生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術指導原則.doc

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術指導原則前言本指導原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管理技術指導原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管理當局批準的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進行的任何變動。包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產(chǎn)文號的不包括在此范圍之內(nèi)。本指導原則首先以國家頒布的相關法規(guī)及技術指導原則為基礎，并應符合國家的相關要求，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。一、原則（一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點，在提高或至少不改變最初國家批準產(chǎn)品安全性和有效性的基礎上進行相關改進。（二）擬進行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應向SFDA提出申請，并遞交相關方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進行審查并確定變更的類型及應遞交的相關材料。二、概述（一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般分為以下3種情況。1、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為I類，請參考藥品注冊管理辦法附件4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求；2、變更可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II 類，需報SFDA審批；3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III 類，需報SFDA備案。詳見下表。生產(chǎn)變更分類表生產(chǎn)變更內(nèi)容類型一、主要原輔材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或其主要成份II關鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶等II二、菌毒種庫及細胞庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III三、生產(chǎn)工藝減少或增加工藝步驟II病毒滅活方法變更I培養(yǎng)時間變更II分離、純化方法變更II參數(shù)變更II緩沖液III生產(chǎn)規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦型劑II穩(wěn)定劑II稀釋劑（新稀釋劑除外）III五、成品檢定方法I質(zhì)量標準I六、主要生產(chǎn)設備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）I一般生產(chǎn)設備II （二）生產(chǎn)過程變更均應進行相關的技術評價，并應進行驗證。1原材料或起始原材料 * 變更理由說明； * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學改變情況的研究數(shù)據(jù)； * 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標準異同及質(zhì)量檢定報告； * 至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報告及質(zhì)量標準的修訂； * 生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。2培養(yǎng)基主要成份 * 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質(zhì)量標準和檢定報告； * 培養(yǎng)基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學影響的技術數(shù)據(jù)和驗證資料； * 非BSE牛源地的證明材料。3菌毒種、細胞株主代種子庫 * 種子庫制備、分析、檢定資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間品、成品的分析、生物學檢測； * 應進行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗。4生產(chǎn)工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 * 變更原因說明； * 工藝驗證資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學檢測； * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究； * 應根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進行必要的安全、有效性研究，必要時進行臨床試驗。5病毒滅活方法變更 * 變更原因說明； * 病毒滅活驗證資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學檢測； * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗。6培養(yǎng)時間改變 * 變更原因說明； * 培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料； * 變更前、后主要有效成分生物學變化的研究； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗。7分離、純化方法的變更 * 變更說明； * 驗證資料； * 變更前、后主要有效成分生物學變化的研究； * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 應進行適當?shù)呐R床試驗。8緩沖液、參數(shù)改變； * 變更原因及變更前后緩沖液組成對比； * 變更前后主要有效成分生物學變化數(shù)據(jù)資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 應進行適當?shù)呐R床試驗。9生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模） * 關鍵設備、工藝變更后的驗證資料； * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學檢測的對比數(shù)據(jù)； * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究； * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗。10主要生產(chǎn)設備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機） * 變更原因說明； * 變更后的設備和工藝驗證資料； * 變更前、后主要技術參數(shù)的對比，及變更后的關鍵指標檢測； * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料； * 必要時進行穩(wěn)定性研究；11防腐劑、佐劑、輔料