低分子肝素在腎臟疾病中的應(yīng)用.ppt

低分子肝素在腎臟疾病中的應(yīng)用 肝素發(fā)展歷史 1916Mclean發(fā)現(xiàn)一種抗凝物質(zhì) 磷脂體1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest從牛肺臟中大量提取肝素1935JeanChoay將肝素應(yīng)用于臨床1940肝素治療實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎有效1942Kolff用其進(jìn)行急診血透1965Halpern等證實(shí)肝素能明顯減輕抗基底膜腎炎模型的腎臟病變1972Wardle等報(bào)道肝素能阻止急進(jìn)性腎小球腎炎患者腎功能的惡化1978低分子肝素 Fraxiparine 問(wèn)世1986低分子肝素 Fraxiparine 應(yīng)用于血透1993低分子肝素 Fraxiparine 應(yīng)用于深靜脈血栓 DVT 1994低分子肝素用于治療增殖性腎炎 普通肝素的基本藥理作用 抗凝 抗栓 促纖溶作用抗炎作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用擴(kuò)張血管與降壓作用對(duì)脂質(zhì)代謝的影響調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝 抗凝 抗栓 促纖溶作用 催化AT III滅活I(lǐng)Ia Xa IXa XIa XIIa 中和內(nèi)皮細(xì)胞的電荷 催化肝素輔助因子II滅活凝血酶 抑制脂多糖 INF r誘導(dǎo)的MTF PAI 2表達(dá) 直接抑制血小板粘附 促進(jìn)TFPI釋放 對(duì)腎臟的有益作用 肝素 血栓 細(xì)胞增殖活化 細(xì)胞外基質(zhì)降解 抗栓 抑制 增強(qiáng) 抗炎作用 抑制炎癥趨化 干擾粘附分子 L selecin P selectin 抑制趨化因子 MCP 1 抑制合成炎癥因子 TNF IL 4 IL 6 抑制分泌組織蛋白酶 cathepsinG NAG 彈性蛋白酶 抑制補(bǔ)體活化阻止CIC與腎小球基底膜結(jié)合 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用 小劑量肝素 抑制系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖 大劑量肝素 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 擴(kuò)張血管與降壓作用 直接活化bFGF受體促進(jìn)bFGF與其受體作用促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO促進(jìn)cAMP的形成促進(jìn)ATP敏感鉀通道活化 血管平滑肌松弛 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝 細(xì)胞外基質(zhì)減少 合成減少 降解增加 逆轉(zhuǎn)IV型膠原mRNA高表達(dá) 阻斷IV型膠原形成膠原纖維 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)t PA 促進(jìn)MMP 9表達(dá) 普通肝素的缺點(diǎn) 易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期短可引起骨質(zhì)疏松 抑制骨基質(zhì)形成 促進(jìn)骨質(zhì)吸收 影響脂質(zhì)代謝干擾血小板功能 低分子肝素 1長(zhǎng)固定高無(wú)需低小 抗Xa IIa活性比值血漿半衰期清除速率生物利用度aPTT監(jiān)測(cè)對(duì)PF4的敏感性對(duì)血小板抑制作用 普通肝素 1短不固定低需要高大 肝素與低分子肝素的不同 內(nèi)源系統(tǒng) 外源系統(tǒng) XIIa XIa IXa IIa Xa II 纖維蛋白原 凝血酶 纖維蛋白 VIIIa XII XI IX VIII VIIIa VIIaTF TENASE 凝血酶原酶 接觸因子 V Va Ca2 PL X 低分子肝素的作用機(jī)制 注 以下以克賽為例 作用機(jī)理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 低分子肝素的優(yōu)點(diǎn) 不易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期長(zhǎng)不易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松具有良性降脂作用細(xì)胞保護(hù)作用對(duì)血小板影響小 與普通肝素相比較 生產(chǎn)制造過(guò)程肝素的來(lái)源鹽的性質(zhì)平均分子量 分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)抗Xa IIa活性比值藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué)特性臨床循證 低分子肝素間的不同 克賽和速碧林有什么不同 解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制備而得的低分子肝素鈉鹽速碧林是采用硝酸解聚法制備而得的低分子肝素鈣鹽 亞硝酸化合物是進(jìn)行從普通肝素解聚為低分子肝素的生產(chǎn)過(guò)程中所使用的一種物質(zhì) 亞硝酸化合物是一種致癌物質(zhì) 因此其在低分子肝素中的含量應(yīng)嚴(yán)格控制 克賽是將來(lái)自豬腸黏膜的肝素苯甲基酯進(jìn)行堿性降解而制得的低分子肝素鈉鹽 克賽和速碧林有什么不同 制備工藝不同克賽通過(guò)堿性解聚法制得 其分子片段的未降解端有雙鍵結(jié)構(gòu) 完整的保留有兩個(gè)活性位點(diǎn) 可以有效的和ATIII結(jié)合速碧林通過(guò)硝酸解聚后 通過(guò)亞硝酸脫氫基的作用 會(huì)破壞一個(gè)活性位點(diǎn) 最終只有一個(gè)活性位點(diǎn)和ATIII結(jié)合 J Fareed J M Walenga D Hoppensteadtetal BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins AnnN Y Acad Sci 1989 556 333 353 Nadroparin速碧林 Enoxaparin克賽 Dalteparin法安明 Parnaparin栓復(fù)欣 ardeparin tinzaparin CY222 certoparin Heparin PM 普通肝素 低分子肝素的分子量分布 各種低分子肝素性質(zhì)比較 低分子肝素商品名抗Xa 抗Iia平均分子量EnoxaparinLovenox4 14170ClexaneDalteparinFragmin3 5 15000NadroparinFraxiparine3 2 14500LogiparnTinzaparin1 9 14500ArdeparinNormiflo2 0 16000 低分子肝素的臨床應(yīng)用 低分子肝素臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 生物利用度高半衰期長(zhǎng)出血危險(xiǎn)小劑量個(gè)體化可皮下注射 低分子肝素治療腎臟疾病的機(jī)理抗炎作用 內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)過(guò)氧化物歧化酶釋放保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受氧自由基損傷血小板抑制中性粒細(xì)胞活化血小板增強(qiáng)NO的作用抑制內(nèi)皮素的作用補(bǔ)體抑制二種途徑的補(bǔ)體活化酶抑制酶的表達(dá) 包括肝素酶金屬蛋白酶組織蛋白酶中性粒細(xì)胞酶彈力酶等 低分子肝素治療腎臟疾病的機(jī)理抗炎作用 中性粒細(xì)胞抑制PMNs趨化抑制PMNs活化阻止細(xì)胞內(nèi)酶的釋放淋巴細(xì)胞抑制其介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)凝血作用抑制其導(dǎo)致的炎癥反應(yīng) 低分子肝素治療腎臟疾病的機(jī)理抗增殖作用 抑制G1期細(xì)胞增殖抑制鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表達(dá) 抑制醛固酮合成促進(jìn)心鈉素釋放刺激腎內(nèi)多巴胺的合成 低分子肝素治療腎臟疾病的機(jī)理利尿作用 LMWH可減輕腎小球系膜增殖硬化 在Thy1 1腎炎模型中LMWH可明顯減少腎小球細(xì)胞數(shù) 抑制系膜細(xì)胞增殖和表達(dá) 平滑肌動(dòng)蛋白等 導(dǎo)致系膜溶解增加 細(xì)胞外基質(zhì)IV型膠原纖連蛋白積聚減輕 還可增加MMP 9mRNA的表達(dá) 凝血酶纖維蛋白致腎毒性作用機(jī)制 腎小球血管叢血栓形成缺血性損傷 誘發(fā)血中單核 巨噬細(xì)胞的趨化作用 對(duì)腎臟固有細(xì)胞的毒性作用 凝血酶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng) 1 內(nèi)皮細(xì)胞 誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)增加血管的通透性 單個(gè)核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 細(xì)胞增殖產(chǎn)生多種細(xì)胞因子化學(xué)趨化作用 成纖維細(xì)胞 細(xì)胞增殖產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì)化學(xué)趨化作用 血管平滑肌細(xì)胞 細(xì)胞增殖細(xì)胞收縮產(chǎn)生細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分 凝血酶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng) 2 纖維蛋白原細(xì)胞生物學(xué)作用 致有絲分裂作用 促血管活性物質(zhì)釋放 對(duì)細(xì)胞遷移的影響 凝血酶促進(jìn)腎小球ECM沉積 直接作用 間接作用 刺激多種ECM成分的合成如FN LN Col 1 4 纖維蛋白原 誘導(dǎo)其他致纖維化因子的表達(dá)如TGF 誘導(dǎo)PAI 1 抑制PA及纖溶酶活化及MMP及其他蛋白酶的活化 誘導(dǎo)TIMP 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用 促進(jìn)纖維蛋白形成 并沉積于內(nèi)皮細(xì)胞表面 凝血酶 內(nèi)皮細(xì)胞上特異性受體 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖 內(nèi)皮細(xì)胞激活 內(nèi)皮間隙增大 及生物活性分子滲透到內(nèi)皮細(xì)胞下 炎性損傷 損傷內(nèi)皮功能 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞P E 選擇素 ICAM VCVM 過(guò)分表達(dá) 促進(jìn)炎性細(xì)胞粘附 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脫壁 血管基膜裸露 放大凝血過(guò)程 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PAI 1 降低局部纖溶酶活性 纖維蛋白沉積 促進(jìn)炎性細(xì)胞 纖維蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞 作為內(nèi)皮細(xì)胞鋪展 增殖 臨時(shí)基質(zhì) 促進(jìn)血管樣結(jié)構(gòu)形成 覆蓋在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面 破壞內(nèi)皮細(xì)胞單層結(jié)構(gòu) 內(nèi)皮屏障作用 覆蓋在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面 ICAM 2表達(dá) 介導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn) 炎癥反應(yīng) 對(duì)腎小球系膜細(xì)胞作用 凝血酶 系膜細(xì)胞表面相應(yīng)受體 促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖 促進(jìn)系膜細(xì)胞表達(dá)明膠酶B 細(xì)胞外基質(zhì)降解 干擾細(xì)胞外基質(zhì)的生理降解過(guò)程 誘導(dǎo)金屬蛋白酶抑制物TIMP 1及TIMP 2的生成 腎小球硬化 腎小球結(jié)構(gòu)重塑 凝血酶 系膜細(xì)胞表面相應(yīng)受體 上調(diào)tPA及PAI 表達(dá) 1 100 腎小球內(nèi)纖維蛋白沉積增加 局部纖溶活性降低 系膜基質(zhì)降低減少 細(xì)胞外基質(zhì)積聚 結(jié)構(gòu)重塑 腎小球硬化 LMWH在腎臟疾病中的應(yīng)用 低分子肝素在腎病綜合征中的應(yīng)用低分子肝素在腎炎中的應(yīng)用低分子肝素在血透中的應(yīng)用低分子肝素應(yīng)用中注意事項(xiàng) 低分子肝素在腎病綜合征中的應(yīng)用 腎病綜合征 大量蛋白尿 3 5g d 低蛋白血癥 30g L 水腫高脂血癥 診斷標(biāo)準(zhǔn) 血栓形成 栓塞是腎病綜合征的重要并發(fā)癥 血栓形成類型 1血栓形成發(fā)病率在10 40 2血栓形成類型 腎靜脈血栓肢體深靜脈血栓形成肺梗塞其他部位靜脈形成動(dòng)脈血栓形成 血栓形成 栓塞的機(jī)理 促凝物質(zhì)的增多 Fib 因子 抗凝物質(zhì)的減少 抗纖溶酶 a1抗胰蛋白酶等 血液濃縮 低蛋白血癥 高脂血癥 纖溶活性受抑制 纖溶作用減弱血液粘滯度增高利尿藥物的不合理應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)皮損傷 腎病綜合癥的抗凝 一般治療 低脂飲食 戒煙戒酒 控制體重對(duì)癥治療 降壓 降脂 糾正低蛋白 合理應(yīng)用利尿藥抗凝治療 小劑量阿斯匹林 潘生丁 華法令 肝素目前國(guó)內(nèi)提倡應(yīng)用低分子肝素 低分子肝素的治療機(jī)制 LMWH NS 修補(bǔ)電荷屏障 抗栓抗凝治療 抗炎抗增殖作用 利尿作用 低分子肝素 克賽 在腎病綜合征中的應(yīng)用 李麗慧中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2000年4月第20卷第4期 低分子肝素在腎病綜合征中的應(yīng)用 LMWH皮下注射較靜脈注射效果好LMWH溶栓作用通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合生t PA 皮下注射后內(nèi)皮細(xì)胞緩慢吸收 其細(xì)胞內(nèi)濃度可比血漿中高100倍 而靜脈注射后t PA與AT 形成1 1復(fù)合物減少內(nèi)皮細(xì)胞的吸收 皮下注射以40mg 12h效果最好LMWH的半衰期為12小時(shí) 因此以1 12h的給藥方法最為合理 效果也最好 李麗慧中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2000年4月第20卷第4期 腎病綜合征抗凝時(shí)機(jī) 血漿白蛋白6g L抗凝血酶濃度1mg L 低分子肝素在腎病綜合征中的應(yīng)用 低分子肝素在腎炎中的應(yīng)用 低分子肝素在腎炎中的應(yīng)用 狼瘡性腎炎 腎小球內(nèi)凝血腎小球基底膜負(fù)電荷纖維蛋白沉積炎癥因子活化 低分子肝素在腎炎中的應(yīng)用 慢性腎炎 在慢性腎炎殘余腎功能損傷機(jī)制中 血液粘滯度升高是一個(gè)不可乎視的重要因素 因此 對(duì)于非血透慢性腎炎患者的抗凝治療也很重要 低分子肝素對(duì)慢性腎功能的治療正處于嘗試階段 低分子肝素在增殖性腎炎中的應(yīng)用 對(duì)照組以激素為基本治療 并用環(huán)磷酰胺每月1 0g靜脈注射6次 口服洛汀新10mg d治療組是在上述藥物治療基礎(chǔ)上加用低分子量肝素 Enoxaparin 根據(jù)體重每日0 1mg 10Kg皮下注射 酐清除率 20ml min者劑量減半 楊筱偉中華內(nèi)科雜志1997年11月第36卷第11期 楊筱偉中華內(nèi)科雜志1997年11月第36卷第11期 尿蛋白肌酐清除率 g 24h ml min 對(duì)照組0周205 81 0 6959 50 4 434周204 60 0 71 62 43 4 738周143 98 1 10 58 57 6 5312周74 53 1 49 57 00 7 93觀察組0周216 22 0 8950 10 6 194周212 77 0 59 56 10 6 108周113 10 0 68 57 20 8 5312周72 37 0 84 58 34 11 13 組別例數(shù) 注 配對(duì)檢驗(yàn)治療前后比較 P 0 05 P 0 01 兩組治療前后差值比較 P 0 05 低分子肝素在增殖性腎炎中的應(yīng)用 為低分子量肝素治療開(kāi)始時(shí)間與低分子量肝素治療前比較 P 0 01 低分子量肝素治療前后尿蛋白定量和肌酐清除率的變化 尿蛋白肌酐清除率 肌酐清除率 ml min 時(shí)間 周 尿蛋白定量 g 24小時(shí) 楊筱偉中華內(nèi)科雜志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性腎炎中的應(yīng)用 低分子量肝素同樣具有抗炎 抗增殖作用 可抑制系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成 可促進(jìn)系膜細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物防治腎小球內(nèi)凝血藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí) 即使腎功能明顯損害時(shí) 肌酐清除率 15ml min 也可安全使用 因此低分子量肝素完全有可能代替普通肝素治療腎小球疾病 楊筱偉中華內(nèi)科雜志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性腎炎中的應(yīng)用 LMWH對(duì)糖尿病腎病作用 防止鏈脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基質(zhì)擴(kuò)張防止腎小球基底膜增厚恢復(fù)腎小球基底膜上的陰離子電荷屏障減輕糖尿病大鼠蛋白尿的產(chǎn)生 低分子肝素在血透中的應(yīng)用 血液透析時(shí)的抗凝 肝素抗凝法枸椽酸抗凝法前列腺素抗凝法其它抗凝法 水蛭素 噻氯匹定 目前應(yīng)用最廣泛的仍為肝素抗凝法 且低分子肝素已逐漸增多 低分子肝素劑量與用法 血透時(shí)預(yù)防血凝塊形成 低分子肝素對(duì)血透中的影響 于平中華器官移植雜志1998年7月第19卷第3期 0級(jí) 無(wú)凝血塊1級(jí) 數(shù)根纖維凝血2級(jí) 成束纖維凝血 需生理鹽水沖洗 3級(jí) 完全凝結(jié) 透析器內(nèi)凝血情況 012Enoxaparin組 88 99 51 6UFH組37 857 84 4 P 0 01 丁小強(qiáng)中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志1998年12月第5卷第4期 肝素在高危出血傾向患者血透中的應(yīng)用 肝素在高危出血傾向患者血透中的應(yīng)用 與無(wú)肝素透析比較 應(yīng)用LMWH Enoxaparin 血液透析 體外循環(huán)凝血現(xiàn)象少 透析器復(fù)用次數(shù)增多 尿素氮肌酐清除率高 P 0 01 P 0 001 透析后空心纖維容積下降百分比小 P 0 001 透析器內(nèi)凝血情況 012無(wú)肝素組34457低分子肝素組 81364 Enoxaparin P 0 01 萬(wàn)建新中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志2000年6月第10卷第6期 袁偉杰上海地區(qū)透析患者血脂改變的調(diào)查ChinJNephrol MHD 透析患者血脂情況 袁偉杰上海地區(qū)透析患者血脂改變的調(diào)查ChinJNephrol MHD患者血脂動(dòng)態(tài)變化 SH與LMWH對(duì)血透患者血脂的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 TC 血透患者與正常人及兩種肝素間均無(wú)明顯差異TG 血透患者與正常人及兩種肝素間均存在明顯差異 SH與LMWH對(duì)血透患者脂蛋白的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 SH與LMWH對(duì)血透患者脂酶的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 低分子肝素對(duì)血透患者血小板數(shù)量及平均體積的影響 尿毒癥時(shí)血凝學(xué)異常 血小板功能障礙與腎功能減退的程度有關(guān) 當(dāng)Scr 10mg dl時(shí) 血小板功能正常 Scr 10mg dl時(shí) 血小板功能異常 血小板異常的原因 原因涉及多種因素 如尿毒素 代謝性酸中毒等 對(duì)于血液透析患者來(lái)說(shuō) 還要考慮抗凝劑應(yīng)用對(duì)血小板負(fù)面影響 肝素對(duì)血小板的副作用 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT 對(duì)象 49例維持血液透析患者 男性20例 女性29例 年齡45 76歲 平均56 7歲 透析時(shí)間在1 5年 平均2 3年 分為普通肝素組 UFH 24例 與低分子肝素組 LMWH 25例 所有患者均使用促紅細(xì)胞生成素 觀察時(shí)間與指標(biāo) 分別在使用抗凝劑3月前后 于透析前抽血檢測(cè)血小板計(jì)數(shù) PLT 血小板平均體積 MPV 結(jié)果 兩組患者在使用抗凝劑前血小板計(jì)數(shù)均較正常值低 p 0 05 使用抗凝劑后 兩組患者血小板計(jì)數(shù)較使用前沒(méi)有顯著改變 且兩組間比較也沒(méi)有顯著差異 兩組患者M(jìn)PV使用抗凝劑前均高于正常對(duì)照兩組患者血小板MPV在使用抗凝劑后均較使用前減小使用UFH組患者血小板MPV顯著低于LMWH組患者M(jìn)PV p 0 05 LMWH UFH對(duì)血小板PLT MPV的影響 p 0 05vscontrol p 0 05使用后vs使用前 p 0 05HMWHvsUFH 血小板平均體積在使用抗凝劑前比正常對(duì)照組顯著增大 在使用抗凝劑3月后 MPV均顯著減小 同時(shí) 使用低分子肝素患者的MPV較使用普通肝素患者M(jìn)PV大 差別顯著 血小板體積增大是因?yàn)檠“遛D(zhuǎn)換速度加快 新生血小板形成增加所致 后者是由于骨髓干細(xì)胞增加血小板的形成以及釋放之故 結(jié)