PAK與PKA激酶磷酸化相同底物與腫瘤.doc

PKA與PAK1激酶磷酸化相同底物與腫瘤 摘要：PKA和PAK1是哺乳動物體內(nèi)普遍存在的兩種蛋白激酶，它們可以通過多種途徑對細胞的生長、增殖、分化等過程產(chǎn)生重要的影響。PAK和PAK1主要是通過磷酸化的作用對細胞的多條的信號傳導通路的激活或者抑制狀態(tài)進行調節(jié)，從而影響細胞的一系列的生化過程。最新的研究表明，PKA和PAK1可以通過對同一底物進行磷酸化來影響細胞信號傳導通路，而這一反應與腫瘤的發(fā)生有密切的關系?，F(xiàn)對PKA和PAK1磷酸化同一底物與腫瘤的發(fā)生予以綜述。關鍵詞：PKA, PAK1, 蛋白激酶，腫瘤，磷酸化Abstract Protein kinase A(PKA) and PAK1 are two important protein which are very ordianry in the animals cells. They play an important role to the behaviour of a cell such as cell division, motility and differentiation.PKA and PAK1 can regulate the activety of the cell siganal conduction through phosphorylation.So that a sevious of the behaviours of a cell are affected.The recent study have indicated that PKA and PAK1can phosphorylate a same substrate and the siginal conduction is regulated through which tumor could occur.PKA and PAK1could have an affect on the cell division, motility and differentiation though the progress of phosphorylation and could lead to the formation of tumor.Now ,we will have a review on that .Key words: PKA ,PAK1,protein kinase ,tumor,phosphorylation PKA和PAK1是動物體內(nèi)存在的兩種重要的蛋白激酶，它們的活性對細胞內(nèi)的多種生物反應都有重要的影響，尤其是對細胞的生長、增殖、分化等過程具有重要作用。PKA和PAK1可以通過磷酸化多種受體，激活細胞內(nèi)外的細胞傳導通路，從而對細胞的一些重要的反應產(chǎn)生重要的調節(jié)作用。在我們所知的細胞信號傳導通路中，PKA和PAK1與雌激素受體通路、MERLIN蛋白通路以及MAPK通路具有密切聯(lián)系，并與腫瘤的發(fā)生有關。我們就PKA和PAK1對這些通路的作用予以綜述。1. PKA和PAK1的生物學結構和生物學作用PKA和PAK的生物學的結構與它們的生物學的作用具有密切的關系，對于它們的化學結構的研究能夠讓我們非常清晰的認識這兩種蛋白激酶。因此，首先讓我們關于PKA和PAK的結構和它們的生物學的大體的作用進行簡單的認識。1.1 PKA的生物學結構和生物學作用 蛋白激酶A（protein kinase A-PKA)又叫3，5-環(huán)腺苷酸( cAMP)依賴性蛋白激酶( cAMP-dependent protein kinase)，是Kerbs等人在繼sutherland等人提出cAMP第二信使的概念之后，在研究糖原的代謝過程中發(fā)現(xiàn)的。它是一種蘇氨酸/絲氨酸類蛋白激酶，是普遍存在于動物體內(nèi)的一種蛋白激酶。蛋白激酶A作為主要的蛋白激酶系統(tǒng)之一，在細胞的增殖和轉化中具有重要的調節(jié)作用 1 。 PKA 由四聚體( C2 R2 )組成， 其中 2個為催化( C)亞基， 2 個為調節(jié)( R)亞基，全酶的分子量為150170kD。他們的C亞基是相同的，只有R亞基稍有不同，分為R I和R，對應有有 PKA- 和 PKA- 兩種類型，PKA- I主要分布在細胞質中， 與生長增殖有關， 而 PKA- 主要被錨定在亞細胞器上， 與分化有關2。C亞基具有激酶的催化活性R亞基具有和cAMP的結合部位，具有調節(jié)功能。目前發(fā)現(xiàn)C亞基有三種亞型Ca ，Cb和Cr，R I和R各自又有a，b兩種亞型，即R 1 a、R Ib、Ra僅和Rb。其中R Ia僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切。 PKA廣泛存在于各組織中，其中I類PKA主要存在于非神經(jīng)細胞，尤其在骨骼肌和心肌中的含量更為豐富，一般主要存在于細胞質中。類PKA似乎主要存在于神經(jīng)細胞的各個亞基細胞組分中。研究證明，多種信號轉導通路都能夠激活PKA的活性，但是它們都具有大致相同的途徑，信號轉導激活PKA的基本過程是細胞因子通過Gs蛋白激活AC,AC催化三磷酸腺苷轉化為環(huán)磷酸胸苷 ，cAMP通過促進PKA的調節(jié)亞基與催化亞基分離從而激活PKA。 圖：非活性的 PKA 全酶結合 cAMP 釋放出活性的催化亞基51.2 PAK1的生物學結構和生物學作用PAK1也是一種保守的絲/蘇氨酸激酶，p21-激活激酶-1基因定位于人類染色體11q13.5-q14區(qū) 3，研究表明這一激酶與腫瘤的發(fā)生具有一定的關系，雖然具體的機制還不太明確，但是， 它可能參與了細胞骨架調節(jié)、 細胞凋亡和細胞轉化等多種生物學過程。PAK1是最早被鑒定的RHO GTP酶( RHO GTPases) 下游效應分子 4， 在生長因子介導下，其可使細胞骨架重構，進而促進細胞移行和轉移。PAK1在正常細胞有絲分裂中起重要作用， 但在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤細胞核受體信號途徑中功能異常，說明 P A K1在正常組織發(fā)育和腫瘤演進中均起重要作用5 。研究證實， P A K1與乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的侵襲和轉移密切相關 6 ， 其機理是具有激酶催化活性的P A K 1 突變體可以通過促分裂原活化蛋白激酶( MAPK) 途徑促進乳腺癌細胞在軟瓊脂中的不依賴支持物生長； 另外， 抑制蛋白激酶A( PKA) 可促進細胞非錨定式生長，亦是通過生長因子-PAK -MAPK信號誘導的級聯(lián)反應。一般認 為PAK1通過與Rac1和Cdc42結合方能被激活， 在正常細胞內(nèi)如抑制 PKA的表達，則可以抑制PAK1與 Rac1和Cdc42，說明 PAK1 引起細胞向腫瘤表型轉變可能和PAK1與其特異性底物結合功能異常有關。1.3PKA和PAK1的關系 PKA和PAK1作為細胞體內(nèi)普遍存在的兩種蛋白激酶，它們可以通過多種途徑調節(jié)細胞的生長、分化、凋亡等生物學活動。PKA和PAK1都是保守的絲/蘇氨酸激酶，它們都參與細胞的多種代謝過程，且已證明PKA和PAK1的活性與腫瘤的發(fā)生有重要的聯(lián)系。相關文獻已經(jīng)證實PKA能夠調節(jié)PAK家族激酶活性，即PAK1是PKA的下游的效應分子，PKA可以磷酸化PAK1從而對PAK1的活性進行調節(jié)，而PAK1反過來也可以作用與PKA對PKA的活性進行負性的調節(jié)，PKA和PAK1這兩種激酶可以相互作用共同來調節(jié)細胞內(nèi)多種反應的進行，能夠對細胞的多條信號傳導通路進行調節(jié)，因此說二者之間具有緊密的關系。 2. 與PKA和PAK相關的細胞通路以及與之相關的腫瘤的發(fā)生 PKA和PAK1可通過多種途徑對細胞的信號傳導產(chǎn)生影響，對于不同的通路通過不同的方式來實現(xiàn)，我們就處于科學研究最前列的幾條通路進行介紹。2.1 雌激素受體通路與腫瘤2.1.1 雌激素受體簡述 目前發(fā)現(xiàn)的雌激素核受體包括兩種亞型：ERa和ERb，二者分別由不同的基因編碼，在生物學特性上存在許多的差異：ERa主要分布在一些通常認為有雌激素效應的組織，如子宮、乳腺、胎盤、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨組織，這些組織含有較多的ERa，可以誘導雌二醇(E2)敏感基因的表達。ER則主要分布在前列腺、睪丸、卵巢、松果體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺、膽囊、皮膚、尿道、淋巴組織和紅細胞中，在這些組織中ERa表達量很少或者無法檢測出來。在同一種組織中兩種受體也可以同時表達，但是可能具有細胞特異性，而且表達水平也存在著差異。雌激素受體包括4個功能域：AF-1(activation func-tion一1,活化功能域1）、DBD(DNA binding domain，DNA結合域）、LBD(1igand binding domain，配體結合域）及AF-2(transcription activation function-2，活化功能域2）。AF-1(activation func-tion一1)功能域能夠激活相應基因的轉錄，而且不依賴于配體的結合。DNA結合區(qū)(DNA binding domain，DBD)含有一個雙鋅指結構，每兩個鋅原子與四個半胱氨酸殘基結合，形成1個指狀突起。配體結合域(1igand binding domain，LBD)主要是調節(jié)配體與雌激素受體的結合、受體的二聚化及參與敏感基因表達的激活7。激素依賴轉錄活化功能域(transcription activation function-2，AF-2)，兩種受體的氨基酸序列在這一區(qū)域存在較大的差異，大約只有56的相同氨基酸序列，這一差異決定了二者在配體類型上的相似性和差異性。 ER受體的結構示意圖82.1.2 PKA和PAK1對雌激素受體磷酸化的作用機制我們關于PKA和PA1的磷酸化對于腫瘤的發(fā)生主要是對于雌激素受體a（ERa）的磷酸化與腫瘤的關系。我們都知道，雌激素通過與雌激素受體結合形成二聚體，形成的二聚體能夠發(fā)揮生物學作用促進細胞的轉錄翻譯過程，從而加速細胞的增殖，促使腫瘤的發(fā)生。但PKA和PAK就可以通過對雌激素受體a（ERa）的絲氨酸的305殘基的磷酸化作用，可以激活雌激素受體的活性，從而就可以促進細胞的增殖，和雌激素與ER受體結合能起到相同的作用。PKA和PAK1這兩種蛋白激酶都可以對ERa的絲氨酸的305殘基進行磷酸化8。PAK1是通過和AF-2領域的交互作用對ERa的絲氨酸的305位點進行磷酸化的，對ERa的超激活實驗中，激活的Pak1能提高Era的活性；在幾個癌癥患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Pak1的表達和活性都有提高；用轉基因老鼠可發(fā)現(xiàn)過度活化的Pak1誘導乳腺細胞的增殖，這些都說明了Pak1的異常表達可能會導致腫瘤發(fā)生。而PKA是把ERa作為它的磷酸化的底物來進行磷酸化作用而發(fā)揮作用的。有實驗也證明了這兩種蛋白激酶的磷酸化作用都是在特定的細胞環(huán)境下配體非依賴型的，也就是說和雌激素沒有關系9。而且還得出了在沒有雌激素存在的情況下，磷酸化作用就完全就可以激活ERa的活性；輔激活物SRC-1還可以大幅度提高這一磷酸化作用，從而大大提高ERa的激活的水平。再者，對于ERa的磷酸化作用并不影響激素與ER形成二聚體這一過程，并且有實驗證明了用PKA或PAK1的作用后細胞的增殖的速度大大的加快了。因此，我們得出，PKA和PAK1的磷酸化作用可以替代雌激素的作用，使細胞的增殖的速度加快，從而誘導腫瘤的發(fā)生。這對于腫瘤的治療具有非常重要的意義，能夠改變以前單純的激素的治療方法。2.1.3 雌激素受體通路與腫瘤 PKA和PAK1通過對ERa的絲氨酸的305殘基進行磷酸化，磷酸化后的雌激素受體就具有了生物學活性，即使不與雌激素結合形成二聚體也能發(fā)揮出與雌激素結合后相同的功能，即促進細胞的轉錄翻譯過程，從而加速細胞的增殖，促使腫瘤的發(fā)生。因此，這一通路能夠誘導腫瘤的發(fā)生，對這一通路的研究可以使我們能找到治療腫瘤的與以前的激素治療所不同的方法。2.2 Merlin磷酸化的通路與腫瘤2.2.1 Merlin蛋白及與它功能相關的Ezrin蛋白的簡述 Merlin（或稱Schwannomin）蛋白是ERM蛋白家族中的一員，ERM家族包括merlin蛋白、 埃茲蛋白（zrin）、根蛋白（radxin），膜突蛋白（moesin）。Merlin蛋白是細胞骨架蛋白，其結構包含三個功能結構域，氨基端，羧基端和中間的螺旋結構，且在氨基端含有一個約300個氨基酸的保守序列，稱之為FERM區(qū)8，該區(qū)是直接和細胞質膜結合的部位，可與包括CD44在內(nèi)的細胞表面糖蛋白及細胞間黏附分子等相互作用9。從功能方面來說，merlin蛋白可以連接細胞骨架和特定的細胞膜蛋白，從而影響肌動蛋白重組活性。Merlin蛋白具有休眠和活化兩種狀態(tài)，只有處于活化狀態(tài)時，merlin才能實現(xiàn)其腫瘤抑制功能10，但Merlin蛋白的休眠和活化兩種狀態(tài)在一定的條件下是可以相互轉變的。merlin蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制作用的蛋白質，研究發(fā)現(xiàn)當其編碼基因發(fā)生突變時，merlin蛋白失活，其生長抑制功能喪失，最終導致腫瘤的形成。目前的研究認為merlin蛋白是通過與各種細胞蛋白和重要因子進行相互作用，從而起到調節(jié)生長和抑制腫瘤形成的作用。其中，merlin蛋白第518位絲氨酸是影響merlin活性的重要位點。Ezrin蛋白也是ERM家族成員之一，與merlin蛋白同屬于4.1蛋白超家族成員，因此兩者之間具有高度的同源性。目前ezrin是ERM蛋白家族中研究最多的一個成員活化的ezrin蛋白具有連接細胞膜與肌動蛋白絲參與控制細胞的形態(tài)建成、 黏附、運動及為細胞的增殖和生存轉換生長信號等功能。多項研究表明 ezrin的表達水平與多種腫瘤的侵襲力、 轉移 、臨床預后有密切關系。在生理水平下ezrin蛋白在細胞中有休眠和激活兩種狀態(tài)，ezrin蛋白的活化主要有兩種途徑：即C端的蘇氨酸磷酸化和N端與磷脂酰肌醇二磷酸鹽的結合。Ezrin蛋白具有多種生理活性，它能參與維持細胞形態(tài)和生長的調控，還參與細胞信號的傳導，并與細胞之間的粘附有重要的聯(lián)系，這對于誘導腫瘤的侵襲是密切相關的。Ezrin蛋白還可以阻斷病毒的逆轉錄復制。2.2.2 PKA和PAK1對于Merlin蛋白磷酸化的機制研究表明，Merlin 的磷酸化對于腫瘤起著相當重要的重要。Kissil等人通過實驗證明了PKA和PAK1分別可以對merlin進行磷酸化，這兩個磷酸化的過程是相對獨立的11。Merlin蛋白第518位的絲氨酸可以別磷酸化，磷酸化后的merlin和ezrin結合形成二聚體，從而使merlin從生長抑制因子轉變?yōu)樯L促進因子，促進腫瘤的形成。實驗表明，merlin的絲氨酸和蘇氨酸殘基上能被磷酸化，且磷酸化的狀況隨著細胞的生長情況的不同而不一樣，在細胞密度低的情況下merlin被磷酸化，而在高細胞密度，漿液缺乏，或者細胞間失去粘附性的情況下merlin發(fā)生去磷酸化 12。這就與細胞的生長情況相一致了，merlin是生長抑制因子，被磷酸化以后和ezrin結合形成二聚體，成為了生長促進因子，所以在低細胞密度時磷酸化促進細胞增殖，而高細胞密度時去磷酸化發(fā)揮抑制細胞增殖的作用。那么，PKA和PAK1是如何磷酸化merlin的呢？PAK1是Rac和Cdc42的共同的下游靶因子，merlin的磷酸化是被活化的Rac和Cdc42所誘導的，但卻不能被Rho所誘導。Rac誘導的位點是merlinC末端的518絲氨酸位點 13，這一位點是Rac和Cdc42的共同的下游的靶位點，能被PAK1所磷酸化，且最新的研究表明，merlin能夠直接和PAK1作用從而抑制PAK1的活性。這就說明了merlin既能被PAK1磷酸化，即被Rac/Cdc42這條信號轉導通路所調控，又能作為這條通路的抑制因子來調節(jié)這條通路14。而研究表明PKA的磷酸化作用是通過蛋白AKAPs來實現(xiàn)的，Kissil等的實驗證明了merlin通過和PKA的一個調節(jié)亞基RI的結合被磷酸化的15，并且細胞內(nèi)和細胞外的實驗都表明merlin可以作為PKA的底物直接被PKA磷酸化16。更進一步說，merlin的絲氨酸518位點的磷酸化能夠促進merlin和ezrin的結合作用，這對與腫瘤的形成具有重要意義。2.2.3 Merlin通路與腫瘤Merlin蛋白本是動物體內(nèi)所存在的細胞的生長抑制因子，它的激活能夠抑制細胞的生長、增殖、分化等過程。PKA和PAK1通過對merlin蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化作用，使merlin蛋白與ezrin蛋白結合形成二聚體，從而使merlin從細胞生長抑制因子轉變?yōu)樯L促進因子，從而促進腫瘤的形成。和merlin通路有關的腫瘤主要是胰腺癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌等腫瘤，因而對于這一通路的研究可能對這些腫瘤的治療產(chǎn)生積極的影響。 PKA磷酸化MERLIN蛋白過程162.3 MAPK通路與腫瘤2.3.1MAPK級聯(lián)信號通路的簡述絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級聯(lián)信號通路是細胞內(nèi)重要的信號傳導途徑，它將細胞外刺激信號傳遞至細胞核，參與細胞的生長、發(fā)育、分化等一系列生理過程，并在細胞的惡性轉化和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。17研究表明， 激該通路的外源刺激信號很多， 包括細胞因子、 生長因子、 神經(jīng)遞質、 激素、 細胞應激和細胞粘附等。該通路被活化后可磷酸化核轉錄因子和其它蛋白激酶、 磷脂酶、 細胞骨架結合蛋白等多種底物， 調節(jié)相關基因的轉錄， 進而參與細胞生長、 發(fā)育、 分裂及細胞間的功能同步等多種生理過程。MAPK級聯(lián)信號通路是廣泛存在于各種細胞中的一條信號傳導途徑，能對多種細胞外刺激發(fā)生反應，是將哺乳動物細胞外信號進行整合處理并轉導成為一種細胞反應的主要機制。組成 MAPK通路的 MAPK s 及其上游調節(jié)激酶共同組成一個功能單位，作為上游輸入信號與多種輸出信號的橋梁，此功能單位通常由3種激酶組成，它們是MAPK激酶激 酶 ( MAPK kinase kinase ，MKKK)、MAPK激酶 ( MAPK kinase ，MKK) 、MAPK，它們的反應順序是MKKK一MKK一MAPK,這樣就建立了一系列激酶級聯(lián)反應18。MAPK可被特定的MEK在蘇酪氨酸雙位點磷酸化和激活 ，MEK又可被特定的MEKK在蘇絲氨酸雙位點磷酸化和激活。然而每一種MEK可被至少一種ME K K激活，每一種 MA P K又可被不同的MEK激活，因而增加了MAP K信號轉導的復雜性，也使 MAPK級聯(lián)反應構成一復雜的調節(jié)網(wǎng)絡。MAPK又稱ERK( extraeelluar - regulated kinase ) ，被MAPKK磷酸化后有3種可能的去向：1 )停留在細胞質中，激活一系列其它蛋白激酶；2 )在細胞質中使細胞骨架成分磷酸化；3 )進入細胞核，通過磷酸化轉錄因子，調控基因的表達18,19。根據(jù)MA P K活性環(huán)內(nèi)的Thr - X-T yr序列的不同，哺乳動物細胞中MAPK通路可分為ERK，c-J u n氨基端激酶( c-Jun N-ter minal kinase ，JNK) 應激活化蛋白激酶 ( st rss actived protein kinase，SAPK) ， p38MAPK和ERKSBMK1( big MAP kinase1 )等亞族。以上幾種MAPK均在蛋白激酶VIII亞區(qū)得蘇氨酸和酪氨酸位點被雙重磷酸化，從而發(fā)揮其信號轉導通路的生物學效應。而PAK和PAK1作為這些激酶的磷酸化的激酶對于MAPK信號轉導通路起到重要的作用。2.3.2 PKA和PAK1磷酸化對于MAPK激酶磷酸化的機制 與細胞外基質的粘附能夠傳達位置和形態(tài)的許多信息從而能夠影響細胞對于可溶性因子的多種反應，這樣細胞的粘附就能調節(jié)細胞的多種行為21-23。而對于MAPK級聯(lián)反應的活性的影響就屬于粘附介導的細胞活性的調節(jié)。我們發(fā)現(xiàn)了在非粘附細胞中用生長因子片段刺激后，酪氨酸受體磷酸化、GTP負載Ras會高效的發(fā)生，這樣一來，激酶Raf，MEK和MAPK的下游就被阻滯了24-25。PKA在許多種的細胞中都是增殖的阻滯因子，活化的PKA能夠分解細胞骨架26-27，而最新研究表明，一個完整的細胞骨架，特別是皮層和外層得肌動蛋白的結構對于生長因子對MAPK的錨定依賴的信號轉導是特別重要的28。這就說明PKA1對于MAPK通路的調節(jié)具有重要的作用。進一步的研究表明，在非粘附細胞中的生長因子誘導的MAPK信號傳導通路能被具有活性的Cdc42所修復，Cdc42屬于Rho酶家族的一種GTP酶，能夠調節(jié)皮質肌動蛋白的結構29。認為Cdc42的潛在的效應物是PAK1，PAK1能夠被Cdc42和Rac所激活來調節(jié)細胞的形態(tài)，通過改變皮質的肌動蛋白30。而且，PAK1也能夠直接的調節(jié)MAPK通路的組成來調節(jié)這一通路，特別是調節(jié)Raf和MEK這兩個酶的活性，此過程是通過PAK磷酸化這些酶來實現(xiàn)的31-32。這說明了 PAK1對于MAPK通路具有重要的調節(jié)作用。并且有實驗證明，PKA和PAK1之間可以通過相互之間的作用，來對這一通路進行調節(jié)，實驗說明：在細胞中，PKA可以調節(jié)PAK1的活性。關于MAPK通路的最新的研究有如下的結論：1.抑制PKA的活性能夠激活MAPK通路的活性，且這一過程是瞬時的。2.細胞與細胞外基質的分離能激活PKA1的活性，而PKA能夠分解細胞骨架的肌動蛋白。3.抑制PKA的活性在與細胞外基質分離的細胞中能夠阻礙酪氨酸的脫磷酸化作用并阻礙FAK1和paxillin的分離，這說明了抑制PKA的活性可能延遲分離誘導的粘附相關蛋白復合物的失活和分解，這可能調節(jié)MAPK通路的效率。4.活化的PAK1能夠促進粘附非依賴MAPK信號傳導通路的傳導，而在細胞中，PKA可以通過磷酸化PAK1來抑制PAK1的活性。5.PKA1的活性的抑制和PAK1的激活通過協(xié)同作用來共同調節(jié)MAPK這一細胞信號傳導通路，而非單純的影響，它們之間通過影響多條信號傳導通路來調節(jié)MAPK這一通路33。2.3.3 MAPK通路與腫瘤 MAPK級聯(lián)信號通路是細胞內(nèi)重要的信號傳導途徑，該通路被活化后可磷酸化核轉錄因子和其它蛋白激酶、 磷脂酶、 細胞骨架結合蛋白等多種底物， 調節(jié)相關基因的轉錄， 進而參與細胞生長、 發(fā)育、 分裂等活動。PKA和PAK1是通過不同的途徑對這一通路產(chǎn)生調節(jié)作用，從而對腫瘤的形成產(chǎn)生一定的影響。如下圖所示，PKA和PAK1調節(jié)MAPK通路的活性，能夠對多種的腫瘤都產(chǎn)生一定的影響。因此，對這一通路的研究能夠使我們對多種腫瘤的治療提出全新的思路。 PKA 和PAK1與MAPK通路的關系 333. 小結與展望 目前的研究認識到PKA和PAK1的磷酸化作用對于多條的細胞信號傳導通路都具有相當重要的作用，它們的磷酸化作用能夠激活多條細胞信號傳導通路的活化，從而影響細胞的生長、增殖、分化的過程，對生物體內(nèi)多種酶的活性的激活都具有重要的作用。最新的科學研究表明，PKA和PAK1的磷酸化作用與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系，因此，未來對于PKA和PAK1的研究主要發(fā)展方向是在腫瘤這一領域，PKA和PAK1磷酸化的研究對于今后腫瘤的治療具有重要的意義，它可能從與現(xiàn)在不同個角度來提出最新的治療方法，從而達到治療效果。未來也可能研究出更過關于PKA和PAK1的信號傳導通路的機制，從而對疾病的治療尤其是對腫瘤的治療提出更好的方法。參考文獻： 1 Nishizuka YStudies and perspectives of protein kinase C Science，1986 ，233 ( 4761 ) ：305 2 Naviglio S，Caraglia M，Abbruzzese A，et al. 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