肺結核合并感染

肺結核合并其他感染的處理原則 何禮賢復旦大學附屬中山醫(yī)院 肺結核合并其他感染的臨床類型 1肺結核致肺結構破壞繼發(fā)感染空洞或支擴張繼發(fā)細菌 曲霉感染2肺結核患者醫(yī)院獲得性肺炎3免疫抑制宿主并發(fā)結核和其他病原體混合感染4肺結核合并COPD急性加重 肺結核合并其他感染的處理原則 確立診斷臨床表現(xiàn)影像學病原學 最難 有時需要侵襲性技術抗結核與抗其他微生物治療聯(lián)合 取決于結核病的活動性經(jīng)驗性治療與靶向性治療的結合與統(tǒng)一參考指南和當?shù)氐哪退幈O(jiān)測資料應用PK PD理論指導臨床治療方案的制定與實施 抗感染經(jīng)驗性治療與靶向治療的結合與統(tǒng)一 什么是經(jīng)驗性治療 empirictherapy 某類 種 感染病原譜及其流行病學分布規(guī)律臨床病情嚴重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素 肝 腎功能 抗生素知識當?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學證據(jù) 經(jīng)驗性治療雖屬無奈 但絕對是必須的 臨床微生物診斷技術發(fā)展滯后某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標本臨床感染本身的復雜性和某些不確定性為改善預后 任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療 經(jīng)驗性抗菌治療的不足 抗生素選擇盲目性較大 增加選擇性壓力 也造成資源浪費臨床判斷與決策難度大 受個人因素影響給不規(guī)范行為留下空隙 當前病原學診斷中存在的問題 不重視 送檢率低標本采集不規(guī)范實驗室設備和技術落后 觀念陳舊臨床與實驗室缺少溝通臨床醫(yī)師不會分析細菌培養(yǎng)和藥敏報告 強調幾點 抗生素使用前留取基本的和必要的標本細菌培養(yǎng)要求定量或半定量 不要僅作定性肺部感染患者侵襲性診斷技術的應用藥敏試驗標準化 經(jīng)驗性治療要求廣譜覆蓋不等于 大萬能 根據(jù)不同類型感染病原譜的流行病學分布 晚發(fā)VAP MDR GNB MRS LpBSI 葡萄球菌 念珠菌 GNB結合當?shù)啬退庂Y料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應 經(jīng)驗性治療向靶向治療轉換的意義 及時經(jīng)驗性治療以改善預后與靶向治療避免選擇性耐藥之間找到的結合點和平衡點一個目標兩步走 同一治療兩步實施 是對傳統(tǒng)處方原則與習慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂 臨床治療反應的評價指標問題 SIRS的診斷指標 器官感染的相應表現(xiàn)肺炎的評價還包括 意識水平 痰的性狀 氧合狀況 氣道阻力 肺順應性等 影像學改善常常較遲 不能作為主要參考指標發(fā)熱是重要指標 但不要看成唯一指標參考病原學檢查 改用窄譜抗菌治療出現(xiàn)病情反復怎么辦 原因1 病原學診斷結果的特異性和敏感性存在問題2 存在或新出現(xiàn)其他部位感染3 其他 藥物反應 處理根據(jù)可能的原因給予相應處理 肺部感染的重要國際指南 IDSA ATS2007關于CAP經(jīng)驗抗菌治療的推薦方案 3 大環(huán)內(nèi)酯高水平耐藥 MIC 16 g ml Sp菌株高感染率 25 地區(qū) 無合并癥CAP考慮采用 2 所列藥物 注意喹諾酮類的合理應用 在CAP未排除肺結核時盡量不應用喹諾酮類抗菌藥物 國際上已有不少報道 由于不確當使用喹諾酮類導致肺結核診斷延誤 喹諾酮類治療結核病必須嚴格掌握適應癥 僅適用于復治 特別是耐藥 結核病和敏感非結核分枝桿菌病的治療 不應用于所謂 重癥 或 療效不佳 的初治結核病 CA MRSA ATS IDSA2005推薦HAP VAP的最初經(jīng)驗型治療 無MDR已知危險因素 早發(fā)性 任何嚴重度 ATS IDSA2005推薦HAP VAP的最初經(jīng)驗性治療 晚發(fā) MDR危險因素和所有重癥肺炎 AJRCCM2005 171 388 2005ATS指南MDR引起HAP HCAP和VAP的危險因素 先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院 5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險因素最近90d內(nèi)住院 2次居住在護理之家或擴大護理機構家庭靜脈治療 包括抗菌素藥物 30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護理家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病和 或治療 晚發(fā)或MDR HAP VAP HCAP最初經(jīng)驗性抗生素靜脈給藥劑量 23 IDSA2008關于 肺 曲霉病的推薦治療 1 24 IDSA2008推薦 肺 曲霉病的推薦治療 2 25 動物模型研究AmpB治療曲霉病呈現(xiàn)劑量 效應關系 但臨床研究未能證明 而高劑量組毒副反應發(fā)生率增加卡泊芬凈在常規(guī)治療不能耐受或抵抗的病例有效率可達40 在侵襲性肺曲菌病較播散性曲菌病療效高 50 對23 藥物相關腎 肝毒性發(fā)生率 5 26 侵襲性肺曲菌病的療程未確定 至少6 12周 在免疫抑制患者應在免疫抑制期間持續(xù)始終 直至病灶消失 抗真菌治療成功者其后仍需免疫抑制劑治療時 持續(xù)或恢復抗真菌治療可預防殘留病灶 目前影像學技術可以不被顯示 的復發(fā)局限性侵襲性肺曲菌病外科治療指征 病灶緊鄰大血管或心包 來自單個空洞的咯血 侵及胸壁 外科治療決策應當個體化 2006年GOLD推薦治療方案 AECOPD抗菌藥物推薦方案 應用PK PD理論指導抗菌治療 定義 藥動學 Pharmacokinetics PK 機體如何處理藥物濃度 時間藥效學 Pharmacodynamics PD 藥物如何作用機體 微生物 效應 劑量 定義 PK PD指標藥物體外活性與體內(nèi)過程的整合藥動學參數(shù) 如AUC 峰濃度 和微生物參數(shù) 如MIC 之間的定量關系稱之為PK PD指標 體外抗菌活性 藥效學參數(shù)之一 抗菌活性 主要參數(shù) 最低抑菌濃度 MICs MinimalInhibitoryconcentrations 最低殺菌濃度 MBCs MinimalBactericidalConcentrations MIC50 MIC90MBC50 MBC90 優(yōu)點 評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性 不能說明殺菌活性的時間長短MBC 殺菌活性率 不能表示是否提高濃度 殺菌效率MIC 不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用PAE 抗生素后效應 PAE SME 抗生素后亞MIC效應 PALE 抗生素后白細胞增強作用 MIC的缺陷 MIC的缺陷 反映體外的活性 沒有考慮藥動學的因素是細菌耐藥的表型 不是基因型敏感性折點大多缺少完善的臨床試驗證據(jù)僅以血清濃度進行評價 不考慮感染部位 會造成混亂各國標準不一致 有的差別很大 Time MIC青霉素頭孢菌素單酰胺碳青霉烯類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素氟胞嘧啶 Peak MIC氨基糖甙喹諾酮酮內(nèi)酯兩性霉素B甲硝唑 AUC MIC鏈陽霉素替考拉寧萬古霉素四環(huán)素阿奇霉素喹諾酮氟康唑惡唑烷酮 PK PD參數(shù) 依據(jù)PK PD抗菌藥物分類 濃度依賴性 時間依賴性 與時間有關 但抗菌活性持續(xù)時間較長 對致病菌的殺菌作用取決與峰濃度 抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關 時間依賴且PAE或T1 2較長 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 酮內(nèi)酯類 兩性霉素B daptomucin 甲硝唑 多數(shù) 內(nèi)酰胺類 林可霉素類 惡唑烷酮類 氟胞嘧啶 鏈陽霉素 四環(huán)素 碳青霉烯類 糖肽類 大環(huán)內(nèi)酯類 唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要參數(shù)T MIC和AUC MIC 主要參數(shù)T MIC PAE T1 2AUC MIC 抗菌藥物 據(jù)殺菌活性分類 第一大類 時間依賴殺菌作用 持續(xù)后效應 無或輕 中度 LAbx P Cef 氨曲 碳烯類 克林和大環(huán) 紅 克 四環(huán) 鏈陽 萬古 唑類抗真菌藥在MIC4 5倍時殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時間T MIC是與臨床療效相關的主要參數(shù) 第二大類濃度依賴殺菌作用藥物 氨基糖苷類和喹諾酮類 甲硝唑 酮內(nèi)酯 兩性霉素B投藥目標達到最大藥物接觸 藥物濃度越高 殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC MIC Cmax MIC是療效相關的主要參數(shù) 時間依賴性抗生素 內(nèi)酰胺類在肺炎鏈球菌感染的動物模型研究表明 臨床滿意療效必須達到青霉素T MIC40 頭孢菌素T MIC50 在人急性中耳炎的研究表明 T MIC達到40 時 細菌學清除率達85 100 近年研究顯示治療GNB感染 T MIC必須達到60 100 喹諾酮類 通常要求Cmax MIC 10AUC MIC AUIC G 球菌25 30G 桿菌100 125近年研究認為 治療G 球菌感染AUIC25 30僅是動物模型以達到抑菌作用為評價終點目標而獲得的數(shù)據(jù) 如果以肺炎鏈球菌殺滅達到3log為終點目標 喹諾酮類藥物的AUIC也應該 100 125 環(huán)丙沙星治療68個革蘭陰性桿菌感染病人 CIP AUICversusResistance ThomasJKetal AAC1998 氨基糖苷類AUC MIC Cmax MIC 動物模型 AUC MIC較Cmax MIC更重要臨床 Cmax MIC8 10倍 有效率 90 Cmax MIC8 10倍 耐藥突株 濃度依賴抗生素 在意大利的一項臨床研究 病原菌分離和MIC測定臨床醫(yī)師按傳統(tǒng)方法設計用藥方案藥動學分析采用PK PD調整藥物劑量和給藥間隔時間再次測定血藥濃度 調正目標 AMGCmax MIC 8mg LFQsCmax MIC 10mg L LactCmax MIC 4mg L 以及T MIC 70 根據(jù)PK PD調正的結果 IJAA2002 19 349 Beta Lactams OptimizingExposure Theoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe lactamclassRequired T MICformaximalefficacy 60 70 forcephalosporins 50 forpenicillins 40 forcarbapenems DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 Optimizing lactamTherapy MaximizingPercentT MIC HigherdoseIncreaseddosingfrequencyIncreaseddurationofinfusionContinuousinfusionAdministerbolusdose thengivetotaldailydoseIVover24hrperiodProlongedinfusionSamedoseanddosinginterval however changedurationofinfusion 0 5hr 3hr 藥時曲線示意圖 某種 內(nèi)酰胺類抗生素 口服0 5g Time MIC 4 4h給藥tid Time MIC 55 給藥bid Time MIC 36 7 口服1 0g Time MIC 7 0h給藥tid Time MIC 87 5 給藥bid Time MIC 58 3 DandekarPKetal Pharmacotherapy 2003 23 988 991 Meropenem500mgAdministeredasa0 5hor3hInfusion MIC 0 2 4 6 8 0 1 1 0 10 0 100 0 Concentration mcg mL Time h RapidInfusion 30min TreatmentofMultidrug resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenem Mero