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大環(huán)內(nèi)酯類藥物非抗菌作用在常見呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 內(nèi)容提要 大環(huán)內(nèi)酯類藥物分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為 14元 紅霉素 克拉霉素 羅紅霉素等15元 阿奇霉素16元 麥迪霉素 螺旋霉素 吉他霉素等 概述大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌作用 呼吸系統(tǒng)感染 對門診青壯年無基礎(chǔ)疾病的cap者可單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物 對門診老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議大環(huán)內(nèi)酯類藥物與 內(nèi)酰胺類抗生素 或與 內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用 中華醫(yī)學(xué)會2007年cap診斷和治療指南 泌尿生殖系統(tǒng)感染 有研究報道以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染 14天可獲得理想的效果 曲群 宗璐 杜穩(wěn)霞 等女性生殖道支原體感染的治療觀察 j 中國皮膚性病學(xué)雜志 2003 17 3 192 193 概述大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌作用 自第一個被發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素被發(fā)現(xiàn)以來 人類運用其治療上呼吸道感染和皮膚軟組織感染約有50年的歷史 而近年來 其非抗感染作用越來越受到重視 大環(huán)內(nèi)酯類非抗感染應(yīng)用 呼吸系統(tǒng)疾病 支氣管哮喘肺間質(zhì)纖維化支氣管擴張彌漫性泛細(xì)支氣管炎 用于支氣管哮喘 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞 如肥大細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞等 和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥 而非典型性微生物感染 尤其是支原體 mp 衣原體 cp 幽門螺桿菌 hp 等感染已被證實是哮喘急性發(fā)作 難以緩解或惡化的重要原因之一 大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于支氣管哮喘 抗菌or其他 給10例1個月內(nèi)無明顯呼吸道感染的哮喘患者口服羅紅霉素 rtm 每次150mg 每日一次 結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分患者在服藥2個月后臨床癥狀改善 服藥3個月后支氣管的高反應(yīng)性明顯下降 范亞平 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用 國際呼吸雜志2006 26 4 307 2009年華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院washingtonuniversityschoolofmedicine的一項研究顯示阿奇霉素可抑制非感染性過敏性哮喘模型小鼠的過敏性氣道炎癥 張驊 徐鵬 張民 阿奇霉素在非感染性氣道炎癥性疾病中的作用研究進展 chinesegeneralpractice 2010 13 12a 3916 用于支氣管哮喘 研究發(fā)現(xiàn)小劑量紅霉素 em 口服時 血清內(nèi)的em濃度低于治療病原菌所必需的最小濃度 但中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度是血清的10 20倍 因此認(rèn)為em可能作用于細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo) 直接或間接降低細(xì)胞趨化性 抑制氣道炎癥形成 研究發(fā)現(xiàn)em能抑制支氣管上皮細(xì)胞il 6 il 8等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá) 林淵液 林廣裕 陳鎮(zhèn)奇等 紅霉素治療小兒支氣管哮喘并感染的臨床觀察 中國基層醫(yī)藥 2005 12 3 339 340 用于支氣管哮喘 紅霉素可抑制中性粒細(xì)胞的趨化及氧化物的產(chǎn)生 抑制在哮喘炎癥反應(yīng)中起介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子 抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 a tnf a 它能誘導(dǎo)一系列與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子 參與哮喘的發(fā)病 薛玉文 王玲 紅霉素對哮喘患者肺泡巨噬細(xì)胞介質(zhì)釋放功能的影響 j 天津醫(yī)藥 1996 27 2 701 用于支氣管哮喘 用于肺間質(zhì)纖維化 肺間質(zhì)纖維化早期以肺泡炎為病變基礎(chǔ) 此期中性粒細(xì)胞的遷徙 過度激活及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎形成的啟動環(huán)節(jié) 當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞受到肝激活化后 分泌腫瘤壞死因子tnf a 白細(xì)胞介素il 1等多種細(xì)胞因子導(dǎo)致炎性反應(yīng)并刺激成纖維細(xì)胞使其過度增生 分泌纖維素 形成纖維化 程書權(quán) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究與應(yīng)用新探 國外醫(yī)藥抗生素分冊 2002 23 1 29 szapiel利用博萊霉素致肺纖維化大鼠模型 每天胃管灌注紅霉素50mg kg 發(fā)現(xiàn)治療組用藥1周后肺泡炎程度即可減輕 中性粒細(xì)胞在肺泡內(nèi)的浸潤減少 4周后膠原蛋白的合成較對照組明顯減低 證實紅霉素確有抑制肺纖維化的良好作用 程書權(quán) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究與應(yīng)用新探 國外醫(yī)藥抗生素分冊 2002 23 1 29 用于肺間質(zhì)纖維化 用于肺間質(zhì)纖維化 紅霉素能抑制中性粒細(xì)胞對趨化因子的反應(yīng) 抑制中性粒細(xì)胞在肺上皮細(xì)胞的粘附 并減少其在肺泡內(nèi)的聚集 從而使纖維性增生減輕 延緩肺功能的減退 程書權(quán) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究與應(yīng)用新探 國外醫(yī)藥抗生素分冊 2002 23 1 29 紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用 對特發(fā)性肺纖維化的治療是通過抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效 我國2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議 可以嘗試使用小劑量的紅霉素 0 25g d 長期口服 進行治療 孫淑娟 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用進展 j 中國執(zhí)業(yè)藥師抗菌藥物合理應(yīng)用專刊 2011 8 6 21 用于肺間質(zhì)纖維化 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院選擇了2002年8月至2004年8月該院32例特發(fā)性肺纖維化的門診及住院患者 分為治療和對照兩組 對照組僅給予吸氧 對癥 糖皮質(zhì)激素 潑尼松10mg口服 每日3次 療程1個月之后每日用量減少5mg 1個月減量1次 等常規(guī)治療 急性加重期給予頭孢他啶4 6g 加生理鹽水250m l靜脈滴注 每日1次 療程10 14天 治療組在此基礎(chǔ)上 給予阿奇霉素0 5g 靜脈滴注 每日1次 療程5天 之后改為阿奇霉素0 25g口服 每日1次 療程2個月 用于肺間質(zhì)纖維化 結(jié)果顯示 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量阿奇霉素治療2個月 患者的pao2和肺功能均較治療前有一定改善 癥狀也較治療前減輕 而阿奇霉素作用機制可能是通過抑制肺巨噬細(xì)胞因子活性 阻斷腫瘤壞死因子a tnf a 轉(zhuǎn)移生長因子 b tgf b 等細(xì)胞因子間形成的惡性循環(huán) 使患者肺泡炎和纖維化程度因之減輕 用于肺間質(zhì)纖維化 用于支氣管擴張 支氣管擴張多繼發(fā)于急 慢性呼吸道感染和支氣管阻塞后 反復(fù)發(fā)生支氣管炎癥 致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞 引起支氣管異常和持久性擴張 21名經(jīng)高分辨率ct證實的 處于穩(wěn)定期 24h痰量50ml以上 無其它活動性疾病的特發(fā)性支氣管擴張病人 進行為期8周的雙盲對照研究 11名口服紅霉素500mg每日2次 另10名應(yīng)用安慰劑 治療結(jié)束后 治療組每秒最大呼氣量 最大肺活量等肺功能指標(biāo)和24h痰量均較對照組明顯改善 由于治療前后患者痰的病原菌含量 痰白細(xì)胞密度及白介素1a il 1a il 8 腫瘤壞死因子a 白三烯b4等炎癥介質(zhì)均無明顯變化 推測其作用機制明顯與抗菌作用無關(guān) 張曉丹編譯 小劑量紅霉素有助于減少支氣管擴張病的痰量 j 中國醫(yī)學(xué)論壇報 1999 4 29 11 用于支氣管擴張 tsang等在分離出銅綠假單胞菌感染的支擴的患者 予小劑量紅霉素治療8周后 發(fā)現(xiàn)患者的第1秒用力呼氣容積 fev1 用力肺活量 fvc 及24h痰量較前顯著改善 p 0 05 但不能清除銅綠假單胞菌以及改善痰中的炎癥標(biāo)志物 證明紅霉素治療支氣管擴張與抗菌作用無關(guān) 曾軍 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在支氣管擴張癥中的應(yīng)用 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志 2007 6 3 166 用于支氣管擴張 用于支氣管擴張 近年來研究發(fā)現(xiàn) 紅霉素治療支氣管擴張的作用不在于抗菌能力 主要可能是抑制了細(xì)胞分裂素的產(chǎn)生 抑制了氣道上皮黏蛋白的產(chǎn)生 抑制了中性粒細(xì)胞在氣道黏膜的聚集以及氣道上皮黏液分泌 紅霉素還可減少氣道上皮細(xì)胞分泌多糖和氯化物 從而減少痰量 改善肺功能 邱芳 馬德蓮 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的非抗菌作用及臨床應(yīng)用 j 中國臨床藥學(xué)雜志 2003 12 6 384 彌漫性泛細(xì)支氣管炎 dpb 是彌漫存在于兩肺呼吸細(xì)支氣管區(qū)域的以慢性炎癥為特征的特殊氣道疾病 可導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸功能障礙 由于炎癥病變累及呼吸細(xì)支氣管的全層 故稱之為泛細(xì)支氣管炎 用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎 一項回顧性研究 收集自1996年 2005年國內(nèi)文獻報道經(jīng)病理和 或 臨床確診的dpb43例 進行臨床分析 43例中運用紅霉素治療16例 劑量為500 750mg d 2周后全部患者癥狀好轉(zhuǎn) 3個月后復(fù)查胸部x線 ct兩肺小結(jié)節(jié)影減少 療程最長2年 隨訪2年 病情明顯緩解 運用羅紅霉素12例 阿奇霉素2例 克拉霉素1例 琥乙紅霉素3例 均獲得較好療效 3例原文作者未作有關(guān)治療隨訪方面的說明 6例未用大環(huán)內(nèi)酯類藥 其中1例死于呼吸衰竭早期 少量 長期 2年左右 服用十四或十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物 對改善dpb患者預(yù)后有積極意義 覃濤 劉衛(wèi) 蔣連強 彌漫性泛細(xì)支氣管炎臨床分析 附43例報告 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2006 16 16 2538 2539 用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎 紅霉素對dpb的治療作用并非為抗菌作用 未除病原菌病情也改善對紅霉素不敏感的銅綠假單孢菌感染病例也有效血清中以及痰中濃度在藥物的最小抑菌濃度以下 用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎 查日田等 2005年 實驗證實 紅霉素可抑制氣道上皮分泌白介素 8及中性粒細(xì)胞釋放白三烯 減少中性粒細(xì)胞在氣道黏膜的聚集 抑制其趨化性 在dpb患者肺中起炎癥調(diào)節(jié)作用 阻止炎癥發(fā)展 宋子艷 田鳳軍 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗菌作用在常見呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及其機制 新醫(yī)學(xué) 2009 40 11 765 用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎 將41例哮喘患兒 隨機分為治療組和對照組 治療組23例 對照組18例 治療組在應(yīng)用特布他林 酮替酚治療基礎(chǔ)上 加用小劑量紅霉素 10mg kg 分3次口服 療程8周后治療組總有效率100 其中有2例停藥后加重 再次給藥又緩解 對照組總有效率77 8 兩組比較 差異顯著 x2 4 52 p 0 05 所有患兒服紅霉素均能耐受 服藥3月以上有16例查肝腎功能 未發(fā)現(xiàn)異常 肖晉美 小劑量紅霉素治療兒童哮喘23例 j 山西臨床醫(yī)藥雜志 1997 6 6 353 354 安全性研究 76例慢性呼吸道感染病人口服阿奇霉素0 25g 每日1次 療程6wk 提示長期口服小劑量阿奇霉素 不良反應(yīng)總的發(fā)生率為10 5 且主要發(fā)生于第1 2wk內(nèi) 繼續(xù)用藥 未見副作用增加 金玲湘 顏雪琴 翁海霞 小劑量阿奇霉素長期使用治療慢性呼吸道感染疾病的安全性探討 chinjclinpharmacolther2003 8 2 213 214 安全性研究 shimizu等給10例住院的哮喘患兒口服羅紅霉素 rxm 每次