藥品GMP衛(wèi)生管理培訓(xùn)ppt課件.ppt

,藥品GMP衛(wèi)生管理培訓(xùn),1,1.98版GMP中對(duì)衛(wèi)生管理的規(guī)定2.衛(wèi)生的基本概念3.衛(wèi)生管理4.環(huán)境衛(wèi)生5.人員衛(wèi)生6.工藝衛(wèi)生7.藥品生產(chǎn)中的微生物污染控制8.潔凈區(qū)的崗位清場(chǎng)內(nèi)容及要求,2,第四十八條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項(xiàng)衛(wèi)生管理制度，并由專人負(fù)責(zé)。第四十九條藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級(jí)別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。第五十條生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時(shí)處理。,3,第五十一條更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對(duì)潔凈室(區(qū))產(chǎn)生不良影響。第五十二條工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)，并不得混用。潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。不同空氣潔凈度級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時(shí)不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應(yīng)制定清洗周期。,4,第五十三條潔凈室(區(qū))僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。第五十四條進(jìn)入潔凈室(區(qū))的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。第五十五條潔凈室(區(qū))應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對(duì)設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。第五十六條藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。,5,1、藥品管理法第八條規(guī)定開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的條件之二是“具有與生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境”。2、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范98（下簡(jiǎn)稱GMP）第七章衛(wèi)生第四十八條到第五十六條對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的外部環(huán)境衛(wèi)生、生產(chǎn)工藝衛(wèi)生、人員衛(wèi)生等方面作了明確詳細(xì)的規(guī)定。3、衛(wèi)生管理制度制訂的目的是保證藥品在生產(chǎn)中防止污染的重要措施。,6,無(wú)菌：是指產(chǎn)品中不存在任何活性微生物。由于它是一個(gè)絕對(duì)的概念，無(wú)法通過(guò)實(shí)驗(yàn)加以證明。無(wú)菌技術(shù)：主要指控制或防止各類微生物的污染及其干擾的一系列操作方法、手段、規(guī)則、程序等，包括無(wú)菌環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、器具、以及無(wú)菌操作。藥品可通過(guò)滅菌工藝和無(wú)菌工藝達(dá)到無(wú)菌要求。無(wú)菌生產(chǎn)工藝的局限性：通常的無(wú)菌保證水平為10-3至10-6；影響因素多。最終滅菌工藝的優(yōu)點(diǎn)：賦予產(chǎn)品更高的無(wú)菌保證水平（最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌的標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)挝划a(chǎn)品內(nèi)微生物存在的概率不超過(guò)百萬(wàn)分子一）；生產(chǎn)中可變因素少，出現(xiàn)偏差的概率低；幾乎能殺滅產(chǎn)品中的所有微生物。消毒：是指對(duì)病原微生物的繁殖體的致死作用，但不能殺死牙孢等全部微生物。所以消毒是不徹底的，不能代替滅菌。凡用于消毒的化學(xué)藥品稱為消毒劑。滅菌：凡能殺滅物體中所有活的微生物的作用稱為滅菌。,7,消毒和滅菌即有共性，也有區(qū)別：共性：殺滅微生物以控制其污染和防止傳播。區(qū)別：1）、殺滅微生物完全性的差異，滅菌要求完全殺滅微生物，滅菌后的物品不應(yīng)含任何活的微生物。而消毒是不完全的，只能殺滅一部分微生物，但這也是相對(duì)的，因?yàn)楦咝緞┰谶m宜的條件下可以達(dá)到滅菌的效果，反之，在不適宜的條件下滅菌，亦不能完全殺滅微生物。2）、方法上的差異：滅菌的方法有多樣性（如：熱力滅菌、氣體滅菌、輻射滅菌、過(guò)濾除菌（壓力和流速在驗(yàn)證范圍內(nèi)，前后起泡點(diǎn)試驗(yàn)），脈動(dòng)強(qiáng)光和等離子體滅菌等），而消毒則常常借助化學(xué)物質(zhì)。3）、效果檢查的差異。滅菌效果是用無(wú)菌檢查法檢測(cè)，而消毒效果是以消毒劑的效價(jià)來(lái)評(píng)定。風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的組合。應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理、分析及控制。,8,2.1藥品的質(zhì)量要求:2.1.1藥品是用來(lái)預(yù)防、治療疾病和恢復(fù)、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的一種特殊商品。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到人民的身體健康和生命安全。2.1.2藥品的質(zhì)量包括:安全性、有效性、穩(wěn)定性和均一性。2.1.3法規(guī)中規(guī)定:一個(gè)被污染的藥品是按假藥處理,可以看出,衛(wèi)生管理在制藥企業(yè)中是一項(xiàng)非常重要的工作。,9,2.2藥品的衛(wèi)生狀況對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是十分重要的，例如注射用藥品，是通過(guò)人體皮膚進(jìn)入肌肉和靜脈血管，如果藥品中存在未殺滅的細(xì)菌毒素等，則可以隨藥物進(jìn)入患者體內(nèi)，導(dǎo)致病情的復(fù)雜或者引起新的感染和毒害作用。甚至導(dǎo)致死亡。如眼用制劑，由于作用于眼粘膜，這類藥物污染了細(xì)菌（金葡菌、綠膿桿菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。所以在制藥生產(chǎn)的全過(guò)程必須采取各種措施，嚴(yán)格控制各種可能影響藥品質(zhì)量的因素。而其中最重要的措施之一，就是采取必要的衛(wèi)生措施，以防藥品受微生物的污染及其他雜質(zhì)的污染。在制藥工業(yè)的歷史上，由于不注意加強(qiáng)衛(wèi)生管理而發(fā)生污染藥品的事故是不勝枚舉的。,10,2.3衛(wèi)生管理中常用術(shù)語(yǔ)定義：2.3.1污染定義:作為處理對(duì)象的物體或物質(zhì)，由于粘附，混入或產(chǎn)生某種物質(zhì)，其性能和機(jī)能產(chǎn)生不良影響的過(guò)程或使其不良影響的狀態(tài)，稱為污染。通俗說(shuō)法是:就是指當(dāng)某物與不潔凈的或腐敗物接觸或混合在一起,使該物質(zhì)變得不純凈或不適用時(shí),即受污染。2.3.2污染物：作為處理對(duì)象的物體或物質(zhì)，由于粘附，混入或產(chǎn)生某種物質(zhì)，使其遭受污染，該物質(zhì)稱為污染物。2.3.3塵粒污染:就是指產(chǎn)品因混入不屬于它的那些塵粒而變得不純凈.,11,2.3.4微生物污染：就是指微生物引起的污染。我們上面所說(shuō)的眼藥膏案例，就是受微生物污染的結(jié)果.2.3.5其它異物污染:如生產(chǎn)中混入了玻璃、金屬、消毒劑、殺蟲劑等非期望的物質(zhì)，也稱污染。2.3.6交叉污染：在生產(chǎn)中，一種原料、中間產(chǎn)品或成品被另一原料或產(chǎn)品污染。2.3.7微生物是一群體形細(xì)小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、肉眼看不見，必須借助光學(xué)顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍甚至數(shù)萬(wàn)倍后才能觀察到的微小生物。,12,2.3.8塵粒:可懸浮在空氣中的尺寸一般在0.001um1000um之間的固體、液體或兩者的混合物質(zhì)，包括生物性粒子和非生物性粒子。2.4藥品生產(chǎn)中污染以上形式都有,但最主要的污染是微生物污染和塵粒污染.2.5生產(chǎn)衛(wèi)生監(jiān)督的目的和意義:2.5.1根據(jù)規(guī)范第四十八條“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項(xiàng)衛(wèi)生管理制度，并由專人負(fù)責(zé)?！彼幤飞a(chǎn)應(yīng)按照產(chǎn)品品種，生產(chǎn)步驟的要求在各種不同的衛(wèi)生區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。在生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)僅劃分衛(wèi)生區(qū)域級(jí)別是不夠的，生產(chǎn)過(guò)程中污染的各種因素依然存在。因此嚴(yán)格制定衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)及制度，對(duì)廠房、設(shè)備、生產(chǎn)介質(zhì)、工藝、人員等方面實(shí)行衛(wèi)生監(jiān)督是十分重要的。,13,2.5.2衛(wèi)生監(jiān)測(cè)(如潔凈區(qū)沉降菌、塵粒檢測(cè)，水質(zhì)檢測(cè)，成品微生物檢測(cè)，設(shè)備清潔驗(yàn)證，潔凈區(qū)風(fēng)速風(fēng)量、壓差監(jiān)控，生產(chǎn)前的清場(chǎng)再確認(rèn)等)的任何一個(gè)結(jié)果，都能對(duì)生產(chǎn)過(guò)程起到指導(dǎo)作用，對(duì)藥品質(zhì)量起著重要的作用。,14,2.6衛(wèi)生監(jiān)督的管理范圍:2.6.1生產(chǎn)衛(wèi)生監(jiān)督包括可能影響生產(chǎn)工藝的各種衛(wèi)生因素的監(jiān)測(cè)：（1）潔凈區(qū)域空氣過(guò)濾及空氣流向；（2）潔凈區(qū)風(fēng)速風(fēng)量壓差的監(jiān)控;（3）潔凈區(qū)塵粒和微生物的監(jiān)控；（4）廠房的布局和人流及物流；（5）人員防護(hù)和人員的衛(wèi)生規(guī)程；（6）廠房設(shè)備容器的清潔、消毒規(guī)程。（7）人員工作服的清洗或消毒規(guī)程;（8）純化水/注射用水的水質(zhì)監(jiān)控;（9）與藥物直接接觸的設(shè)備定期清潔驗(yàn)證;,15,2.6.2衛(wèi)生在GMP中是指：環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生。(1)環(huán)境衛(wèi)生指：生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍的衛(wèi)生要求。(2)工藝衛(wèi)生指：對(duì)所有使用的物料、生產(chǎn)過(guò)程及設(shè)備等的衛(wèi)生要求。(3)人員衛(wèi)生指：對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員衛(wèi)生的要求。,16,3.1衛(wèi)生管理：3.1.1企業(yè)根據(jù)GMP的要求，應(yīng)建立生產(chǎn)區(qū)域、環(huán)境、設(shè)備、容器、個(gè)人的清潔衛(wèi)生規(guī)程。3.1.1.1清潔衛(wèi)生規(guī)程的主要內(nèi)容:（一）清潔工作范圍、內(nèi)容；（二）清潔方法、程序；（三）清潔劑、消毒劑及配制；（四）清潔工作頻次；（五）清潔衛(wèi)生檢查及評(píng)價(jià)；（六）其他。,17,3.1.1.2衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)包括：環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及人員衛(wèi)生等。3.1.1.3一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)（按不同空氣潔凈度級(jí)別分別制定）、儲(chǔ)存區(qū)、休息室、更衣室、物料傳遞等均應(yīng)制定相應(yīng)的衛(wèi)生管理規(guī)程。3.1.1.4各項(xiàng)衛(wèi)生管理規(guī)程一經(jīng)頒布執(zhí)行，即為衛(wèi)生管理的基準(zhǔn)性文件，是制定清潔操作規(guī)程的依據(jù)和準(zhǔn)則，是各部門實(shí)施衛(wèi)生管理，實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督控制的依據(jù)和準(zhǔn)則。,18,3.1.1.5各項(xiàng)衛(wèi)生措施、其核心是防止污染及交叉污染。3.2衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施：3.2.1清潔操作規(guī)程的建立，為確保衛(wèi)生管理規(guī)程的實(shí)施。生產(chǎn)部門組織各有關(guān)部門制定各個(gè)相應(yīng)的清潔操作規(guī)程（或程序）如廠房、設(shè)施、設(shè)備、容器具、生產(chǎn)工具、清潔工具等的清潔操作規(guī)程。3.2.2生產(chǎn)過(guò)程中，涉及到人、機(jī)、物、法、環(huán)每一個(gè)細(xì)節(jié)均應(yīng)有相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程。,19,3.2.3應(yīng)規(guī)定生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物，生產(chǎn)中廢棄物應(yīng)及時(shí)處理。3.2.4生產(chǎn)前和生產(chǎn)進(jìn)行中必須保持同樣的符合標(biāo)準(zhǔn)的衛(wèi)生狀態(tài)。生產(chǎn)結(jié)束時(shí)應(yīng)馬上掛上“未清潔”或“待清潔”的狀態(tài)牌。3.2.5潔凈區(qū)的空氣系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。用于潔凈區(qū)消毒的設(shè)施應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。3.2.6設(shè)備容器的清洗要進(jìn)行驗(yàn)證。,20,3.2.3應(yīng)規(guī)定生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物，生產(chǎn)中廢棄物應(yīng)及時(shí)處理。3.2.4生產(chǎn)前和生產(chǎn)進(jìn)行中必須保持同樣的符合標(biāo)準(zhǔn)的衛(wèi)生狀態(tài)。生產(chǎn)結(jié)束時(shí)應(yīng)馬上掛上“未清潔”或“待清潔”的狀態(tài)牌。3.2.5潔凈區(qū)的空氣系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。用于潔凈區(qū)消毒的設(shè)施應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。3.2.6設(shè)備容器的清洗要進(jìn)行驗(yàn)證。,21,3.3衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)控：3.3.1生產(chǎn)過(guò)程中衛(wèi)生措施的實(shí)施和結(jié)果，由質(zhì)量管理部門的質(zhì)管員按照衛(wèi)生監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)控，分別采用各個(gè)相應(yīng)的清潔評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)去監(jiān)控檢查。3.3.2清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)要嚴(yán)格按照“衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)識(shí)管理規(guī)定”進(jìn)行。每次生產(chǎn)前應(yīng)具有質(zhì)量管理部門授權(quán)人（車間質(zhì)量員）確認(rèn)各項(xiàng)衛(wèi)生要求已達(dá)到（如簽發(fā)清場(chǎng)合格證），生產(chǎn)準(zhǔn)備工作已符合要求發(fā)給“準(zhǔn)予生產(chǎn)”的合格證，才可開工生產(chǎn)。,22,3.3.3對(duì)有特殊要求的清潔過(guò)程應(yīng)采用驗(yàn)證的方法進(jìn)行監(jiān)控。3.4衛(wèi)生培訓(xùn)3.4.1衛(wèi)生管理規(guī)程、衛(wèi)生操作規(guī)程批準(zhǔn)頒發(fā)后，執(zhí)行之前，必須對(duì)有關(guān)員工進(jìn)行培訓(xùn)，必要時(shí)先考核后上崗。3.4.2定期對(duì)潔凈室（區(qū)）內(nèi)的工作人員包括維修、輔助人員進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)，潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。,23,4.1總則：藥品生產(chǎn)環(huán)境是指與藥品生產(chǎn)相關(guān)的空氣、水源、地面、生產(chǎn)車間、設(shè)備、空氣處理系統(tǒng)、生產(chǎn)介質(zhì)和人等幾方面的衛(wèi)生。規(guī)范第八條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境、廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得相互妨礙。環(huán)境衛(wèi)生包括廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生、廠房環(huán)境衛(wèi)生和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生等。,24,4.2環(huán)境衛(wèi)生具體要求:4.2.1廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生要求:4.2.1.1生產(chǎn)區(qū)周圍的廠區(qū)環(huán)境清潔、整齊，排水通暢，無(wú)雜草，無(wú)積水，無(wú)蚊蠅孳生地。4.2.1.2生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)、輔助區(qū)分開，并且有明顯、清晰的標(biāo)志。4.2.1.3廠區(qū)綠化可以減少露土面積，美化面積，美化環(huán)境綠化面積應(yīng)達(dá)到50%70%。4.2.1.4綠化以種植草皮及綠色灌木為主，不宜選種觀賞花木及高大喬木，不得種植產(chǎn)生花絮、絨毛、花粉等對(duì)大氣產(chǎn)生污染的植物。,25,4.2.1.5廠區(qū)道路:廠區(qū)道路采用混凝土路面，路面保持清潔、通暢、平整、不起塵、排水通暢。人流物流分開，運(yùn)輸不對(duì)藥物及輔料產(chǎn)生污染。4.2.1.6廢棄物及垃圾處理-廠區(qū)內(nèi)不得堆放廢棄物及垃圾。生產(chǎn)中，工作中的廢棄物及垃圾必須采用有效的隔離措施，放在密封容器內(nèi)或袋中，及時(shí)送到廠區(qū)外規(guī)定的堆放地點(diǎn)，不得對(duì)廠區(qū)環(huán)境產(chǎn)生污染。,26,-廠區(qū)鄰近的廢棄物、垃圾堆放站必須與廠區(qū)之間有效隔離措施和消毒措施，位置要遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)，并由專人及時(shí)清除，隨時(shí)將盛裝容器處理干凈、消毒。4.2.1.7廠區(qū)內(nèi)施工:必須采取有效的隔離措施，將施工現(xiàn)場(chǎng)與廠區(qū)周圍環(huán)境隔離。應(yīng)有明顯的施工標(biāo)志，不得對(duì)廠區(qū)環(huán)境、物料運(yùn)輸和藥品的生產(chǎn)產(chǎn)生污染。,27,4.2.2一般生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理要求:（1）廠房?jī)?nèi)表面窗明壁凈見本色、無(wú)霉斑、無(wú)滲漏、無(wú)不清潔死角，燈與管線無(wú)積塵。（2）地面光滑，平整、清潔、無(wú)積水、無(wú)雜物；地漏干凈無(wú)積垢。（3）廠房嚴(yán)密，設(shè)置有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的措施；生產(chǎn)區(qū)內(nèi)無(wú)動(dòng)物及昆蟲。（五防：防塵、防蚊、防蠅、防蟲、防鼠）。,28,（4）物料、中間產(chǎn)品定置放置，碼放整齊，有遮蓋防塵措施，明顯狀態(tài)標(biāo)志。（5）一切非生產(chǎn)物品及個(gè)人物品不得帶入和存放于生產(chǎn)區(qū)。不得在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。（6）樓道、走廊、電梯間清潔和暢通，不得堆放任何東西。（7）人流、物流分開，有明顯標(biāo)記。人、物分別在規(guī)定通道出入，不得穿行。,29,（8）同一操作間內(nèi)或相鄰操作間的操作安排要合理，避免交叉污染。（9）生產(chǎn)中的廢棄物裝在密閉容器內(nèi)，每天及時(shí)清理到規(guī)定的廢棄物堆放處，并立即清洗干凈容器，車輛、工具并消毒。（10）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)置潔具清洗間，清潔工具齊全，洗滌、消毒措施完備。清洗間通風(fēng)良好，清潔；清潔衛(wèi)生完成后，應(yīng)及時(shí)清洗及消毒清潔工具，并于清洗間內(nèi)整齊放置。（11）物料定置碼放整齊，標(biāo)志明顯；操作臺(tái)、地面無(wú)撒落，無(wú)污物。,30,（12）工作臺(tái)（包括凈選藥材的工作臺(tái)）表面應(yīng)平整，不易產(chǎn)生脫落物。4.2.3潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生要求:（1）門窗、各種管道、燈具、風(fēng)口及其它公用設(shè)施，墻壁與地面的交界處等應(yīng)保持潔凈，無(wú)浮塵。（2）地漏干凈，經(jīng)常消毒，經(jīng)常保持液封狀態(tài)，蓋嚴(yán)上蓋。（3）洗手池、工具清洗池等設(shè)施，里外應(yīng)保持潔凈，無(wú)浮塵、垢斑和水跡。,31,（4）緩沖室、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設(shè)施，兩門不能同時(shí)打開。在不工作時(shí)，注意關(guān)閉傳遞柜（窗）的門。（5）嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈室的人數(shù)，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員及經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入；工作時(shí)應(yīng)關(guān)閉操作間的門，并盡量減少出入次數(shù)。對(duì)臨時(shí)外來(lái)人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。對(duì)進(jìn)入潔凈室人員實(shí)行登記制。（6）潔凈區(qū)內(nèi)操作時(shí)，動(dòng)作要穩(wěn)、輕、少，不做與操作無(wú)關(guān)的動(dòng)作及不必要交談。（7）潔凈區(qū)內(nèi)所有的物品應(yīng)定數(shù)、定量、定置，無(wú)不必要的物品。,32,（8）潔凈區(qū)所用的各種器具、容器、設(shè)備、工具、臺(tái)、椅、清潔工具等均應(yīng)選用無(wú)脫落物，易清洗、易消毒、不生銹、不長(zhǎng)霉的材質(zhì)，不宜使用竹、木、陶瓷、鐵等材質(zhì)。不宜使用不易清洗，凹陷或凸出的架、柜和設(shè)備。（9）清潔工具用后要及時(shí)清洗干凈。消毒并及時(shí)干燥，置于通風(fēng)良好的潔具清洗間內(nèi)規(guī)定的位置。用前，用后要檢查拖布、抹布是否會(huì)脫落纖維。不同空氣潔凈度級(jí)別的生產(chǎn)區(qū)使用不同的清潔工具，二者不能互用。進(jìn)入無(wú)菌室的清潔工具需先進(jìn)行滅菌。清潔劑、消毒劑要定期交替使用。,33,（10）文件、筆等須經(jīng)潔凈處理，不產(chǎn)塵，不能用鉛筆、橡皮、鋼筆而應(yīng)用圓珠筆。潔凈區(qū)內(nèi)不設(shè)告示板、記錄板。進(jìn)入無(wú)菌室物品還須經(jīng)滅菌處理。（11）生產(chǎn)過(guò)程中的廢棄物應(yīng)及時(shí)裝入潔凈的不產(chǎn)塵的容器或袋中，密閉放在指定地點(diǎn)，并按規(guī)定，在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)及時(shí)清除出潔凈區(qū)。所用的容器內(nèi)袋宜是一次性的。（12）不必要的物品不允許帶入潔凈區(qū)。所有容器具、設(shè)備、工具、物料、包裝材料按規(guī)定程序進(jìn)行清潔、消毒后方可進(jìn)入潔凈區(qū)。,34,（13）潔凈室不得安排三班生產(chǎn)。每天應(yīng)留足夠的時(shí)間用于清潔與消毒。更換品種時(shí)要保證有足夠的間歇，清場(chǎng)與消毒。（14）必須定期監(jiān)控潔凈室的環(huán)境。監(jiān)測(cè)頻率及項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測(cè)表。（15）定期清洗初、中效空氣過(guò)濾器及更換高效空氣過(guò)濾器。定期更換高效空氣過(guò)濾器。,35,(16)潔凈區(qū)域內(nèi)的環(huán)境控制要求-產(chǎn)品無(wú)特殊要求的，控制溫度為1826，相對(duì)濕度為4565%。-壓差：潔凈室須維持一定的正壓。高級(jí)別的潔凈區(qū)與低級(jí)別的潔凈區(qū)之間的靜壓差5Pa,潔凈區(qū)與室外的靜壓差應(yīng)10Pa。潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)生粉塵的操作間與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。-照度一般不低于300LX。其目的是保證生產(chǎn)維修和衛(wèi)生清潔時(shí)有足夠的照度。,36,（17）潔凈區(qū)空調(diào)宜連續(xù)運(yùn)行，工作間歇時(shí)空調(diào)應(yīng)做值班運(yùn)行，保持室內(nèi)正壓。（18）潔凈區(qū)空氣潔凈度要求（30萬(wàn)級(jí)）,37,4.2.4倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生要求：（1）倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)周圍環(huán)境整潔，無(wú)粉塵、有害氣體、垃圾及污水等嚴(yán)重污染源；地面平坦、整潔、無(wú)積水，溝渠暢通，地勢(shì)干燥。（2）庫(kù)房?jī)?nèi)表面光潔、平整、無(wú)積塵、無(wú)霉斑、無(wú)滲漏、無(wú)不清潔死角，做到窗明壁凈。（3）庫(kù)房?jī)?nèi)地面光滑、無(wú)縫隙、清潔干凈、無(wú)積水、無(wú)雜物。,38,（4）庫(kù)房?jī)?nèi)門窗結(jié)構(gòu)嚴(yán)密，設(shè)置能有效地防止昆蟲、鳥類、鼠類等動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。如房門口設(shè)置防昆蟲的燈，庫(kù)房的通風(fēng)窗上安裝紗網(wǎng)，設(shè)置防鼠器具，防蚊蠅的風(fēng)幕、風(fēng)簾等。（5）倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)劃分辦公區(qū)及庫(kù)房。辦公區(qū)整齊、清潔，庫(kù)房實(shí)行定置管理、倉(cāng)庫(kù)內(nèi)所有物品包括：物資、運(yùn)輸工具、衡器等，均按定置要求，定位、定量碼放整齊。庫(kù)內(nèi)所有物品應(yīng)清潔，無(wú)積塵、地油污。,39,5.1總則:規(guī)范第五章衛(wèi)生中第五十二條對(duì)人員的工作服的選擇式樣及穿著方式有明確的規(guī)定；第五十四條對(duì)人員的化妝和佩帶裝飾物有明確規(guī)定；第五十六條中對(duì)從事藥品生產(chǎn)人員的健康狀況等有所規(guī)定。由于在藥品生產(chǎn)過(guò)程中始終有人操作活動(dòng)，所以說(shuō)人是藥品生產(chǎn)過(guò)程中的最大的污染源之一。5.1.1個(gè)人健康要求:-必須定期對(duì)操作人員進(jìn)行體檢，一般生產(chǎn)區(qū)每一年體檢一次，有潔凈級(jí)別的區(qū)域每年至少體檢一次。新進(jìn)員工經(jīng)過(guò)健康檢查合格后，才能上崗，有特殊崗位對(duì)人體健康要求的，如燈檢人員對(duì)視力要求；,40,-直接接觸藥物的操作人員不得患有傳染性疾病或帶菌（如皮癬、灰指甲）皮膚病患者體表有傷口者等否則應(yīng)及時(shí)調(diào)離原崗位。-因病暫時(shí)離開崗位的人員，康復(fù)后必須持蓋有醫(yī)院印章的醫(yī)生開具的健康合格證明。-生物制品的生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，應(yīng)接種相應(yīng)疫菌并定期進(jìn)行體檢。-在生物制品的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，沒有經(jīng)過(guò)明確規(guī)定的去污染措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。,41,5.1.2工作服裝管理-生產(chǎn)操作人員的工作服裝是指工作服、帽子、手套、口罩、襪子、鞋和護(hù)目鏡等。其作用以保證產(chǎn)品質(zhì)量，保證安全生產(chǎn)為主。-選材：工作服的材質(zhì)要發(fā)塵量少，不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，不起球、不斷絲、質(zhì)地光滑、不易產(chǎn)生靜電、不粘附粒子，洗滌后平整、柔軟、穿著舒適；潔凈室的工作服材質(zhì)還需要具有良好的過(guò)濾性，保證人體和內(nèi)衣的塵粒不透過(guò)；同時(shí)耐腐蝕，對(duì)洗滌和消毒處理及蒸汽加熱滅菌有耐久性。,42,-式樣及顏色（1）各區(qū)域的工作服式樣，顏色分明，易于識(shí)別，有個(gè)人編號(hào)；不同空氣潔凈級(jí)別的工作服不能混用。（2）式樣及顏色企業(yè)自定“以線條簡(jiǎn)潔，色彩淡雅，潔凈為宜。（3）潔凈服要求線條簡(jiǎn)潔，不設(shè)口袋，接縫處無(wú)外露纖維，領(lǐng)口、袖口、褲口、要加松緊口，不應(yīng)用紐扣。（4）無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)，胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。（5）防護(hù)服還應(yīng)考慮保護(hù)操作人員不受藥物的影響。,43,（6）生產(chǎn)人員與非生產(chǎn)人員、維修人員，質(zhì)管人員參觀人員的服裝式樣和顏色應(yīng)有所區(qū)別。-穿戴（1）應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)區(qū)域的規(guī)定穿戴工作服裝，并遵守凈化程序。（2）穿戴工作服裝后要對(duì)著鏡子檢查穿戴工作服裝的情況，要求：帽子要包住全部頭發(fā)，口罩要罩住口鼻，衣服要扣（拉）好，鞋子要穿好等。（3）離開生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí)，必須脫掉所有工作服裝。（4）工作服裝應(yīng)編號(hào)，專人專用。,44,-清洗周期（1）一般生產(chǎn)區(qū)的工作服在冬季及空調(diào)環(huán)境下，至少每周洗二次，在夏季無(wú)空調(diào)環(huán)境下及粉塵大的工序，每天至少換洗一次。更換品種時(shí)，必須洗工作服。工作鞋每周至少洗一次。（2）在300,000級(jí)空氣潔凈度級(jí)別的潔凈區(qū)工作，潔凈衣褲、帽和口罩、工作鞋至少每班洗一次，進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的潔凈服還應(yīng)滅菌處理。（3）潔凈工作服裝及無(wú)菌工作服裝的清洗周期應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。,45,-清洗要求（1）不同空氣潔凈度級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)還要消毒或滅菌。1、100,000以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)分別洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌成無(wú)菌工作服。2、300,000級(jí)區(qū)域潔凈工作服可與一般生產(chǎn)區(qū)工作服合用一臺(tái)洗衣機(jī)，但必須分開洗滌，而且需在同空氣潔凈度級(jí)別的環(huán)境下進(jìn)行整理。（2）工作服洗滌、滅菌時(shí)不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。,46,例如1、一般生產(chǎn)區(qū)100000級(jí)、300000級(jí)潔凈區(qū)的工作服，使用經(jīng)過(guò)濾的飲用水洗滌。2、100級(jí)、10,000級(jí)潔凈區(qū)的工作服初洗時(shí)用經(jīng)過(guò)過(guò)濾的純化水洗滌，最后洗滌用經(jīng)過(guò)過(guò)濾的注射用水。3、干燥后的工作服要逐套裝入衣物袋內(nèi)滅菌。4、采用經(jīng)過(guò)過(guò)濾的蒸汽對(duì)工作服進(jìn)行滅菌。5、應(yīng)采用洗衣液作為洗滌劑，宜對(duì)某一品牌的洗滌劑進(jìn)行驗(yàn)證。6、應(yīng)驗(yàn)證工作服滅菌效果。,47,（3）清洗管理1、工作服應(yīng)有專人負(fù)責(zé)洗滌，專人保管，專人發(fā)放并登記。2、更換下來(lái)的工作服應(yīng)分區(qū)域集中，裝入專用容器中，標(biāo)記明顯。3、干凈的工作服應(yīng)于與使用工作服潔凈級(jí)別一致的保管室中保管。4、潔凈工作服與無(wú)菌工作服應(yīng)逐套分別裝入衣袋中，袋上明顯標(biāo)上工作服編號(hào)。5、工作服洗滌前及整理時(shí)，要注意檢查工作服有無(wú)破損，拉練損壞，縫線脫落等。使用前檢查工作服是否符合要求，發(fā)現(xiàn)污染及破損應(yīng)及時(shí)報(bào)告更換。6、無(wú)菌工作服滅菌后兩日內(nèi)使用，否則要重新滅菌。7、凡有粉塵、高致敏物質(zhì)、激素類、抗腫瘤類、避孕藥、有毒、有害物質(zhì)等工作崗位的工作服應(yīng)分別存放，洗滌、干燥、滅菌。,48,5.1.3個(gè)人衛(wèi)生及工作要求1、隨時(shí)注意保持個(gè)人清潔衛(wèi)生，做到“五勤”：勤剪指甲、勤理發(fā)、剃胡須、勤換衣服、勤洗澡。2、工作前洗干凈手并消毒、不涂抹化妝品，上崗時(shí)不佩帶飾物、手表。3、離開工作場(chǎng)地，必須脫掉工作服。4、不攜帶個(gè)人物品進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，不在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)吃東西。5、潔凈室內(nèi)隨時(shí)注意保證手的清潔，注意消毒。手在消毒以后，不再接觸與工作無(wú)關(guān)的物品，不裸手直接接觸藥品。6、盡量減少在潔凈內(nèi)說(shuō)話,不允許用手觸摸物料潔凈的設(shè)備或容器等。7、無(wú)菌室內(nèi)應(yīng)特別注意手的消毒，不得裸手操作。8、應(yīng)有向管理人員報(bào)告?zhèn)€人健康狀況，如患有疾病有可能對(duì)藥品產(chǎn)生污染。,49,9、進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)后，在本崗位所需區(qū)域內(nèi)工作，不得串崗。10、搬運(yùn)物料時(shí)，應(yīng)按規(guī)定路線運(yùn)送，不得穿越其它工作區(qū)域。11、保持自己的工作區(qū)域內(nèi)干凈、整潔；生產(chǎn)物品定置存放。12、工作中盡量減少非生產(chǎn)要求的動(dòng)作，避免劇烈動(dòng)作（如快速跑動(dòng)，直接在地面上推拉東西等）13、不面對(duì)裸露的原輔料、半成品及待包裝品談話，甚至咳嗽，及其它可能污染藥品的行為。14、不用裸手直接接觸藥品，如無(wú)法避免時(shí)，應(yīng)進(jìn)行手消毒。15、凡帶手套操作的人員，除正常生產(chǎn)動(dòng)作外，不應(yīng)伸手亂摸設(shè)備及無(wú)關(guān)物料。17、人員進(jìn)出潔凈區(qū)程序【見潔凈室（區(qū)）的更衣程序】。,50,一、物料衛(wèi)生（1）投入生產(chǎn)的物料（包括原輔料、包裝材料）必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并有合格證；包裝要求完好，無(wú)受潮、混雜、變質(zhì)、發(fā)霉、蟲蛀、鼠咬等。（2）物凈程序要求：物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)前，應(yīng)在外包裝清潔處理間（準(zhǔn)備室）脫去外包裝；若不能脫去外包裝的應(yīng)對(duì)外包裝抹擦，吸塵等潔凈處理，保證清潔、無(wú)塵，或用潔凈容器盛裝。用75%乙醇或其它消毒劑對(duì)外表進(jìn)行消毒，消毒進(jìn)入潔凈區(qū)。進(jìn)入無(wú)菌室物料還需滅菌。物料在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)應(yīng)整齊碼放于規(guī)定位置。,51,（3）物料進(jìn)入潔凈區(qū)后，應(yīng)狀態(tài)標(biāo)識(shí)齊全，正確，并建立賬、卡，并由專人管理。（4）工作結(jié)束后應(yīng)及時(shí)結(jié)料、退料。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不能存放多余的物料。（5）與藥品直接接觸的干燥用空氣，壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。（干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的潔凈度應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證，并進(jìn)行監(jiān)控）,52,二、生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生要求（1）各車間、工序、崗位、容器、工具、地漏、更衣室、緩沖室、設(shè)備等均應(yīng)按規(guī)定和空氣潔凈度級(jí)別的要求制定相應(yīng)的清潔操作規(guī)程，主要內(nèi)容有：清潔的范圍、清潔工具、方法，程序、間隔時(shí)間、清潔劑名稱、濃度、配制方法；消毒的方法、間隔時(shí)間、消毒劑名稱、濃度、配制方法；清潔工具的清潔方法、存放地點(diǎn)；清潔與消毒結(jié)果評(píng)價(jià)等。（2）各車間、工序、崗位均應(yīng)制定定置圖，實(shí)行定置管理，保持在生產(chǎn)過(guò)程有良好的生產(chǎn)秩序。（3）生產(chǎn)中使用的各種器具、容器應(yīng)清潔，表面不得有異物、遺留物。容器具等使用后應(yīng)立即按清潔規(guī)程清洗干凈，必要時(shí)進(jìn)行消毒，不得有遺留及清潔劑、消毒劑的殘留物。,53,（4）生產(chǎn)工作間、流水線、設(shè)備、容器等均應(yīng)有衛(wèi)生狀態(tài)（清潔、待清潔）標(biāo)志。（5）每批生產(chǎn)結(jié)束時(shí)，應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)。（6）潔凈區(qū)的生產(chǎn)必須在凈化空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行達(dá)到自凈以后才能開始。（7）潔凈區(qū)每日生產(chǎn)結(jié)束后或更換品種必須對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)表面（包括天棚、地面、門窗）、臺(tái)椅、洗手池、地漏、更衣柜、更衣室、緩沖室、鞋柜等清潔干凈并或消毒。3、無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的衛(wèi)生要求（1）應(yīng)采取措施避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染，措施有：照紫外線燈、遮蓋等。（2）直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗，干燥、滅菌到使用時(shí)間的間隔應(yīng)有規(guī)定；如從滅菌到使用應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)。,54,（3）藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。如藥液從配制結(jié)束到過(guò)濾結(jié)束不超過(guò)6小時(shí)，灌封開始到滅菌開始不超過(guò)6小時(shí)。（4）物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)時(shí)，應(yīng)經(jīng)過(guò)消毒或無(wú)菌處理。4、非無(wú)菌藥品的液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等過(guò)程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。如藥液配制結(jié)束至過(guò)濾結(jié)束6個(gè)小時(shí)內(nèi)完成，灌封開始至消毒開始6個(gè)小時(shí)內(nèi)。5、原料藥生產(chǎn)時(shí)，物料、中間產(chǎn)品、原料藥在廠房或廠房間流轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)有避免混淆與污染的措施；如明顯標(biāo)記、分隔放置、容器加蓋等。6、含有毒性藥材的藥品生產(chǎn)操作，應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施；如專用衡器、容器、設(shè)備、工具或徹底清洗，每次清洗后要檢查殘留量等。7、生物制品生產(chǎn)過(guò)程無(wú)關(guān)的人員不得進(jìn)入疫苗類生產(chǎn)控制區(qū)。進(jìn)入時(shí)，應(yīng)穿無(wú)菌防護(hù)服。,55,三、設(shè)備衛(wèi)生規(guī)范第三十二條規(guī)定“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。主要設(shè)備的清潔、消毒或滅菌應(yīng)建立相應(yīng)的制度和規(guī)程，并應(yīng)有操作記錄及檢查、驗(yàn)收或驗(yàn)證記錄。以保證設(shè)備清洗的可靠性。1、每一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，每一天生產(chǎn)結(jié)束，必須按標(biāo)準(zhǔn)操作程序來(lái)清潔設(shè)備。清潔要求做到設(shè)備主體清潔、無(wú)跑冒滴漏，軸見光，溝見底，設(shè)備見本色；設(shè)備周圍無(wú)油垢，無(wú)污水、無(wú)雜物，與物料、產(chǎn)品直接接觸部位無(wú)物料或產(chǎn)品的殘留物痕跡。潔凈區(qū)使用的設(shè)備、容器、管道在進(jìn)行清潔以后，還必須用純水或注射用水沖洗干凈，并或進(jìn)行有效的消毒；生產(chǎn)無(wú)菌藥品的設(shè)備、容器、管道，清潔后還要滅菌。100級(jí)、10，000級(jí)潔凈區(qū)用的清潔用水應(yīng)經(jīng)過(guò)過(guò)濾。,56,2、難以清洗干凈的設(shè)備、容器、工具、管道，應(yīng)按品種專用。3、原料藥的生產(chǎn)設(shè)備、更換品種時(shí)，必須以設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用于特定的中間產(chǎn)品，原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。4、經(jīng)常使用的工具、零配件等應(yīng)存放于指定的工具柜內(nèi)。整齊碼放，專人保管。潔凈室內(nèi)的工具、模具、零配件等應(yīng)按物料規(guī)定從物流通道進(jìn)入，并按規(guī)定定置，整齊地碼放于符合潔凈室要求的架內(nèi)。5、潔凈室內(nèi)的清掃工具宜采用真空清掃設(shè)備，如吸塵機(jī)。,57,6、按標(biāo)準(zhǔn)操作程序的要求清理捕塵裝置、管道系統(tǒng)和集塵器內(nèi)的粉塵，注意動(dòng)作要輕，避免揚(yáng)起灰塵。7、非無(wú)菌藥品生產(chǎn)中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的工器具，使用篩網(wǎng)時(shí)應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的控制措施。（如生產(chǎn)前對(duì)篩網(wǎng)完好性進(jìn)行檢查，一批生產(chǎn)結(jié)束后再檢查，并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定篩網(wǎng)的破損周期，定期在破損周期前對(duì)篩網(wǎng)進(jìn)行更換，換下的篩網(wǎng)出應(yīng)檢查完好性，再結(jié)合金屬探測(cè)器或其它措施，以上幾種方法的結(jié)合，可以預(yù)防。）8、設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑應(yīng)不能對(duì)產(chǎn)品造成污染，在無(wú)法避免時(shí)，應(yīng)使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑。,58,四、消毒與消毒劑1、消毒是指用物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原微生物的繁殖體，但不能完全殺死芽孢。滅菌是指殺滅或除去外環(huán)境中一切微生物過(guò)程。2、消毒劑：凡用于消毒的化學(xué)藥品稱為消毒劑。3、物理消毒方法，常用紫外線照射法。4、影響化學(xué)消毒劑作用的因素（1）消毒劑化學(xué)結(jié)構(gòu)、濃度、消毒能力、協(xié)同作用和拮抗作用，接觸時(shí)間；（2）微生物的類型、數(shù)量和環(huán)境；（3）溶液的氫離子濃度、表面張力、有機(jī)物或其他鈍化劑的存在；（4）被消毒物表面的性質(zhì)是光滑還是多孔粗糙等。,59,5、選擇消毒劑原則（1）在使用條件下高效、低毒、無(wú)腐蝕性、無(wú)特殊的嗅味和顏色，不對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品產(chǎn)生污染。（2）在有效抗菌濃度時(shí)，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無(wú)配伍禁忌。（3）對(duì)大幅度溫度變化顯示長(zhǎng)效穩(wěn)定性，貯存過(guò)程中穩(wěn)定。（4）價(jià)格便宜。6、消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。7、生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)選擇一種以上的消毒劑定期輪換使用，并進(jìn)行檢測(cè)，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。8、滅菌設(shè)備在清洗后應(yīng)標(biāo)明“已清潔過(guò)”等狀態(tài)標(biāo)志，如果滅菌設(shè)備的放置時(shí)間有規(guī)定，則超過(guò)放置的時(shí)間應(yīng)重新對(duì)設(shè)備進(jìn)行滅菌處理。,60,9、消毒劑及配制名稱75%酒精1：50的84消毒液0.1%新潔爾滅4%苯酚名稱10%甲醛液70%酒精配成的0.5%洗泌泰3%雙氧水丙二醇9.1消毒劑配制公式：c1v1c2v2c1：配制前原溶液濃度v1：配制前需用原溶液體積c2：配制后溶液濃度v2：配制后溶液的體積v2-v1=需加純化水的量,61,9.2指定專人負(fù)責(zé)消毒劑的配制及質(zhì)監(jiān)員指導(dǎo)車間生產(chǎn)人員和保潔員正確使用。消毒劑配制完畢，由配制人填寫標(biāo)簽內(nèi)容包括品名、濃度、配制人、配制時(shí)間貼于盛裝容器上。做好消毒劑的配制記錄和發(fā)放記錄。9.3消毒劑使用-消毒劑濃度與實(shí)際消毒效果密切相關(guān)，應(yīng)按規(guī)定準(zhǔn)確配制。-為防止微生物耐受性，應(yīng)定期更換消毒劑品種。-應(yīng)注意每種消毒溶液的消毒容量（能力），及需消毒物的污染程度，一般每1.5L消毒劑所檫洗面積不得大于2.5平方米，以確保清潔、滅菌效果。-空氣消毒用甲醛、臭氧定期消毒，結(jié)合紫外線定期照射。-地面、操作臺(tái)、地漏、墻壁、回風(fēng)窗、水池、清潔工具可用以上消毒劑。-與藥物直接接觸的設(shè)備表面消毒應(yīng)只用對(duì)產(chǎn)品無(wú)污染消毒劑。如75%酒精,62,、微生物的概念微生物(microorganism)是一群體形細(xì)小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、肉眼看不見，必須借助光學(xué)顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍甚至數(shù)萬(wàn)倍后才能觀察到的微小生物。微生物的特點(diǎn)（一）種類繁多：至少10萬(wàn)種以上。按其結(jié)構(gòu)、組成可分成三大類。1.非細(xì)胞型微生物：病毒屬此類。2.原核細(xì)胞型微生物：細(xì)菌、支原體、立克次體、衣原體、螺旋體和放線菌。按細(xì)菌形態(tài)可分：球菌、桿菌、弧菌、放線菌。按革蘭染色分為：革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌3真核細(xì)胞型微生物：真菌屬此類。（二）分布廣：土壤、水、空氣中均有微生物的存在，空氣中微生物主要來(lái)自塵埃與土壤，一般情況下不繁殖。（每立方米的空氣中可能含有60萬(wàn)至3000萬(wàn)塵粒）（三）多數(shù)對(duì)人有益，少數(shù)致?。喝说那坏乐写嬗写罅康募?xì)菌.（四）繁殖速度快，在適宜的條件下，以對(duì)數(shù)生長(zhǎng)（1個(gè)細(xì)菌2小時(shí)繁殖281兆個(gè)細(xì)菌）,63,二、微生物學(xué)與制藥工業(yè)的關(guān)系（一）有益的微生物利用技術(shù)在制藥工業(yè)中，有些藥品和制劑，本身就是微生物，有些藥品是以微生物的代謝產(chǎn)品作為原料或以其有效作用參與制藥過(guò)程，在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中，微生物利用技術(shù)的開發(fā)日益顯示出其廣闊的前景，不少藥品及精細(xì)化學(xué)制品已可應(yīng)用遺傳工程的技術(shù)采用微生物進(jìn)行生產(chǎn)。（二）微生物對(duì)藥品的污染無(wú)處不在的微生物對(duì)藥品原料、生產(chǎn)環(huán)境和成品的污染，是造成生產(chǎn)失敗、成品不合格，直接或間接對(duì)人類造成危害的重要因素。三、藥品生產(chǎn)中微生物污染防止措施及驗(yàn)證藥品生產(chǎn)中微生物污染來(lái)源：空氣；環(huán)境；制藥用水；藥品原、輔料；設(shè)備；人員；藥品包裝材料。藥品生產(chǎn)中微生物污染防止措施：（按建廠開始）潔凈室技術(shù)的應(yīng)用；制藥用水質(zhì)量控制；衛(wèi)生管理；滅菌方法；軟件管理（規(guī)章制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）,64,（一）潔凈室技術(shù)的應(yīng)用1、基本原理：空氣通過(guò)初效、中效、高效過(guò)濾器系列裝置，使空氣中的污染微粒被攔截、過(guò)濾、清除。使?jié)崈舻目諝庖砸欢ǖ臏囟?、濕度、流向、速度及形成的一定正壓覆蓋受控環(huán)境，保護(hù)覆蓋區(qū)域不受微粒（生物性及非生物性）污染。2、潔凈室（區(qū)）潔凈度驗(yàn)證：按國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法規(guī)定的方法和我國(guó)GMP（1998）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證。3、潔凈室（區(qū)）：對(duì)塵粒及微生物污染規(guī)定需進(jìn)行環(huán)境控制的房間或區(qū)域。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用，均具有減少對(duì)該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。4、過(guò)濾器處理的對(duì)象：-初效過(guò)濾器：主要濾除對(duì)象是10un的塵粒（對(duì)新風(fēng)及大顆粒塵?？刂疲?中效過(guò)濾器：主要濾除對(duì)象是10un的塵粒（保護(hù)高效，作一預(yù)濾）-高效過(guò)濾器：10un的塵粒（終端過(guò)濾，使塵粒及微生物控制符合要求）,65,（二）、制藥用水的質(zhì)量控制水是藥品生產(chǎn)中使用最廣、用量最大重要原料。水質(zhì)優(yōu)劣直接影響藥品質(zhì)量。1制藥用水的污染途徑（1）水系統(tǒng)的外源性污染：-原水的污染，國(guó)標(biāo)中允許細(xì)菌總數(shù)100個(gè)/ml，總大腸桿菌3個(gè)/L-儲(chǔ)罐的排氣口無(wú)保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)的空氣過(guò)濾器；-用于混合陰陽(yáng)離子樹脂的壓縮空氣中污染微生物；-水從污染的出口倒流；-地漏有缺陷；-更換活性炭和去離子樹脂時(shí)帶來(lái)的外界污染。（2）水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染-水系統(tǒng)中蒸餾水機(jī)、儲(chǔ)罐及管路所用材料的標(biāo)準(zhǔn)或安裝，不符合工藝規(guī)定要求，出現(xiàn)局部腐蝕、長(zhǎng)菌。,66,-被吸附于活性炭、去離子樹脂、過(guò)濾膜和系統(tǒng)內(nèi)壁上的原水中的微生物，適應(yīng)了低營(yíng)養(yǎng)環(huán)境而發(fā)生應(yīng)變形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保護(hù)，使一般消毒劑對(duì)它不起作用，一些從生物膜中脫落的微生物可隨水流轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)其他區(qū)域形成菌落，從而成為下游純化設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。-分配系統(tǒng)管道內(nèi)壁、閥門和其他區(qū)域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。使用濃度達(dá)百萬(wàn)分之三百的（游離氯）氯水能消除生物膜。然而如此高濃度的氯會(huì)損傷管道、設(shè)備的內(nèi)表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。2制藥用水系統(tǒng)微生物控制要點(diǎn)-有序處理：過(guò)濾有機(jī)物去除器水軟化器除鈣、鎂離子交換反滲透除菌過(guò)濾蒸餾器-過(guò)濾分深層過(guò)濾與篩網(wǎng)式過(guò)濾，常規(guī)用深層過(guò)濾，使水中粒子靠陷入介質(zhì)內(nèi)部曲折的孔道而被阻留。按順序：常規(guī)深層過(guò)濾微濾超濾反滲透，可將被過(guò)濾客體中的粒子由大小微得以去除。,67,3、水系統(tǒng)消毒方法：熱力消毒純蒸汽發(fā)生器消毒法、巴氏消毒法。能有效控制生物膜的生成和發(fā)展。紫外消毒用波長(zhǎng)254nm及185nm紫外線消毒。因在水中穿透力差而對(duì)浮游微生物殺滅效果不好。常與巴氏消毒法和化學(xué)消毒法聯(lián)合使用?；瘜W(xué)消毒分氯類、氧類兩種?？尚纬裳趸锖妥杂苫趸?xì)菌和生物膜，也可直接氧化細(xì)菌、病毒的核糖核酸、分解DNA、RNA、蛋白質(zhì)等而殺滅微生物。4、驗(yàn)證和監(jiān)控4.1制藥用水系統(tǒng)最大的問(wèn)題是微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素，如人為地接種入微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素是不切實(shí)際的試驗(yàn)方法。應(yīng)當(dāng)采用定期監(jiān)測(cè)微生物，記錄常見污染菌種類及污染水平的波動(dòng)范圍。4.2在特定部位安裝監(jiān)控設(shè)備，對(duì)水各有關(guān)部位取樣檢驗(yàn)以確保整個(gè)系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。,68,4.3建立警戒限度和糾偏限度，設(shè)定消毒頻率確保系統(tǒng)在微生物受控狀態(tài)下運(yùn)行。-監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：三次連續(xù)試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)的累計(jì)頻數(shù)95必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：注射用水系統(tǒng)：小于100CFU/1000ml純水系統(tǒng)小于10000CFU/1000ml4.4水系統(tǒng)的再驗(yàn)證：4.4.1定期監(jiān)測(cè)微生物定期監(jiān)測(cè)微生物有下述情況之一發(fā)生均需進(jìn)行再驗(yàn)證-所用消毒劑配方改變-消毒程序改變-廠房設(shè)施于設(shè)備的涉及發(fā)生改變-常規(guī)微生物監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)異常變化趨勢(shì)（如出現(xiàn)耐受菌株）。4.5警戒水平是指微生物某一污染水平、監(jiān)控結(jié)果超過(guò)它時(shí)，表明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運(yùn)行條件的趨勢(shì)。警戒水平的含義是報(bào)警，尚不要求采取特別的糾偏措施。應(yīng)作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.6糾偏限度糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過(guò)此限度時(shí)，表明制藥用水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常的運(yùn)行條件，應(yīng)當(dāng)采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。,69,（三）原材料、輔料、設(shè)備、容器的滅菌和消毒處理。藥品生產(chǎn)中的微生物還來(lái)源于原材料、敷料、設(shè)備、容器等，要防止微生物污染必須對(duì)這些方面進(jìn)行必要的滅菌或消毒處理。1、滅菌利用物理或化學(xué)的方法徹底殺滅微生物的手段滅菌方法和滅菌驗(yàn)證中國(guó)藥典2000年版在通則附錄中收載了滅菌法，為長(zhǎng)期來(lái)滅菌的半定量控制納入定量控制創(chuàng)造了必要條件，滅菌方法包括：濕熱滅菌法；干熱滅菌法；除菌過(guò)濾法；輻射滅菌法；環(huán)氧乙烷滅菌法。2、對(duì)不能采取滅菌的物品進(jìn)行消毒處理消毒利用化學(xué)藥品抑制微生物生長(zhǎng)、繁殖的手段。常用于環(huán)境、設(shè)備、無(wú)菌操作人員的手、鞋等無(wú)法滅菌處理的部位和物品。3、原料藥滅菌：要求為無(wú)菌原料藥時(shí)，可通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾或干熱、濕熱滅菌等多種方法達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)。4、藥品制劑的消毒滅菌：常用濕熱、無(wú)菌過(guò)濾、冷凍干燥、或射線照射。5、包裝材料常用干熱、熱壓滅菌等方法。,70,（以潔凈區(qū)原料藥生產(chǎn)為例）1、清場(chǎng)目的：崗位清場(chǎng)操作規(guī)程的建立，是為了避免發(fā)生藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和生產(chǎn)操作發(fā)生混淆。-GMP98中規(guī)定：每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號(hào)、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。-藥品生產(chǎn)一般是以批為單位間斷進(jìn)行的。為了避免由于使用同一設(shè)備、場(chǎng)所和由于設(shè)施不潔凈而帶來(lái)的污染和混淆，在每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成以后，必須將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的產(chǎn)品、半成品、原輔料、包裝材料以及設(shè)備上的殘留藥品等進(jìn)行清理，將生產(chǎn)指令歸附于批記錄內(nèi)，將與下批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的文件交管理員，物料、設(shè)備、房間等狀態(tài)標(biāo)識(shí)進(jìn)行清理，再最后進(jìn)行崗位區(qū)域衛(wèi)生清潔工作。所以，清