化學(xué)生物學(xué)期末考試問答題.doc

化學(xué)生物學(xué)期末考試問答題 1.化學(xué)物質(zhì)與生物大分子相互作用的化學(xué)本質(zhì)是什么？即主要作用力是什么？本質(zhì),化學(xué)物質(zhì)與生物大分子（蛋白質(zhì)、酶和核酸）之間作用力。分子間相互作用力分為兩類,即強(qiáng)相互作用(主要指共價鍵)和弱相互作用(又稱分子間力,包括范德華力、氫鍵等)。前者通常維持分子的基本結(jié)構(gòu),它是使分子中或分子間的原子之間結(jié)合的主要相互作用,這些作用決定著生物大分子的一級結(jié)構(gòu)。也有部分藥物是通過強(qiáng)相互作用起作用的,其結(jié)合能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過分子的平均熱動能。弱相互作用在數(shù)值上雖比強(qiáng)相互作用小得多,但它在維持生物大分子的二級、三級、四級結(jié)構(gòu)中以及在維持其功能活性中起著相當(dāng)重要的作用,也是藥物與生物大分子相互作用的重要識別方式非共價鍵的相互作用：離子鍵,離子-偶極作用和偶極-偶極作用,氫鍵,電荷轉(zhuǎn)移,疏水性相互作用,范德華力,螯合作用。 2.如何通過誘導(dǎo)契合理論解釋不同蛋白質(zhì)與同一種化合物的相互作用。構(gòu)象的改變和生物活性的呈現(xiàn)密切相關(guān)。誘導(dǎo)契合學(xué)說就是指,酶在與底物相互作用下,具有柔性和可塑性的酶活性中心被誘導(dǎo)發(fā)生構(gòu)象變化,因而產(chǎn)生互補(bǔ)性結(jié)合。這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的,可以復(fù)原。不同蛋白質(zhì),對于同一種化合物,各自產(chǎn)生不同的誘導(dǎo)契合變化從而發(fā)生各自的相互作用。構(gòu)象因素,同一種化合物與不同蛋白質(zhì)相互作用,有可能發(fā)生離子配位或（受體學(xué)說）化合物不同的構(gòu)象可以與不同的蛋白質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生不同的效果（當(dāng)然結(jié)合部位不同）,蛋白質(zhì)有誘導(dǎo)契合作用,令化合物的構(gòu)象發(fā)生改變,兩個構(gòu)象都發(fā)生改變。 3.化學(xué)物質(zhì)的立體化學(xué)因素如何影響與生物大分子的相互作用？藥物與底物契合程度的好壞,直接影響藥物的生物活性。幾何異構(gòu)：由于化合物分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分,如雙鍵或脂環(huán),使分子內(nèi)部分共價鍵的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順(Z)反(E)異構(gòu)現(xiàn)象稱為幾何異構(gòu)。幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差極大,理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別。光學(xué)異構(gòu)：由于分子中原子或基團(tuán)的排列方式不同,使兩個分子無法疊合的一種立體異構(gòu)現(xiàn)象,二者具有實(shí)物和鏡像的關(guān)系。異構(gòu)體生物活性的差異歸因于受體的特異性,如果受體的立體特異性不高或結(jié)合部位不包括手性碳或雙鍵上的所有基團(tuán),則異構(gòu)體的生物活性就沒有差異；反之,受體的立體特異性越大,則異構(gòu)體活性的差別也越大。手性藥物光學(xué)異構(gòu)體之間的生物活性差異較為復(fù)雜。如果兩種異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中受到手性生物大分子(酶、受體、載體)立體選擇性的影響,則可使兩種異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的藥理作用及毒副作用。構(gòu)象異構(gòu)：分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象,為構(gòu)象異構(gòu)。只有能為受體識別并籠受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象,才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng),稱為藥效構(gòu)象。作為藥物不同異構(gòu)體可能導(dǎo)致一種有效一種無效或顯示不同生理作用或強(qiáng)度不同。 4.化學(xué)物質(zhì)引起蛋白質(zhì)沉淀的原理是什么？哪些物質(zhì)可以引起蛋白質(zhì)沉淀？鹽析：當(dāng)向蛋白質(zhì)溶液中逐漸加入無機(jī)鹽時,開始,蛋白質(zhì)的溶解增大,這是由于蛋白質(zhì)的活度系數(shù)降低的緣故,這種現(xiàn)象稱為鹽溶。但當(dāng)繼續(xù)加入電解質(zhì)時,另一種因素起作用,使蛋白質(zhì)的溶解度減小,稱為鹽析。這是由于電解質(zhì)的離子在水中發(fā)生水化,當(dāng)電解質(zhì)的濃度增加時,水分子就離開蛋白質(zhì)的周圍,暴露出疏水區(qū)域,疏水區(qū)域間的相互作用,使蛋白質(zhì)聚集而沉淀,疏水區(qū)域越多,就越易產(chǎn)生沉淀。最常用的鹽析劑是硫酸銨。金屬離子沉淀：能和蛋白質(zhì)分子表面的羧基,氨基、咪唑基、胍基等側(cè)鏈及巰基,羧基結(jié)合；應(yīng)用較廣的是Zn2+,Ca2+,Mg2+,Ba2+和Mn2+等電點(diǎn)沉淀：蛋白質(zhì)與多肽一樣,能夠發(fā)生兩性離解,也有等電點(diǎn)。在等電點(diǎn)時,蛋白質(zhì)的溶解度最小,在電場中不移動。常用無機(jī)酸,如磷酸、鹽酸和硫酸。有機(jī)溶劑：當(dāng)有機(jī)溶劑濃度增大時,水對蛋白質(zhì)分子表面上荷電基團(tuán)或親水基團(tuán)的水化程度降低,或者說溶劑的介電常數(shù)降低,因而靜電吸力增大。在疏水區(qū)域附近近有序排列的水分子可以為有機(jī)溶劑所取代,使這些區(qū)域的溶解性增大。但除了疏水性特別強(qiáng)的蛋白質(zhì)外,對多數(shù)蛋白質(zhì)來說,后者影響較小,所以總的效果是導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子聚集而沉淀。最常用的溶劑是乙醇和丙酮,加量在20%-50%（V/V）酚類化合物及有機(jī)酸沉淀：當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)溶液pH小于其等電點(diǎn)時,蛋白質(zhì)顆粒帶有正電荷,容易與酚類化合物或有機(jī)酸酸根所帶的負(fù)電荷發(fā)生作用生成不溶性鹽而沉淀。這類化合物包括鞣酸（又稱單寧）、苦味酸（即2,4,6-三硝基苯酚）、三氯乙酸、磺酰水楊酸等。非離子型聚合物沉淀：聚合物的作用認(rèn)為與有機(jī)溶劑相似,能降低水化度,使蛋白質(zhì)沉淀。PEG是一種特別有用的沉淀劑。聚電解質(zhì)沉淀：常用羧甲基纖維素（pH值低于等電點(diǎn)時）聚乙烯亞胺 5.氧化劑如何使蛋白質(zhì)發(fā)生氧化作用導(dǎo)致蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的？ 各種氧化劑能夠氧化芳香族側(cè)鏈的氨基酸以及甲硫氨酸、半胱氨酸和胱氨酸殘基。在生物體內(nèi),蛋白質(zhì)的氧化失活主要是通過活性氧（羥基自由基、超氧離子、過氧化氫、過氧化物）來完成的。酪氨酸側(cè)鏈的酚羥基可以被氧化成醌,后者可以與蛋白質(zhì)表面的巰基、氨基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)形成交聯(lián)產(chǎn)物。在堿性條件下,半胱氨酸可以被Cu2+氧化成次磺酸或亞磺酸或磺酸半胱氨酸。 6.蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的因素有哪些？其化學(xué)原理是什么？強(qiáng)酸強(qiáng)堿：引起蛋白質(zhì)表面必需基團(tuán)電離,破壞肽鍵,脫氨,改變蛋白質(zhì)表面電荷分布氧化劑：見上去污劑和表面活性劑：與蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域結(jié)合,當(dāng)結(jié)合位點(diǎn)達(dá)到飽和時,去污劑以協(xié)同方式結(jié)合于蛋白質(zhì)其它位點(diǎn),導(dǎo)致蛋白質(zhì)伸展,分子內(nèi)部的疏水性氨基酸殘基暴露,并進(jìn)一步與去污劑結(jié)合,直到達(dá)到飽和為止,從而使蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆變性。變性劑：脲或鹽酸胍與蛋白質(zhì)多肽鏈作用,破壞了蛋白質(zhì)分子內(nèi)維持其二級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)的氫鍵；有機(jī)溶劑取代蛋白質(zhì)表面的結(jié)合水,并通過疏水作用與蛋白質(zhì)結(jié)合,改變了溶液的介電常數(shù),從而影響維持蛋白質(zhì)天然構(gòu)象的非共價力的平衡；螯合劑與金屬離子形成配位復(fù)合物,從而使酶失去金屬輔助因子。重金屬離子和巰基試劑：見上；通過還原蛋白質(zhì)分子內(nèi)的二硫鍵而使蛋白質(zhì)失去活性（低分子量的含二硫鍵的試劑可與蛋白質(zhì)中的巰基作用,形成混合二硫鍵,造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化）7.酶的競爭性抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有哪些？請解釋這些抑制劑的作用特點(diǎn)。底物類似物：與底物平面結(jié)構(gòu)相似參加競爭過渡態(tài)類似物：酶催化化學(xué)反應(yīng)效率高的原因在于酶能與高能態(tài)的過渡態(tài)相結(jié)合,從而大大降低了化學(xué)反應(yīng)的活化能。因此設(shè)計出具有特定結(jié)構(gòu)、疏水性匹配、電子和空間因素與過渡態(tài)類似的穩(wěn)定化合物。其他化合物：與底物立體構(gòu)象相近；抑制劑與一些酶活性中心的金屬離子絡(luò)合,妨礙了底物的進(jìn)入 8.酶的激活劑作用方式有哪幾種類型,如何判斷激活劑的作用類型？激活劑A與酶形成EA活性復(fù)合物,屬于競爭性活化Km變,Vmax不變激活劑與游離酶、酶-底物復(fù)合物結(jié)合,屬于非競爭性活化Km不變,Vmax變 9.基因突變有哪幾種類型？為什么會引起基因突變？堿基置換：堿基置換是某一堿基配對性能改變或脫落而引起的突變。造成一個三聯(lián)體密碼子的改變；此時可能出現(xiàn)同義密碼、錯義密碼或終止密碼。移碼：是DNA中增加或減少了一對或幾對不等于3的倍數(shù)的堿基對所造成的突變,從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變；大段損傷：DNA鏈大段缺失或插入。 10.化學(xué)誘變劑有哪幾種類型,如何引起基因突變的,可引起哪類基因突變?；瘜W(xué)誘變劑包括烷化劑類,堿基類似物誘變劑,移碼誘變劑,脫氨基誘變劑。烷化劑類：其中的活性烷基能夠轉(zhuǎn)移到DNA分子中電子云密度極高的化點(diǎn)上去置換氫原子進(jìn)行烷化反應(yīng)。引起堿基對轉(zhuǎn)換。堿基置換堿基類似物誘變劑：與天然堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)十分接近,它能摻入到DNA分子中而引起遺傳變異。引起堿基對轉(zhuǎn)換。移碼誘變劑 ：化合物的插入,造成DNA鏈上堿基的添加或缺失。引起移碼。脫氨基誘變劑：可對堿基產(chǎn)生氧化作用,改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu),有時引起鏈斷裂。引起堿基對轉(zhuǎn)換。 11.化學(xué)藥物與 DNA相互作用的非共價作用有哪幾種類型？包括靜電結(jié)合,溝區(qū)結(jié)合,嵌插結(jié)合。 12.與DNA的溝槽結(jié)合和嵌入結(jié)合的化合物結(jié)構(gòu)特性是什么？溝槽結(jié)合：很多蛋白質(zhì)與DNA的特異性結(jié)合是在DNA大溝區(qū),而藥物小分子一般是在小溝區(qū)作用。這種小分子主要是由芳環(huán)通過酰胺鍵或其它共價鍵聯(lián)結(jié)而成的平面共軛體系構(gòu)成,具有半月形狀。形狀與DNA的小溝曲率相吻合,依靠氫鍵、范德華力、靜電相互作用在小溝中與DNA形成一種三明治的結(jié)構(gòu)。嵌入結(jié)合：就平面芳香環(huán)系統(tǒng)來說,在AT、C產(chǎn)生的嵌插劑都是很小的。對那些帶有與非鄰近堿基接觸的取代基的嵌插劑或者能夠引起鄰近結(jié)合部位DNA鏈扭曲的嵌插劑,特異性結(jié)合的可能更大一些。對照溝區(qū)結(jié)合分子的AT堿基對的傾向性,DNA嵌插劑或許有輕度的GC堿基對的傾向性。有人認(rèn)為這是由于GC相對于AT來說有較大的內(nèi)在的偶極矩,從而更容易使嵌插劑環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生極化。然而,對AT極化有傾向性的嵌插劑已經(jīng)合成,結(jié)果說明所具有的結(jié)合特異性不僅與可極化的嵌插劑的偶極反應(yīng)有關(guān),也與氫鍵特征、立體效應(yīng)、水合程度及溝區(qū)的靜電勢等一系列因素有關(guān)。至少三環(huán)的大平面結(jié)構(gòu) 13.金屬離子可以與配體、底物及酶配合形成各種形式的配合物,那么,不同的金屬配合物與酶的結(jié)合方式有哪幾種？金屬橋配合物（E-M-L）：由于金屬離子與有機(jī)小分子配體配位結(jié)合后,配位數(shù)沒有達(dá)到飽和,金屬離子的其他配位點(diǎn)與酶蛋白配位形成復(fù)合物,有機(jī)小分子配體部分可以通過其他非共價相互作用與酶結(jié)合,也可以不與酶結(jié)合,但可以提供一定的空間位阻影響金屬配合物與酶分子的作用配體橋配合物（E-L-M）：金屬配合物與酶蛋白的結(jié)合完全依賴有機(jī)配體的性質(zhì),金屬離子的作用只是通過配位方式改變了有機(jī)小分子的結(jié)構(gòu)類型,使他們能與酶分子的某些部位結(jié)合,從而影響酶催化反映速度底物橋-金屬配合物（E-S-M-L）：底物分別與酶和金屬配合物作用,底物是未完全配位的金屬配合物的一個配體,而金屬配合物不直接與酶的活性中心相互作用。 14. 亞硝酸誘變劑的作用機(jī)理。亞硝酸是常用的脫氨基誘變劑,其作用機(jī)理主要是脫去堿基分子中的氨基使腺嘌呤(A)脫去氨基變成次黃嘌呤(H)、胞嘧啶(C)變成尿嘧啶(U),鳥嘌呤(G)變成黃嘌呤(X),胞嘧