“五味合化”理論的現(xiàn)代研究思路探析

“五味合化”理論的現(xiàn)代研究思路探析 中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第2l期Joumal of1hditional chineseMedicine，2018，v0159，No21DOIlO13288j11-2166r201821022“五味合化理論的現(xiàn)代研究思路探析周鴻云，趙瓊木，和媛媛，金云姣，趙中和，張肖瑾(成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川省成都市金牛區(qū)十二橋路37號(hào)，610072)摘要“五味合化”理論是中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)與中國(guó)傳統(tǒng)哲學(xué)思維相結(jié)合的獨(dú)特藥性理論之一，認(rèn)為“五味合化”是一個(gè)復(fù)雜的作用網(wǎng)絡(luò)，以其指導(dǎo)配伍的中藥復(fù)方通過(guò)復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮治療作用。 提出以“五味合化”理論為切入點(diǎn)，結(jié)合新興生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)探索中藥復(fù)方研究的新思路，以期為中醫(yī)藥復(fù)方現(xiàn)代研究提供參考。 關(guān)鍵詞五味合化；中藥復(fù)方；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)“五味合化”理論是中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)與中國(guó)傳統(tǒng)哲學(xué)思維相結(jié)合的獨(dú)特藥性配伍理論之一，也是建立在酸、苦、甘、辛、咸五味基礎(chǔ)之上的方劑藥性配伍理論，作為中醫(yī)理、法、方、藥的紐帶，歷來(lái)為醫(yī)家所重視。 以往對(duì)在“五味合化”理論指導(dǎo)下的復(fù)方配伍研究多集中在古籍文獻(xiàn)和醫(yī)家學(xué)術(shù)思想的和研究上，詳于臨床觀察和個(gè)案經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，而略于機(jī)理探討。 近年來(lái)興起的生物分子網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)如網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等的出現(xiàn)是生命科學(xué)領(lǐng)域在研究方法學(xué)上的一次重大突破，該技術(shù)從網(wǎng)絡(luò)與系統(tǒng)的角度，為闡明中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及復(fù)雜化學(xué)體系與揭示機(jī)體復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用機(jī)制提供一種新的思路。 由“五味合化”理論指導(dǎo)組成的復(fù)方本身就是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用系統(tǒng)，本文以生物分子網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)為依托，對(duì)在“五味合化”理論指導(dǎo)下的復(fù)方現(xiàn)代研究思路展開(kāi)探討，以期為現(xiàn)代復(fù)方研究提供新的參考。 1“五昧合化”的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)五味即酸、苦、甘、辛、咸五種藥物的性味，合有結(jié)合、配合之意，化有化生、轉(zhuǎn)化之用，故“五味合化”即酸、苦、甘、辛、咸五種性味相互配合而化生出不同的功用。 五味理論始載于黃帝內(nèi)經(jīng)和神農(nóng)本草經(jīng)，如素問(wèn)至真要大論提出，“辛散、酸收、甘緩、苦堅(jiān)、咸軟”；“辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦涌泄為陰”。 后世醫(yī)家在此基金項(xiàng)目國(guó)家自然科學(xué)基金(81674026，81373531)；四川省科技廳項(xiàng)目(xx腫叭3)通訊作者790949778qq， (028)87716l加基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)踐總結(jié)，最終使得“五味合化”理論更趨完善，直至今日該理論仍有效地指導(dǎo)著中醫(yī)臨床配伍用藥。 常見(jiàn)“五味合化”理論的經(jīng)典代表有“酸甘化陰，辛甘化陽(yáng)，辛開(kāi)苦降，苦咸瀉熱”等J，同時(shí)“五味合化”理論與中醫(yī)整體觀和中國(guó)傳統(tǒng)哲學(xué)思想氣一體論等息息相關(guān)。 一氣運(yùn)行，天地始生，天地合氣，萬(wàn)物乃生，化生五行；五味人五臟，五臟配五行，五行生克制化，五味交互化生，調(diào)節(jié)五臟平衡，發(fā)揮治療疾病作用。 正如素問(wèn)至真要大論所言“治病者，必明六化分治，五味五色所生，五臟所宜，乃可以言盈虛病生之緒也”；“天地合氣，六節(jié)分而萬(wàn)物化生矣，故日謹(jǐn)候氣宜，無(wú)失病機(jī)”舊J。 2“五昧合化”理論的現(xiàn)代研究近年來(lái)，隨著科研技術(shù)的發(fā)展更新，“五味合化”理論的相關(guān)研究也在不斷地完善深入，使得中藥五味對(duì)應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)及其藥理作用機(jī)制進(jìn)一步明確。 有關(guān)五味的生物學(xué)實(shí)質(zhì)已經(jīng)從簡(jiǎn)單的化學(xué)成分單體或生物學(xué)效應(yīng)指標(biāo)研究，發(fā)展為基于化學(xué)物質(zhì)組學(xué)和生物分子網(wǎng)絡(luò)的研究。 但對(duì)于“五味合化”理論的研究，多是以典型代表方劑為載體，如酸甘化陰法的代表方芍藥甘草湯、人參烏梅湯，辛甘化陽(yáng)法的代表方桂枝甘草湯，辛開(kāi)苦降法的代表方半夏瀉心湯等，仍停留在經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討以及臨床療效觀察階段。 對(duì)其生物學(xué)實(shí)質(zhì)和內(nèi)在規(guī)律的研究還很缺乏，亟待用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法與手段予以揭示?。 對(duì)此，韓彥琪等o提出采用分子對(duì)接技術(shù)來(lái)研究藥物性味的科學(xué)內(nèi)涵的研究思路。 萬(wàn)方數(shù)據(jù)中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第21期Jounlal ofT腿ditional chineseMedicine，2018，V0159，No2l匡海學(xué)等H1提出中藥性味的可拆分性、可組合性研究，指出應(yīng)著眼于藥物與機(jī)體的相互作用，將“味”的物質(zhì)基礎(chǔ)(藥物的化學(xué)成分)、功能、藥效結(jié)合起來(lái)深入研究。 同時(shí)指紋圖譜技術(shù)的成熟，為明確“五味合化”過(guò)程中發(fā)揮效應(yīng)的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)提供了科學(xué)穩(wěn)定的有效方法J。 3中藥復(fù)方的現(xiàn)代研究中藥復(fù)方現(xiàn)代機(jī)制研究對(duì)其臨床應(yīng)用而言具有重要意義，但因其成分、配伍、作用等的多樣性，使得其研究難度較大。 研究表明，疾病本身就是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)過(guò)程，而中藥復(fù)方亦存在多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在復(fù)方作用疾病時(shí)，必然存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，而這些則需要我們借助現(xiàn)代生物分子網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)來(lái)研究證明。 近年來(lái)隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)等生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的興起，中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制研究也在逐漸深入展開(kāi)61。 生物網(wǎng)絡(luò)方法的介入為中醫(yī)從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為循證醫(yī)學(xué)提供了一種新的研究模式，并成為改進(jìn)目前中藥復(fù)方研究的新策略。 研究表明，探討靶點(diǎn)間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)理已成為當(dāng)前疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究及中藥新藥研發(fā)的重要方向【7|。 近年來(lái)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)不僅越來(lái)越多地被應(yīng)用于中藥復(fù)方的評(píng)價(jià)和篩選、中藥新藥的研發(fā)中，而且也在藥性理論、配伍規(guī)律、治則治法以及認(rèn)識(shí)或闡明復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制、復(fù)方療效機(jī)制研究等諸多方面顯示出了良好的應(yīng)用前景，并形成了多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、復(fù)雜疾病的新的研究模式。 11|。 對(duì)此有學(xué)者專門(mén)研究建立了用于中藥制劑的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及分析系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫(kù)包含了多種中藥、基因、疾病、基因_疾病關(guān)聯(lián)、基因作用以及基于網(wǎng)絡(luò)軟件建立的中藥與疾病治療間的網(wǎng)絡(luò)等信息21。 龍紅萍等馴采采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建復(fù)方鉤藤降壓片治療高血壓病的“中藥復(fù)方一成分一靶標(biāo)一通路”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)以及成分靶標(biāo)一疾病靶標(biāo)的分子生物網(wǎng)絡(luò)，。 從多角度揭示了復(fù)方鉤藤降壓片治療高血壓病的潛在作用機(jī)制，證明其可通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)發(fā)揮降壓作用。 宋福江等41用生物信息學(xué)及網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)手段建立醒腦靜注射液治療腦梗死的分子作用網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)對(duì)“核心成分一關(guān)鍵靶標(biāo)一主要通路”網(wǎng)絡(luò)分析，提示方中麝香發(fā)揮君藥作用，其他3味藥物發(fā)揮協(xié)同輔助的作用，揭示出醒腦靜注射液治療腦梗死配伍機(jī)制的科學(xué)內(nèi)涵。 袁文峰等副采用分子對(duì)接方式構(gòu)建復(fù)方丹參滴丸治療動(dòng)脈粥樣硬化的成艫靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，繼而以此為核心構(gòu)建二階異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，最后應(yīng)用模塊分析技術(shù)及GO注釋、KEGG通路分析初步獲得復(fù)方丹參滴丸的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，初步闡釋了中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制。 4基于生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對(duì)“五昧合化”理論指導(dǎo)下的中藥復(fù)方研究的思考網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的關(guān)鍵思想與“五味合化”理論關(guān)聯(lián)密切，并且該技術(shù)能夠以系統(tǒng)的方式解決復(fù)方及疾病的復(fù)雜要求，為深入揭示“五味合化”理論的作用機(jī)制提供了新的切人點(diǎn)。 據(jù)此在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，遵循中醫(yī)病證結(jié)合、藥證對(duì)應(yīng)、理法方藥統(tǒng)一的研究思路，結(jié)合現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)方法，從宏觀到微觀，我們選擇“五味合化”理論的常用治法代表酸甘化陰法，并以其代表性方劑人參烏梅湯的加減方為載體，選擇適用于配伍規(guī)律研究的拆方研究，研究酸甘化陰法作用于腹瀉的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，以期能初步揭示“五味合化”理論配伍作用機(jī)制。 我們通過(guò)建立病證結(jié)合的腹瀉模型，分別予以人參烏梅湯加味全方及其性味拆方(去酸味藥、去甘味藥、去辛味藥)干預(yù)，運(yùn)用高效液相指紋圖譜等方法獲得復(fù)方及拆方性味一療效一化學(xué)內(nèi)涵的物質(zhì)基礎(chǔ)，繼而通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)獲得復(fù)方潛在成分一靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，采用全基因芯片技術(shù)獲得復(fù)方及拆方差異表達(dá)基因，并采用G0注釋及KEGG分析獲得基因功能及通路，最終采用網(wǎng)絡(luò)計(jì)算系統(tǒng)整合以上信息，獲得酸甘化陰法作用于腹瀉的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步闡釋了“五味合化”理論指導(dǎo)配伍的復(fù)方有效成分、網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)及其性味間的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制以及酸甘化陰法多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的生物分子網(wǎng)絡(luò)整合調(diào)節(jié)機(jī)制，并初步從分子網(wǎng)絡(luò)層面證實(shí)了“五味合化”理論的性味和合作用16川1。 5小結(jié)五味(酸、苦、甘、辛、咸)是中藥藥性理論的核心內(nèi)容之一，是闡述中藥傳統(tǒng)功效及其作用機(jī)制用以指導(dǎo)臨床用藥的重要依據(jù)。 “五味合化”是指不同藥味配伍之后又產(chǎn)生新的作用，是建立在五行生克制化和陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)之上的方劑藥性配伍理論。 素問(wèn)至真要大論針對(duì)病機(jī)為風(fēng)、熱、濕、火、燥、寒的病證，制定了性(氣)味和合的6個(gè)處方配伍規(guī)則，如“風(fēng)淫于內(nèi)，治以辛涼，佐以苦甘，以甘緩之，以辛散之?”。 性味和合萬(wàn)方數(shù)據(jù)1890中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第2l期Joumal of7Iraditional chineseMedicine，2018，v0159，No21是處方用藥的重要原則，是構(gòu)筑復(fù)方功用的基本結(jié)構(gòu)。 由此而產(chǎn)生的辛甘化陽(yáng)、酸甘化陰、辛開(kāi)苦降、甘淡滲利等治則治法，一直以來(lái)對(duì)臨床的遣方用藥具有重要的指導(dǎo)意義。 新興的網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是生命科學(xué)領(lǐng)域在研究方法學(xué)上的一次重大突破，該技術(shù)能夠從網(wǎng)絡(luò)與系統(tǒng)的角度，為揭示中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及復(fù)雜化學(xué)體系與機(jī)體復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用機(jī)制提供一種新的思路與方法。 我們?cè)诙嗄暄芯康幕A(chǔ)上，采用現(xiàn)代生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，以酸甘化陰法為載體，初步闡釋了“五味合化”理論的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，以期為更進(jìn)一步地明確“五味合化”理論的科學(xué)內(nèi)涵提供參考。 參考文獻(xiàn)1余森豪，張毅，李娟，等從五味合化角度探析張仲景組方原則J中醫(yī)雜志，xx，57 (6)5365372孫志其，魯明源基于氣本體論的五味性用闡述J中華中醫(yī)藥雜志，xx，32 (12)529652983韓彥琪，許浚，龔蘇曉，等基于味覺(jué)、嗅覺(jué)受體分子對(duì)接技術(shù)的中藥性味物質(zhì)基礎(chǔ)研究的路徑和方法J中草藥，2018，49 (1)14一194匡海學(xué)，王艷宏，王秋紅，等基于中藥性味可拆分性和可組合性的中藥性味理論研究新模式J世界科學(xué)技術(shù)一中醫(yī)藥現(xiàn)代化，xx，13 (1)25295劉東方，趙麗娜，李銀峰，等中藥指紋圖譜技術(shù)的研究進(jìn)展及應(yīng)用J中草藥，xx，47 (22)408540946王忠，陳寅螢，張盈穎，等多組分多靶點(diǎn)中藥藥理作用機(jī)制研究中的問(wèn)題和解決策略J中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24 (5)167HUANG LC，SOYsAL E，zHENG wJ，et a1A weightedandintegrated dmg-target interactomedmgrepurposingfor schizophr；enia asa usecaseJBMc SystBiol，xx，9(Suppl4)S2doi10118617520509一09一sz8吳純偉，路麗，梁生旺，等藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)技術(shù)在中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的應(yīng)用J中國(guó)中藥雜志，xx，41 (3)3773829zHu H，HA0J，NIU Y，et a1Molecular targets“Chinese herbsaclinical studyofmetastatic colorectalcancerbased 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(2)82783邱惠瓊，謝春光謝春光教授診治甲狀腺功能減退癥經(jīng)驗(yàn)擷菁J四川中醫(yī)，2叭4，32 (1)784武翔宇，曹世光左甲狀腺素鈉治療甲狀腺功能減退癥效果觀察J解放軍醫(yī)藥雜志，xx，29 (11)76885歐陽(yáng)雪琴，王奕琛中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺功能減退癥臨床觀察J世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，xx，4 (12)8818836彭蓉益氣健脾方治療甲狀腺功能減退的臨床觀察J湖北中醫(yī)雜志，xx，37 (11)787陳潔溫陽(yáng)利水法在重癥甲狀腺機(jī)能減低癥中的應(yīng)用J四川中醫(yī)，xx，24， (11)578李忱，劉晉河脛前黏液性水腫的研究進(jìn)展J臨床薈萃，xx，29 (10