藥物化學(xué)第五章抗生素-內(nèi)酰胺

抗生素,Antibiotics,Antibiotics,學(xué)習(xí)要點(diǎn),掌握：治療細(xì)菌性感染抗生素的分類；-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型和特點(diǎn)，重點(diǎn)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)改造的思路及方法；四環(huán)素類藥物的基本結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系及代表藥物，重點(diǎn)藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素等；氯霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，藥物缺點(diǎn)及其結(jié)構(gòu)改造的衍生物；以6-氨基青霉烷酸為基本母核的半合成青霉素的一般合成方法及代表藥物；熟悉：頭孢菌素的發(fā)展概況，半合成方法；氨基糖苷類抗生素的主要類型；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素及其結(jié)構(gòu)改造衍生物,桿菌,博代桿菌,梭狀桿菌,大腸桿菌,螺旋菌,葡萄球菌,鏈球菌,沙門菌,革蘭氏染色菌體呈深紫色者為陽(yáng)性菌，常以G+表示。（Gram-positivebacteria）呈淡紅色者為陰性菌，常以G-表示。(Gram-negativebacteria),最初是丹麥醫(yī)師革蘭首先發(fā)現(xiàn)和使用。先將細(xì)菌涂在玻片上，結(jié)晶紫初染，加碘液后用酒精脫色。再用稀復(fù)紅復(fù)染，菌體呈紫色的為革蘭氏陽(yáng)性菌，如鏈球菌、葡萄球菌等；菌體呈紅色的為革蘭氏陰性菌，如痢疾桿菌、腦膜炎雙球菌等，屬革蘭氏陰性細(xì)菌。,革蘭氏陽(yáng)性菌與革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的比較革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)顯著不同，導(dǎo)致兩類細(xì)菌在染色性、抗原性、毒性、對(duì)某些藥物的敏感性等方面的很大差異。,革蘭氏陽(yáng)性菌,特征,革蘭氏陰性菌,強(qiáng)度,較堅(jiān)韌,較疏松,磷壁酸,外膜,肽聚糖層數(shù),肽聚糖含量,厚度,厚，2080nm,薄，510nm,多，可達(dá)50層,少，13層,占胞壁干重5080%,占胞壁干重1020%,基本概念1、抗菌藥物（antibacterialdrugs）：指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用，用于防治細(xì)菌感染性疾病的一類藥物；屬于化療藥的范疇。2、化學(xué)治療（chemotherapy）：指應(yīng)用化學(xué)藥物對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)及腫瘤細(xì)胞所致疾病的治療過(guò)程，簡(jiǎn)稱化療。所用藥物稱化學(xué)治療藥物，簡(jiǎn)稱化療藥。包括抗菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲(chóng)藥和抗惡性腫瘤藥等。3、抗菌譜（antibacterialspectrum）：是指藥物的抗菌范圍。窄譜：僅對(duì)單一菌種或菌屬有抗菌作用。如異煙肼等。廣譜：對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌有抗菌作用，還對(duì)衣原體、支原體、螺旋體及原蟲(chóng)等也有抑制作用。如：四環(huán)素類、氯霉素等。4.抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。,抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的藥物。如:大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)等。評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。殺菌藥（bacteriocidaldrugs）：能殺滅細(xì)菌的藥物。如：-內(nèi)酰胺類抗生素等。評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）表示。指能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度，其值越小則抗菌活性越強(qiáng)。,5、化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量(ED50)的比值。意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全。注意：化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。（青霉素過(guò)敏性休克）6、抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度或已消失時(shí)，抑制細(xì)菌的效應(yīng)仍持續(xù)一定時(shí)間。如青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥的抗生素后效應(yīng)十分明顯。PAE的確切機(jī)制尚不清楚。,抗菌藥物作用機(jī)制細(xì)菌維持其生長(zhǎng)繁殖，有賴于其結(jié)構(gòu)完整和代謝功能正常。抑制細(xì)胞壁粘肽的合成：細(xì)胞壁粘肽合成分為三個(gè)階段.胞內(nèi)階段:合成粘肽的前體物質(zhì)N-乙酰葡糖胺(GNAC)、N-乙酰胞壁酸(MNAC)及其10肽等。磷霉素、環(huán)絲氨酸作用于該環(huán)節(jié)。胞膜階段:合成的粘肽前體在細(xì)胞膜形成肽聚合物直鏈+10肽鏈。萬(wàn)古霉素、桿菌肽作用于該環(huán)節(jié)。膜外階段:在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體交叉聯(lián)結(jié)。青霉素及頭孢菌素等-內(nèi)酰胺類與轉(zhuǎn)肽酶共價(jià)結(jié)合使其乙酰化而失活，阻止了胞膜外粘肽鏈的交叉聯(lián)接。由于細(xì)胞壁的缺損，菌體內(nèi)的高滲壓在等滲環(huán)境中因水分不斷滲入，致使細(xì)菌膨脹變形，加上激活自溶酶，使細(xì)菌破裂溶解而死亡。,2.增加胞質(zhì)膜的通透性多肽類增加細(xì)菌胞膜的通透性如：多粘菌素B、E具有表面活性的雙極分子，與膜中磷脂結(jié)合破壞脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。多烯類增加真菌胞膜的通透性如：制霉菌素、兩性霉素B與胞膜上的麥角固醇類結(jié)合，使通透性增加、菌內(nèi)容物外泄而死。,3.抑制生命物質(zhì)的合成抑制核酸的合成：喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA回旋酶。利福平抑制DNA依賴的RNA多聚酶。抑制葉酸的合成：磺胺抑制二氫葉酸合成酶。甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶。,葉酸參與核酸的嘧啶和嘌呤的合成,抑制蛋白質(zhì)合成：,氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移位酶活性，阻止肽鏈的延長(zhǎng).,藥物作用靶點(diǎn)：作用于細(xì)菌核糖體30S亞基的藥物：,氨基糖苷類、四環(huán)素類；,作用于細(xì)菌核糖體50S亞基的藥物：,氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類。,藥物作用環(huán)節(jié)：,氨基苷類抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程；,四環(huán)素類阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A位與mRNA核糖體復(fù)合物結(jié)合，抑制肽鏈的延長(zhǎng)。,mRNA,轉(zhuǎn)錄酶,核糖體,阻礙細(xì)胞壁合成：青霉素類；頭孢菌素類;萬(wàn)古霉素；磷霉素,阻礙蛋白質(zhì)合成：氨基糖苷類；四環(huán)素類；氯霉素；紅霉素。,影響RNA合成：利福平,細(xì)胞膜,影響葉酸合成：磺胺類,TMP,抑制DNA合成：喹諾酮類,影響細(xì)胞膜通透性：多粘菌素B兩性霉素B制霉菌素,抗菌藥物殺菌作用的主要機(jī)制,細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（一）概念耐藥性（resistance）又稱抗藥性：細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性降低。固有耐藥性（intrinsicresistance）：是由細(xì)菌染色體基因組決定而代代相傳的天然耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥。（MDR)獲得耐藥性（acquiredresistance）：是細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后對(duì)藥物的敏感性降低或消失，大多由質(zhì)粒介導(dǎo)其耐藥性，但亦可由染色體基因突變引起。而前者更具臨床意義。如：金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。注意：耐藥性：病原體、腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低。耐受性：人體對(duì)藥物的敏感性降低。,（二）耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制,1、產(chǎn)生滅活酶、水解酶：如-內(nèi)酰胺酶，可將青霉素類和頭孢菌素類藥物分子結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)使藥物失效。,鈍化酶（合成酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等，可將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。,2、降低細(xì)胞膜的通透性：細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與通透性改變，孔蛋白構(gòu)型改變或缺失導(dǎo)致藥物不易滲透至菌體內(nèi)；四環(huán)素、氯霉素等的耐藥機(jī)制。,3、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵作用：有些耐藥的細(xì)菌具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵，可將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出體外，這是獲得性耐藥的重要機(jī)制的之一。,5、細(xì)菌改變代謝途徑：如細(xì)菌對(duì)磺胺藥的耐藥，通過(guò)產(chǎn)生大量的對(duì)氨苯甲酸（PABA），或直接利用葉酸生成二氫葉酸。,4、改變藥物作用的靶位,耐藥菌可改變靶蛋白結(jié)構(gòu)使藥物不能與靶蛋白結(jié)合，如細(xì)菌對(duì)利福霉素的耐藥。,增加靶蛋白的數(shù)量，如金葡菌對(duì)甲氧西林耐藥。,生成與抗生素親和力低的新靶蛋白，如耐藥金葡菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的耐藥。,抗菌藥物的合理應(yīng)用（一）抗菌藥物應(yīng)用的基本原則：盡早確定感染性疾病的病原診斷。正確選藥：根據(jù)藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)過(guò)程和不良反應(yīng)選用合適的抗菌藥。適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程：根據(jù)患者的生理（年齡、性別等）機(jī)能狀態(tài)、免疫力、肝腎功能等調(diào)整給藥劑量和時(shí)間。防止抗菌藥的濫用：杜絕不必要的用藥如病毒感染等。嚴(yán)格控制預(yù)防用藥:預(yù)防用藥的指征為：預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，如用芐星青霉素清除咽喉部的溶血性鏈球菌。（心內(nèi)膜炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、慢性腎炎）傳染性疾病流行期預(yù)防傳播，如SD預(yù)防流腦。預(yù)防外科手術(shù)后感染，如新霉素用于腸道術(shù)前給藥。其他，如青霉素預(yù)防復(fù)雜的外傷、戰(zhàn)傷所致的氣性壞疽。6.合理地聯(lián)合用藥。,（二）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用1.聯(lián)合用藥的目的：增強(qiáng)療效減少不良反應(yīng)延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生擴(kuò)大抗菌譜2.聯(lián)合用藥的指征病因未明的嚴(yán)重感染，如：急性重癥感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染，如：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎單一藥物難以控制的混合感染，如：腹腔臟器穿孔長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性，如抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物減少劑量，如兩性霉素B與氟胞嘧啶合用藥物不易滲入的部位感染，如：青霉素+SD治療流腦,合理聯(lián)合用藥抗菌藥按作用性質(zhì)的分類：I繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類II靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類III抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類IV慢效抑菌藥：磺胺類,學(xué)習(xí)要求,重點(diǎn)掌握：1、治療細(xì)菌感染抗生素的分類；2、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及重點(diǎn)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)改造的思路及方法，包括青霉素、氨芐西林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢曲松、亞胺培南等；3、四環(huán)素類藥物的基本結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系及代表藥物，重點(diǎn)是多西環(huán)素、米諾環(huán)素；4、氯霉素、紅霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、缺點(diǎn)、結(jié)構(gòu)改造的衍生物；5、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的主要類型。,第一節(jié)概述第二節(jié)-內(nèi)酰胺類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素第五節(jié)四環(huán)素類抗生素第六節(jié)其他抗生素,本章主要內(nèi)容,第一節(jié)概述,一、抗生素的定義:,某些細(xì)菌/放線菌/真菌等微生物在其生命活動(dòng)中產(chǎn)生的具有生理活性(或藥理活性)的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物,或化學(xué)合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)它種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅/抑制作用的藥物。,微生物藥物:包括具有抗微生物感染和抗腫瘤作用的傳統(tǒng)抗生素以及特異性酶抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑/受體拮抗劑/抗氧化劑等。本章主要介紹抗細(xì)菌性感染的抗生素。,1、抗生素的微生物合成,發(fā)酵,提純,菌種,培養(yǎng)基,發(fā)酵條件,溶媒法,離子交換法,沉淀法,吸附法,2、抗生素的化學(xué)合成,全合成,半合成,微生物在人工環(huán)境下(培養(yǎng)基)進(jìn)行新陳代謝產(chǎn)生抗生素的過(guò)程。,從發(fā)酵液中提出抗生素，通過(guò)精制使之符合藥典的要求。,3、尋找新抗生素的途徑已知微生物藥物的化學(xué)修飾,合成、半合成抗生素占新上市抗生素的比例:,半合成抗生素的研究目的:通過(guò)修飾結(jié)構(gòu)，改進(jìn)原抗生素的性能，創(chuàng)制出具有特點(diǎn)的新藥。,氨基糖苷類抗生素：鏈、卡那、慶大、新霉素及氨基環(huán)醇類,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素:紅霉素及其衍生物,麥迪霉素類,、螺旋霉素類,四環(huán)素類抗生素,天然四環(huán)素類：四環(huán)素、金霉素、土霉素,半合成四環(huán)素類：多西、美他、米諾環(huán)素等,其它類別抗生素:氯霉素及其衍生物磷霉素、創(chuàng)新霉素,-內(nèi)酰胺類抗生素,4、抗生素的分類,內(nèi)酰胺類,典型-內(nèi)酰胺類,非典型-內(nèi)酰胺類,青霉素類,頭孢菌素類,天然青霉素類,半合成青霉素類,耐酸,耐酶,廣譜,頭孢菌素C,半合成頭孢菌素類,非典型青霉素類,非典型頭孢菌素類,單環(huán)-內(nèi)酰胺類：,氧青霉烷類：克拉維酸,碳青霉烯類：硫霉素,青霉烯類,青霉烷砜類,舒巴坦,他唑巴坦,氧頭孢烯,碳頭孢烯,諾卡霉素、安曲南等,二、抗生素的作用機(jī)制:,mRNA,轉(zhuǎn)錄酶,核糖體,抑制細(xì)胞壁的合成，青霉素類；頭孢菌素類;,影響蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等,抑制RNA合成，如放線菌素,抑制DNA合成，如絲裂霉素C,阻斷細(xì)胞膜生成，如黏菌素、兩性霉素B,抗生素的作用靶標(biāo),通?？蓪⒖股匕凑兆饔弥芷诜譃槿悾旱谝活愖饔糜诩?xì)菌繁殖期，如青霉素和頭孢菌素；第二類作用于靜止期，如氨基糖苷類和多粘菌素類；第三類是可以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素和氯霉素?？股匾鶕?jù)作用機(jī)制合理使用。,第二節(jié)-內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺環(huán)四原子環(huán)組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素,一、概論,-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)-內(nèi)酰胺環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔茫种萍?xì)菌的生長(zhǎng)分子張力比較大使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開(kāi)環(huán)，導(dǎo)致失活,經(jīng)典-內(nèi)酰胺類含6-APA和7-ACA結(jié)構(gòu),非經(jīng)典-內(nèi)酰胺類,P-117,-內(nèi)酰胺抗生素的分類：,P-117,1、-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn),(1)一四元-內(nèi)酰胺環(huán)且通過(guò)N原子和鄰近的C原子與另一五元環(huán)或六元環(huán)相稠和(氫化噻唑環(huán)和部分氫化噻嗪環(huán));,(2)與-內(nèi)酰胺環(huán)稠和的環(huán)上有一個(gè)羧基且處于N的鄰位;,P-117,(4)稠和環(huán)不共平面，青霉素沿著C-5，N-1軸折疊，頭孢菌素沿著C-6，N-1軸折疊;,(5)青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)C*，只有絕對(duì)構(gòu)型為2S,5R,6R的具有活性;頭孢菌素抗生素母核上有2個(gè)C*，僅6R,7R有抗菌活性；,(3)-內(nèi)酰胺環(huán)羰基-碳有一酰胺基側(cè)鏈;,P-117,-內(nèi)酰胺類抗生素通過(guò)與細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)胞壁粘肽鏈的交聯(lián)，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；,2、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制,P-118,細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是肽聚糖(粘肽)，由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。在細(xì)菌細(xì)胞壁的合成過(guò)程中，線形高聚物在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下經(jīng)轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁。,轉(zhuǎn)肽酶，羧肽酶和內(nèi)肽酶等,-內(nèi)酰胺酶的作用示意圖,產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制,P-119,生成-內(nèi)酰胺酶,青霉氧酸,產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制,靶點(diǎn)PBPs結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致靶蛋白與抗生素親和力降低藥物對(duì)PBPs結(jié)合率下降，或產(chǎn)生與-內(nèi)酰胺類藥物親和力很低的PBPs，引起耐藥性。細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變細(xì)胞膜通透性改變導(dǎo)致抗菌藥物無(wú)法滲入或減少藥物進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)。主動(dòng)外排機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞膜上存在外排蛋白，可將抗生素泵出細(xì)胞壁。,青霉素的發(fā)現(xiàn)者Flemming.1929發(fā)現(xiàn)，1941醫(yī)用,二、青霉素類(Penicillins),英國(guó)的醫(yī)生、細(xì)菌學(xué)家AlexanderFleming,澳大利亞出生的病理學(xué)家LordHowardWalterFlorey,英國(guó)生物化學(xué)家ErnstBorisChain,1945獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),1、天然青霉素：青霉菌培養(yǎng)液,天然青霉素：對(duì)G+，某些螺旋體及放線菌有效。,1、抗菌譜窄，對(duì)G-無(wú)效；2、不耐酸，不能口服，需注射；3、易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；4、不耐酶，易產(chǎn)生耐藥性；5、在堿性條件下也不穩(wěn)定，化學(xué)穩(wěn)定性差;6、其鈉鹽及鉀鹽排泄快,作用時(shí)間短等,第一個(gè)用于臨床的抗生素，側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素化學(xué)名稱:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸;(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-benzyl-acetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacid;,臨床使用為其鈉或鉀鹽的粉劑，再與水配對(duì)。,口服易被胃酸破壞，肌注吸收快而完全。0.5h達(dá)血濃度高峰，血漿白蛋白結(jié)合率約60%，分布全身細(xì)胞外液，但腦脊液中較低。以原型迅速經(jīng)尿排出，其中10%腎小球?yàn)V過(guò)，90%腎小管分泌。t為0.5h。,體內(nèi)過(guò)程,吸收,分布,消除,抗菌作用,青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；,敏感菌株包括G+菌、部分G-球菌及螺旋體。,但對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無(wú)效，對(duì)金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。,臨床應(yīng)用首選于敏感的各種G+球菌、螺旋體所致的感染。1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、猩紅熱、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病,不良反應(yīng),1.過(guò)敏反應(yīng)主要不良反應(yīng),表現(xiàn)：藥疹、血清病、過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）等,防治：（1）詢問(wèn)過(guò)敏史；,（2）皮試；,（3）藥物新鮮配制；,（4）作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素,-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏反應(yīng),過(guò)敏源,外源性:來(lái)自生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì);,內(nèi)源性:來(lái)自生產(chǎn),儲(chǔ)存和使用過(guò)程中-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)物自身聚合,包括青霉噻唑蛋白,青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等高分子聚合物(2,3,4,5聚體).,過(guò)敏性休克休克是指有效血容量不足以維持重要生命器官的功能。青霉素過(guò)敏性休克就屬于典型的型（速發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)。是迅速發(fā)生的全身性炎性反應(yīng)。迅速釋放大量的組織胺等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致體循環(huán)血管的擴(kuò)張，血管的通滲性增加，有效血容量銳減，靜脈回心血量不足，血壓下降。伴有血管性水腫，氣管痙攣，皮膚瘙癢及粘液分泌增多。累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)器管，其中心血管及呼吸系統(tǒng)的損傷?？晌＜吧?。,腎上腺素(Epinephrine)是救治初期的主要措施，其通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度而減少，抑制炎性介質(zhì)的合成釋放，并有對(duì)抗炎性介質(zhì)損傷的作用。常規(guī)的腎上腺素濃度是1:1000，用于皮下及肌肉注射；而靜脈及氣管內(nèi)給藥濃度為1:10,000。靜脈滴注5%GS250ml+腎上腺素1mg（4g/min），1-4g/min。H1-受體阻斷劑鹽酸苯海拉明(Diphenhydraminehydrochloride)，H2-受體阻斷劑雷尼替丁(Ranitidine)，具有對(duì)抗炎性介質(zhì)損傷的作用。選擇性的2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇(Albuterol)，以及支氣管平滑肌松弛劑氨茶堿(Aminophylline)，具有支氣管解痙作用。阿托品(Atropine)可用于心臟阻滯及頑固性支氣管痙攣的治療。,2、半合成青霉素,針對(duì)青霉素的缺點(diǎn)，推進(jìn)其半合成研究，得到許多半合成青霉素，目前臨床使用的產(chǎn)品約有40多種。,以青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料,在-NH2位連接不同側(cè)鏈合成的一系列衍生物。,P-123,常用的接側(cè)鏈的方法：酰氯法、酸酐法、DCC法、固相酶法,常見(jiàn)半合成青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式,（1）耐酸青霉素類,（2）耐酶青霉素類,（3）廣譜青霉素類,（4）長(zhǎng)效青霉素,（1）耐酸青霉素類-苯氧青霉素類,P-123,酰胺側(cè)鏈的-碳原子上都有吸電子基，由于吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙了青霉素在酸性條件下電子轉(zhuǎn)移不能生成青霉二酸，所以對(duì)酸穩(wěn)定。,青霉素V的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)耐酸青霉素的結(jié)構(gòu)特征有了充分的認(rèn)識(shí),在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸前體得到青霉素V。,特點(diǎn)：耐酸不耐酶,可口服,抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染,（1）耐酸青霉素類-苯氧青霉素類,（2）耐酶青霉素類-異噁唑類青霉素,甲氧西林（methicillin）苯唑西林（oxacillin）,氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）,P-124,在容易受-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近，引入立體結(jié)構(gòu)比較大的基團(tuán)，造成對(duì)-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻的受阻，從而設(shè)計(jì)一系列耐酶青霉素。,特點(diǎn)：耐酸耐酶可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過(guò)血腦屏障主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（2）耐酶青霉素類-異噁唑類青霉素,甲氧西林是第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素，后來(lái)用雜環(huán)異惡唑取代苯環(huán)，雜環(huán)3位和5位分別以苯基和甲基取代得到苯唑西林。,甲氧西林（methicillin）苯唑西林（oxacillin）,（3）廣譜青霉素類,氨芐西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等,特點(diǎn)耐酸可口服，,不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效,對(duì)G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,P-124,在6位側(cè)鏈羰基的位引入極性大的取代基，-NH2、-COOH以及-SO3H親水性基團(tuán)，改變藥物極性，擴(kuò)大抗菌譜。,（4）長(zhǎng)效青霉素,替莫西林（temocillin）匹胺西林（pivampicilin）,特點(diǎn)：對(duì)G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,主用于G-桿菌所致的尿路感染,P-124,將2位游離羧基酯化，改善藥代動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)作用時(shí)間,青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系,氨芐西林(ampicillin),氨芐西林和阿莫西林都具有抗革蘭陽(yáng)、陰性菌的良好效果。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有芳環(huán)的側(cè)鏈-碳上引入極性或親水性基團(tuán)?？煽诜逼S西林吸收不好，阿莫西林口服吸收好，與苯環(huán)上的羥基有關(guān)。,側(cè)鏈為苯甘氨酸，共四個(gè)手性碳，臨床應(yīng)用右旋體，側(cè)鏈碳為R-構(gòu)型。廣譜青霉素，適用于G+球菌、桿菌、厭氧菌所致呼吸道、尿道、腸道等感染，還可用于百日咳、腦膜炎等。,典型藥物：,以酰氯法和酸酐法制備,阿莫西林(Amoxicillin),化學(xué)名稱：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸；,主要臨床用途：廣譜青霉素,用于上呼吸道感染,泌尿生殖道感染,皮膚軟組織感染,下呼吸道感染以及傷寒及鉤端螺旋體病。,用藥特點(diǎn)：耐酸,口服吸收好,側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型,6-氨基青霉烷酸的制備,以PenicillinG為原料，經(jīng)青霉素酰化酶(Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法,半合成青霉素的制備,三、頭孢菌素類(Cephalosporins),頭孢菌素C,頭孢菌素N,頭孢菌素P,頭孢菌素類包括天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素。天然頭孢菌素由頭孢菌屬中的真菌產(chǎn)生，有頭孢菌素C和頭霉素C等。,CephalosporinC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Cephalosporins的母核是四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。“四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)”體系的環(huán)張力小。CephalosporinC-3位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。,P-128,CephalosporinC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),3位易代謝而失活,P-128,CephalosporinC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),結(jié)構(gòu)中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛，比Penicillins更穩(wěn)定。C-位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個(gè)較大的共軛體系，當(dāng)受到親核試劑對(duì)-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻時(shí)，C-3位乙酰氧基是一個(gè)較好的離去基團(tuán)帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，Cephalosporins失活。,半合成頭孢菌素可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的部位,I是抗菌譜的決定性基團(tuán)擴(kuò)大抗菌譜，提高抗菌活性II能影響對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性耐酶III對(duì)抗菌效力有影響。IV能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,酯化后得到延長(zhǎng)作用時(shí)間的前藥,由鏈霉菌產(chǎn)生，包括A、B、C三種，其中頭霉素C抗菌活性較強(qiáng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素C類似，3位為氨基甲酸酯，7為甲氧基；本品對(duì)G-效用較強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于多數(shù)頭孢菌素。,頭霉素,P-131,對(duì)部位結(jié)構(gòu)改造獲得頭霉素類，由7-H變?yōu)?-甲氧基,氧頭孢烯類,Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會(huì)顯著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins為氧頭孢烯類，是非天然的-內(nèi)酰胺抗生素。,拉氧頭孢(Latamoxef),P-132,部位結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物,頭孢甘氨,氨芐西林,阿莫西林,頭孢甘氨能抑制絕大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變形桿菌，但常需要較高濃度。體內(nèi)易迅速代謝轉(zhuǎn)化為活性很差的去乙酰氧基代謝物?，F(xiàn)在臨床已不用。,頭孢氨芐cefalexin,比頭孢甘氨穩(wěn)定，口服吸收較好,部位結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物,對(duì)部位最有效的改造是引入含氮雜環(huán)或雙環(huán)，均為帶正電荷的季銨結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)抗菌活性和耐酶耐藥性。,第一代,第二代,第三代,第四代,對(duì)G-的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。,對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。,對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。,3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分類,半合成頭孢菌素的方法,CephalosporinC也可以通過(guò)裂解方法得到7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學(xué)裂解法和酶水解法。化學(xué)方法比較復(fù)雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，使其不易被酶所水解。,半合成頭孢菌素的方法,Cefalexin(頭孢氨芐)的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，由CephalosporinC或7-ACA來(lái)制備通常比較困難，工業(yè)生產(chǎn)上則利用來(lái)源較為廣泛的Penicillin為原料，通過(guò)擴(kuò)環(huán)的方式來(lái)制備。,P-135,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素。-內(nèi)酰胺酶抑制劑也屬于非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素。,四、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,（一）碳青霉烯類沙納霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成的抑制劑的過(guò)程中，從鏈霉菌Streptomycescattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物。又稱硫霉素，屬于碳青霉烯類-內(nèi)酰胺，抗菌譜較廣，抗菌活性也較強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用。缺點(diǎn)：但需與西司他丁（脫氫肽酶-1抑制劑）合用。,硫霉素(thienamycin),西司他丁(cilastatin),非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,P-140,構(gòu)效關(guān)系研究:,4位引入取代基可提高對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性，但抗菌活性明顯下降;,3位引入亞氨基即可提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性也可增強(qiáng)對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性;,亞安培南(imipenem)，20世紀(jì)80年代，Merck,P-140,亞胺培南是第一個(gè)有臨床價(jià)值的碳青霉烯類藥物。,3位雜環(huán)取代，4位甲基取代。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，廣譜，單獨(dú)使用兼有抗菌和抑酶作用，對(duì)厭氧需氧菌有很強(qiáng)殺滅作用（對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定）。,美羅培南(meropenem),P-140,(二)單環(huán)類-內(nèi)酰胺抗生素,由諾卡霉素(Nocardicins)的發(fā)現(xiàn)而開(kāi)始-內(nèi)酰胺抗生素中的雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非抗菌活性所必須。,諾卡霉素A(nocardicinA),非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,P-138,對(duì)其母核3-氨基進(jìn)行修飾制備多種衍生物。氨曲南(Aztreonam)為第一個(gè)全合成單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素，19