低(0.82%)，而靜脈注射時(shí)則可引起呼吸暫停，發(fā)生率自12.5%至33.3%。第節(jié) 阿片受體激動(dòng)-拮抗藥阿片受體激動(dòng)-拮抗藥(opioid agonist-antagonists)是一類對(duì)阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用的藥物。這類藥主要激動(dòng)受體，對(duì)受體也有一定的激動(dòng)作用，而對(duì)受體則有不同程度的拮抗作用。由于對(duì)受體的作用不同，這類藥與純粹的阿片受體激動(dòng)藥相比有以下一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較?。缓粑种谱饔幂^輕；很少產(chǎn)生依賴性；可引起煩躁不安、心血管興奮等不良反應(yīng)。根據(jù)其拮抗作用的程度不同，這類藥中有些藥物(如噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡等)主要用作鎮(zhèn)痛藥，另一些藥物(如烯丙嗎啡)主要用作拮抗藥。一、噴 他 佐 辛噴他佐辛(pentazocine)商品名鎮(zhèn)痛新(Talwin)，為苯嗎啡烷類(benzmorpans)合成藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-5。噴他佐辛的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的1/41/3，即此藥3040mg相當(dāng)于嗎啡10mg。肌內(nèi)注射后20分鐘起效，持續(xù)約3小時(shí)。此藥不產(chǎn)生欣快感，劑量較大時(shí)反可激動(dòng)受體而產(chǎn)生焦慮、不安等癥狀。由于它兼有弱的拮抗效應(yīng)，很少產(chǎn)生依賴性。此藥的呼吸抑制作用與等效嗎啡相似，主要也是使呼吸頻率減慢。對(duì)心血管的影響不同于嗎啡，可使血壓升高，心率增快，血管阻力增高和心肌收縮力減弱，故禁用于急性心肌梗死時(shí)鎮(zhèn)痛。對(duì)胃腸道的影響與嗎啡相似，但較少引起惡心、嘔吐, 升高膽道內(nèi)壓力的作用較嗎啡弱。沒(méi)有縮瞳作用。口服后容易吸收，但通過(guò)肝臟的首過(guò)消除大，生物利用度僅20%?？诜?3小時(shí)、肌內(nèi)注射后1545分鐘達(dá)血漿峰濃度。與血漿蛋白結(jié)合率35%64%。此藥親脂性較嗎啡強(qiáng)，在體內(nèi)分布廣泛，分布容積3L/kg。容易透過(guò)血-腦脊液屏障，也可透過(guò)胎盤。此藥主要在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，其甲基氧化成醇，再與葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝物隨尿排出。約5%25%以原形從尿排出，不到2%隨膽汁從糞便排出。消除半衰期23小時(shí)。對(duì)大劑量噴他佐辛引起的呼吸抑制和中毒癥狀，不能用烯丙嗎啡對(duì)抗，但可用納洛酮對(duì)抗。噴他佐辛主要用于鎮(zhèn)痛。臨床麻醉中與地西泮合用，可實(shí)施改良法神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛，但由于此藥可引起煩躁不安、血壓升高、心率增快等不良反應(yīng)，已很少應(yīng)用。二、 布 托 啡 諾布托啡諾(butorphanol)為嗎啡南的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-5。布托啡諾的作用與噴他佐辛相似。其激動(dòng)強(qiáng)度約為噴他佐辛的20倍，而拮抗強(qiáng)度約為其1030倍。由于對(duì)受體的親和力低，很少產(chǎn)生煩躁不安等不適感。其鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡的48倍，哌替啶的3040倍。其作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相似，肌內(nèi)注射2mg可維持鎮(zhèn)痛34小時(shí)。此藥也有呼吸抑制作用，但較嗎啡為輕，且在3060g/kg劑量范圍內(nèi)并不隨劑量加大而加重。對(duì)心血管的影響輕微，很少使血壓下降，有時(shí)反使血壓升高。肌內(nèi)注射后吸收迅速，幾乎完全。與血漿蛋白結(jié)合率65%90%。在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，形成羥基布托啡諾，大部分隨膽汁排出，部分從尿中排出。清除率3.8L/(kg?min)。消除半衰期2.53.5小時(shí)。此藥口服后生物利用度僅5%17%。最近提出可采用經(jīng)鼻給藥途徑，生物利用度可增加到48%70%。經(jīng)鼻給藥后的血藥濃度-時(shí)間曲線與靜脈注射和肌內(nèi)注射后的曲線相似，表明不經(jīng)過(guò)肝臟首過(guò)代謝，也不在鼻粘膜代謝。經(jīng)鼻給藥后吸收迅速，15分鐘內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，3060分鐘達(dá)峰濃度。每6小時(shí)給藥一次，48小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，相當(dāng)于單次給藥的1.8倍。臨床上主要用于手術(shù)后中度至重度疼痛。經(jīng)鼻給藥的劑量為12mg，以噴霧法經(jīng)一個(gè)鼻孔給1mg；嚴(yán)重疼痛時(shí)經(jīng)另一鼻孔再給1mg。其效果與肌內(nèi)注射哌替啶相比，無(wú)顯著差別。一般以不超過(guò)3天為宜，以免鼻粘膜受刺激而充血。三、 納 布 啡納布啡(nalbuphine)又名納丁啡，化學(xué)結(jié)構(gòu)與羥基嗎啡酮(oxymorphne)相似，見圖23-5。納布啡的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相似，約為噴他佐辛的3倍，拮抗作用的強(qiáng)度介于烯丙嗎啡與噴他佐辛之間，相當(dāng)于前者的1/4。其呼吸抑制作用與等效劑量的嗎啡相似，但有封頂效應(yīng)(ceiling effect)，即超過(guò)一定劑量，呼吸抑制作用不再加重。由于對(duì)受體激動(dòng)效應(yīng)很弱，很少產(chǎn)生不適感，也不引起血壓升高、心率增快。此藥也可產(chǎn)生依賴性。肌內(nèi)注射后吸收迅速，30分鐘血藥濃度達(dá)峰值。與血漿蛋白結(jié)合率為60%70%。主要在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，一部分隨尿排出，另一部分隨膽汁排出，小部分以原形從尿中排出。消除半衰期為36小時(shí)。由于納布啡對(duì)受體有拮抗效應(yīng)，在嗎啡或芬太尼麻醉后，應(yīng)用此藥既可拮抗這些藥物的呼吸抑制作用，又可利用其本身的鎮(zhèn)痛作用，尤其適用于心血管病人。四、 丁 丙 諾 啡丁丙諾啡(buprenorphine)商品名Temgesic，為蒂巴因的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-5。丁丙諾啡是真正的受體部分激動(dòng)藥，可產(chǎn)生封頂效應(yīng)。此藥為長(zhǎng)效和強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的30倍，即此藥0.3mg相當(dāng)于嗎啡10mg。由于對(duì)受體親和力強(qiáng)(約為嗎啡的50倍)，從受體釋出慢，故其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，至少維持78小時(shí)，甚至可長(zhǎng)達(dá)18小時(shí)。由于對(duì)受體有很強(qiáng)的親和力，可置換結(jié)合于受體的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，從而產(chǎn)生拮抗作用。此藥不引起煩躁、不安等不適感。此藥的呼吸抑制作用與嗎啡相似，但出現(xiàn)較慢，肌內(nèi)注射后3小時(shí)出現(xiàn)最大呼吸抑制效應(yīng)，持續(xù)時(shí)間也較嗎啡為長(zhǎng)。納洛酮對(duì)其呼吸抑制只有部分拮抗作用。對(duì)心血管的影響與嗎啡相似，使心率減慢，血壓輕度下降，對(duì)心排血量和外周血管阻力無(wú)明顯影響。此藥肌內(nèi)注射后吸收迅速，注射后5分鐘血藥濃度與靜脈注射后相似。由于親脂性強(qiáng)，進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到腦和其他組織，分布容積1.52.8L/kg，與血漿蛋白結(jié)合率為96%。在體內(nèi)只有1/3在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，代謝物隨尿和膽汁排出，約2/3未經(jīng)代謝以原形隨膽汁由糞便排出。清除率1319ml/(kg?min)。消除半衰期約3小時(shí)。此藥主要用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，肌內(nèi)注射0.3mg可維持鎮(zhèn)痛效果68小時(shí)。臨床麻醉中有人試用此藥替代芬太尼施行復(fù)合全麻，但并無(wú)突出的優(yōu)點(diǎn)，故未得到廣泛應(yīng)用。五、 烯 丙 嗎 啡烯丙嗎啡(nalorphine)又名N-烯丙去甲嗎啡(N-allylnormorphine)，商品名Lorfan，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是嗎啡的N-甲基被烯丙基(-CH2CH=CH2)取代。此藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相似，但不產(chǎn)生欣快感，而且由于對(duì)受體有強(qiáng)的激動(dòng)效應(yīng)，反可引起煩躁不安等不適感，故臨床不將它作為鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用。此藥也有呼吸抑制作用，相當(dāng)于等效嗎啡的74%，使分鐘通氣量減少約36%，但持續(xù)時(shí)間較嗎啡短。烯丙嗎啡可拮抗阿片受體激動(dòng)藥的作用，包括鎮(zhèn)痛、欣快感、呼吸抑制、瞳孔等作用，但對(duì)鎮(zhèn)痛作用拮抗不完全，其拮抗效價(jià)大體是烯丙嗎啡1mg拮抗嗎啡34mg。對(duì)于麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，烯丙嗎啡激發(fā)戒斷癥狀，故可用于麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮的診斷。對(duì)于噴他佐辛和其他阿片受體激動(dòng)-拮抗藥引起的呼吸抑制，烯丙嗎啡不僅無(wú)拮抗作用，反可使之加重。對(duì)于巴比妥類和全身麻醉藥所致的呼吸抑制，烯丙嗎啡也無(wú)拮抗作用，而且由于其本身的呼吸抑制作用，還可使之加重。此藥經(jīng)皮下注射后吸收迅速，1530分鐘血藥濃度即達(dá)峰值。易于透過(guò)血-腦脊液屏障，皮下注射后90分鐘腦內(nèi)濃度為相同劑量嗎啡的34倍。其藥效持續(xù)時(shí)間為14小時(shí)。此藥也在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排出，小部分以原形從尿中排出。此藥主要用于阿片受體激動(dòng)藥急性中毒的解救。臨床麻醉上用于復(fù)合全麻結(jié)束時(shí)拮抗阿片受體激動(dòng)藥的殘余作用以恢復(fù)自主呼吸。一般先靜脈注射10mg或150g/kg，10分鐘后再注射首次劑量的一半。由于此藥兼有激動(dòng)阿片受體的效應(yīng)，近年來(lái)已被納洛酮取代。第節(jié) 阿片受體拮抗藥阿片受體拮抗藥本身對(duì)阿片受體并無(wú)激動(dòng)效應(yīng), 但對(duì)受體有很強(qiáng)的親和力，對(duì)受體和受體也有一定的親和力，可移除與這些受體結(jié)合的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，從而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)。當(dāng)前臨床上應(yīng)用的阿片受體拮抗藥，主要是納洛酮，其次是納曲酮和最近合成的納美芬。一、納 洛 酮納洛酮(naloxone)又名N-烯丙去甲羥基嗎啡酮(N-allyl-noroxymorphone)，商品名Narcan，與羥基嗎啡酮的關(guān)系恰如烯丙嗎啡與嗎啡的關(guān)系，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23-6。納洛酮拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的強(qiáng)度是烯丙嗎啡的30倍，不僅可拮抗嗎啡等純粹的阿片受體激動(dòng)藥，而且可拮抗噴他佐辛等阿片受體激動(dòng)-拮抗藥，但對(duì)丁丙諾啡的拮抗作用較弱。靜脈注射后23分鐘即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，作用持續(xù)時(shí)間約45分鐘；肌內(nèi)注射后10分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)，作用持續(xù)時(shí)間約2.53小時(shí)。此藥的親脂性很強(qiáng)，約為嗎啡的30倍，易于透過(guò)血-腦脊液屏障。靜脈注射后腦內(nèi)藥物濃度可達(dá)血漿濃度的4.6倍，而嗎啡腦內(nèi)濃度僅為血漿濃度的1/10。因此納洛酮起效迅速，拮抗作用強(qiáng)。此藥的分布容積為1.81L/kg，與血漿蛋白結(jié)合率為46%。主要在肝內(nèi)經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排出，清除率1430ml/(kg?min)。消除半衰期3078分鐘。由于在腦內(nèi)的濃度下降迅速，故藥效維持時(shí)間短。此藥是目前臨床上應(yīng)用最廣的阿片受體拮抗藥，主要用于：拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒的呼吸抑制；在應(yīng)用麻醉性鎮(zhèn)痛藥實(shí)施復(fù)合全麻的手術(shù)結(jié)束后，用以拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用；娩出的新生兒因受其母體中麻醉性鎮(zhèn)痛藥影響而致呼吸抑制，可用此藥拮抗；對(duì)疑為麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，用此藥可激發(fā)戒斷癥狀，有診斷價(jià)值。由于此藥的作用持續(xù)時(shí)間短暫，用于解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒時(shí)，單次劑量拮抗雖能使自主呼吸恢復(fù)，一旦作用消失，可再度陷入昏睡和呼吸抑制。為了維持藥效，可先靜脈注射0.30.4mg，15分鐘后再肌內(nèi)注射0.6mg，或繼之以靜脈輸注5g/(kg?h)。應(yīng)用納洛酮拮抗大劑量麻醉性鎮(zhèn)痛藥后，由于痛覺(jué)突然恢復(fù)，可產(chǎn)生交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮現(xiàn)象，表現(xiàn)為血壓升高、心率增快、心律失常，甚至肺水腫和心室纖顫。因此須慎加注意。近年來(lái)的研究提出，創(chuàng)傷應(yīng)激可引起-內(nèi)啡肽釋放，并認(rèn)為休克時(shí)心血管功能障礙與-內(nèi)啡肽的作用有關(guān)，因而提出了應(yīng)用納洛酮治療休克的可能性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖有支持這一理論的報(bào)道，但臨床效果并不滿意。最近還有人用納洛酮解救酒精急性中毒，取得突出的效果。靜脈注射0.40.6mg后幾分鐘即可使意識(shí)恢復(fù)。其作用機(jī)制可能是酒精的某些代謝物具有阿片樣作用，而納洛酮可拮抗這些代謝物。二、納 曲 酮納曲酮(naltrexone)的商品名為Trexan，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與納洛酮相似，只是N上烯丙基被環(huán)丙甲基取代，見圖23-6。此藥基本上是純粹的阿片受體拮抗藥，其拮抗強(qiáng)度在人體中約為納洛酮的兩倍。作用持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)?？诜笪昭杆?，1小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，生物利用度50%60%。與血漿蛋白結(jié)合率20%。分布容積16.1L/kg。生物轉(zhuǎn)化途徑主要是還原后再與葡萄糖醛酸結(jié)合，最后從尿中排出?？诜笙胨テ?10小時(shí)，其差別與個(gè)體之間腸肝再循環(huán)的變異有關(guān)。此藥主要用于阿片類藥成癮者的治療，先停用阿片類藥710天，再試用納洛酮證實(shí)不再激發(fā)戒斷癥狀后可開始用納曲酮治療。由于此藥目前只有口服制劑，臨床麻醉中無(wú)應(yīng)用價(jià)值。三、納 美 芬納美芬(nalmefene)是納曲酮的衍生物，與后者的區(qū)別是6位的氧被亞甲基取代，見圖23-6。納美芬是純粹的阿片受體拮抗藥，與阿片受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中、受體的作用位點(diǎn)，本身無(wú)激動(dòng)作用。其6位的亞甲基基團(tuán)