造血干細胞移植后肺部并發(fā)癥

西安市中心醫(yī)院,造血干細胞移植后肺部感染,HSCT后發(fā)生肺部感染的危險因素,A,HSCT后發(fā)生肺部感染的大致時限,B,HSCT后發(fā)生肺部感染的主要病原體,C,目錄,造血干細胞移植后肺部感染的危險因素,免疫抑制劑GVHD其他部位感染HLA不相合男性清髓性預處理移植后的非感染性肺部并發(fā)癥,HSCT后肺部感染的微生物譜及大致時限,第1個月：細菌（胃腸及口腔黏膜的革蘭陰性菌）、真菌、單純皰疹病毒,100d內：巨細胞病毒,100d后：水痘-帶狀皰疹病毒、細菌（肺炎鏈球菌和其他革蘭陽性菌）,HSCT后肺部感染的微生物譜及大致時限,第一個月,細菌（胃腸及口腔黏膜的革蘭陰性菌）、真菌、單純皰疹病毒,100d以內,巨細胞病毒,100d以后,水痘-帶狀皰疹病毒、細菌（肺炎鏈球菌和其他革蘭陽性菌）,HSCT后發(fā)生肺部感染的主要病原體,細菌性真菌性肺孢子菌性病毒性結核與非結核分枝桿菌肺部弓形蟲,細菌性肺部感染,癥狀：發(fā)熱影像學：高分辨CT：氣腔實變、小結節(jié)、毛玻璃樣變、支氣管壁增厚、大結節(jié)檢驗:血液、體液、分泌物的病原學檢查治療：首選碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦,真菌性肺部感染,癥狀：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血影像學：胸片:結節(jié)、空洞、實變、空氣半月征CT：暈輪征肺活檢、支氣管肺泡灌洗術、支氣管鏡檢、GM實驗治療：唑類、兩性霉素B、卡泊芬凈,肺孢子菌肺炎,平均發(fā)病時間：9周癥狀：胸腔積液、氣胸檢查：雙側間質、肺泡浸潤、孤立性結節(jié)、肺泡實變治療：復方磺胺甲惡唑、戊烷脒、卡泊芬凈,病毒性肺部感染,巨細胞病毒水痘-帶狀皰疹病毒社區(qū)獲得性病毒呼吸道合胞病毒（RSV）流感與副流感病毒（PIV）人類偏肺病毒（HMPV）腺病毒其他：鼻病毒、冠狀病毒,巨細胞病毒,癥狀：干咳、發(fā)熱、低氧血癥、呼吸衰竭檢查：胸片：間質性病變、實變、結節(jié)影檢驗：CMVDNA、CMVmRNA治療：更昔洛韋、膦甲酸鈉、CMV免疫球蛋白,水痘-帶狀皰疹病毒,癥狀：皮膚典型皰疹后出現(xiàn)肺部癥狀。很快進展為呼吸衰竭。影像學：雙肺播散的、邊界不清的結節(jié)影治療：阿昔洛韋、膦甲酸鈉,社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染,RSV（呼吸道合胞病毒）,癥狀：上呼吸道感染治療：利巴韋林、免疫治療（帕麗珠單抗）,PIV（流感與副流感病毒）,癥狀：發(fā)熱、咳嗽、鼻溢液、頭痛、肌痛治療：利巴韋林、免疫球蛋白、糖皮質激素,HMPV（人類偏肺病毒）,癥狀：流感樣上呼吸道感染影像學：雙側彌漫性肺泡和間質性浸潤、肺氣腫治療：利巴韋林、免疫球蛋白,ADV（腺病毒）,癥狀：肺炎、出血性膀胱炎、結腸炎治療：抗病毒（西多福韋）、免疫調節(jié),結核分枝桿菌感染,癥狀：不典型影像學：實變、結節(jié)、樹芽征、磨玻璃樣改變治療：抗結核治療,非結核分枝桿菌感染,癥狀：不典型治療：利福布丁、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、克拉霉素、頭孢西丁、頭孢美唑、亞胺培南,肺部弓形蟲感染,癥狀：中樞神經系統(tǒng)治療：復方磺胺甲惡唑/阿托伐醌、克林霉素、乙胺嘧啶,造血干細胞移植后非感染性肺部并發(fā)癥,造血干細胞移植后非感染性肺部并發(fā)癥,植入綜合征彌漫性肺泡出血特發(fā)性肺炎綜合征閉塞性細支氣管炎綜合征閉塞性支氣管炎伴機化性肺炎輸血相關急性肺損傷肺水腫,放射性肺炎及放射性肺纖維化肺靜脈閉塞性疾病移植后淋巴細胞增生性疾病肺血管內細胞溶解性栓子形成急性嗜酸性肺炎肺泡蛋白沉積癥空氣滲漏綜合征,植入綜合征(engraftmentsyndrome，ES),是造血干細胞移植后中性粒細胞恢復期發(fā)生的一種臨床綜合征發(fā)生在移植后11d(4-25d)發(fā)生率7-11,ES臨床表現(xiàn),主要表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱、多形性皮疹、肺實質浸潤、毛細血管滲漏綜合征(CLS)，嚴重者可以出現(xiàn)多器官功能衰竭胸部高分辨率CT(HRCT)無特異性，表現(xiàn)為小葉間隔增厚，雙肺毛玻璃樣渾濁、肺門及支氣管周圍的實變和胸腔積液。,ES診斷標準,需要3個主要標準或2個主要標準加1個或多個次要標準。主要標準：無確切感染依據(jù)的發(fā)熱，體溫38.3排除藥物因素導致的全身或局部皮膚紅斑、皮疹，而皮疹總面積25%的全身體表面積非心源性的肺水腫，以低氧血癥和彌漫性肺部浸潤為主要表現(xiàn),次要標準：肝功能不全腎功能不全體重增加2.5%的基礎體重一過性的顱腦損傷，而不能用其他原因解釋,在異基因移植患者中，還需要排除急性GVHD,ES治療,一般為自限性，癥狀較輕者可予以對癥支持治療；較重者需停用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，給予糖皮質激素治療有效；該病總體預后良好，但是需機械通氣，繼發(fā)感染的患者死亡率高。,彌漫性肺泡出血(difusealveolarhemorrhage，DAH),DAH是HSCT后早期總體發(fā)病率為5%，但危險程度高，基本治療下死亡率高達74%-100%,DAH臨床表現(xiàn),主要表現(xiàn)為咳嗽、進行性的呼吸困難、低氧血癥、伴或不伴發(fā)熱，多發(fā)展為嚴重的呼吸衰竭。,DAH診斷標準,胸部影像學示彌漫性的多肺葉浸潤，肺炎的癥狀、體征3個不同支氣管亞段的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveoIarlavagefluid，BALF)為逐漸增多的血性液體或支氣管肺泡灌洗液中含鐵血黃素巨噬細胞20，或肺活檢至少30的肺泡表面可見到血液成分排除感染,DAH治療,沒有前瞻性實驗指導治療發(fā)病機理可能為炎癥反應，故糖皮質激素治療有效，可改善死亡率（91%vs67%）氨基己酸可改善預后輸血新鮮冰凍血漿和血漿置換，療效不確切重組A、抗纖溶蛋白溶解物，療效不確切較重者需停用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，給予糖皮質激素治療有效；該病總體預后良好，但是需機械通氣，繼發(fā)感染的患者死亡率高。,一,特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathicpneumoniasyndrome，IPS),是造血干細胞移植后肺部特發(fā)性綜合征，必須有肺泡彌漫性損傷的證據(jù)同時排除感染、心功能不全、腎功能損害、液體負荷過重導致的肺損傷。中位時間：移植后6-7周（14-90天）死亡率：60-80%,IPS臨床表現(xiàn),臨床癥狀和影像學表現(xiàn)無特異性，患者總表現(xiàn)為快速進行性加重的呼吸道癥狀并伴隨咳嗽、發(fā)熱，影像學表現(xiàn)為非特異性的肺葉、多肺葉或彌漫性的網狀影,IPS診斷標準,彌漫性肺泡損傷排除下呼吸道感染排除心功能不全、急性腎功損害、醫(yī)源性液體負荷過重所致肺功能損害,IPS治療,糖皮質激素抑制炎癥反應，激素劑量與患者死亡率的改善無明顯關系恰當?shù)臋C械通氣輔助呼吸功能廣譜抗生素預防繼發(fā)性感染依那西普,一,閉塞性細支氣管炎綜合征(bronchiolitisobliteranssyndrome，BOS),又稱限制性細支氣管炎，是移植后期最常見的一種不可逆的氣流受阻的肺部非感染性并發(fā)癥，以干咳、氣促、呼吸衰竭為主要臨床表現(xiàn)，20-30%患者可無癥狀，發(fā)病率為2-48，多發(fā)生在移植后的6-12個月，可發(fā)生在移植后3月，也可在移植后10年。,BOS臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)和體征多表現(xiàn)為非特異性，多數(shù)患者為逐漸進展的呼吸困難、干咳、喘息，可合并有鼻竇炎，發(fā)熱少見，也可表現(xiàn)為特發(fā)性胸部漏氣綜合征，如自發(fā)性縱隔積氣、氣胸和間質性肺氣腫，肺部啰音及哮鳴音是常見的體征，對支氣管擴張劑無效。,BOS診斷標準,金標準：肺活檢，在臨床上難以實現(xiàn)臨床診斷標準：合并慢性GVHD肺功能FEV1/FVC120的預計值或病理學依據(jù)證實為阻塞性支氣管炎胸部高分辨率CT示呼氣相空氣潴留征、支氣管擴張、支氣管壁增厚、雙肺過度充氣。排除其他可致阻塞性肺部疾病的原因如感染、COPD等排除GVHD引起的肺部其他并發(fā)癥,BOS治療,免疫抑制劑，包括大劑量糖皮質激素、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、ATG等阿奇霉素體外光分離血漿法可用于治療難治性閉塞性細支氣管炎綜合征患者酪氨酸激酶抑制劑、抗CD20單克隆抗體、吸入性環(huán)孢素、抗腫瘤壞死因子、硼替佐米肺移植,一,閉塞性支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitisobliteransorganizingpneumonia，BOOP),是干細胞移植后的炎癥反應過程發(fā)病率：0.9-10.3多發(fā)生于移植后的108d(5-2800d)，發(fā)病時間稍早于閉塞性細支氣管炎，兩者都與GVHD有關異基因移植較自體移植多見,BOOP臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)為急性或亞急性發(fā)熱、干咳和呼吸困難；查體可聞及噦音和吸氣相爆裂音肺功能表現(xiàn)為輕至中度限制性通氣障礙及彌散功能障礙影像學常見有彌漫性斑塊狀影、毛玻璃影及結節(jié)影，纖維支氣管鏡和肺活檢對其診斷有重要價值，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞增多,BOOP治療,腎上腺皮質激素治療為主，維持3-6個月，治愈率可達65以上死亡率約19，主要發(fā)生于病情嚴重、激素治療較晚者,一,輸血相關性急性肺損傷（Transfusion-RelatedAcuteLungInjury，TRALI),輸注血液制品過程中發(fā)生的嚴重不良反應發(fā)生率較低通常發(fā)生在輸注的6小時內,TRALI臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)為嚴重的急性呼吸困難、低氧血癥PaO2/FiO2（氧合指數(shù)）300mmHg、低血壓、發(fā)熱、寒顫、白細胞減少和雙側非心源性肺水腫影像學表現(xiàn)無特異性,TRALI治療,主要是給氧等對癥支持，必要時可行機械通氣激素和他汀累藥物可能有效,一,肺水腫(pulmonaryedema，PE),是移植后早期較常見的一種并發(fā)癥常發(fā)生在造血干細胞移植后2至3周,PE臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)為突發(fā)的呼吸困難、低氧血癥及體重明顯增加，雙肺可聞及廣泛濕啰音胸片可見KerleyA和B線，嚴重者可見兩肺蝶形片狀模糊陰影；胸部高分辨率CT可見小葉間隔增高，肺血管擴張，支氣管壁增厚、毛玻璃樣渾濁，心臟增大和胸腔積液等,PE治療,以合理補液和利尿為主癥狀較重者可進行機械通氣,放射性肺炎(radiationpneumonitis)及放射性肺纖維化(radiationfibrosis),接受全身照射預處理的移植患者約7發(fā)生有癥狀的放射性肺炎，而大部分的患者雖有胸部影像學的改變但無明顯臨床癥狀發(fā)生在放療結束后6周到6個月,臨床表現(xiàn),發(fā)熱、白細胞增多和胸部X射片肺實質浸潤胸部高分辨率CT可見雙肺對稱的毛玻璃樣渾濁影和實變可進展為不可逆的局部肺纖維化，也可同時產生,治療,目前尚無特異性的治療手段，多采用激素及對癥支持。,一,肺靜脈閉塞性疾病(pulmonaryveno-occlusivedisease，PVOD),以勞力性呼吸困難和疲乏為主要表現(xiàn)是移植后少見的并發(fā)癥，發(fā)生率為0.10.2/百萬多發(fā)生在HSCT后2-6月,PVOD臨床表現(xiàn),胸部高分辨率CT可有效識別肺靜脈閉塞性疾病，表現(xiàn)為肺動脈擴張、右心室擴大、肺間質性水腫、小葉中心性分布的彌漫性毛玻璃樣渾濁、縱膈淋巴結腫大和小葉間隔增厚肺活檢確定肺損傷是診斷的唯一標準,PVOD治療,目前沒有有效的治療方法，預后差，疾病1年死亡率高達70擴血管藥物顯著增加肺毛細血管靜水壓、化學物質沉積及肺水腫，故使用時需高度警惕,一,移植后淋巴細胞增生性疾病(post-transplantlymphoproliferativedisease，PTLD,為移植后發(fā)病率1的罕見肺部非感染并發(fā)癥多發(fā)生在HSCT后1-5月,PTLD臨床表現(xiàn),主要侵犯淋巴結、肝臟、脾臟，肺部浸潤約占22%肺部PTLD臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱和進行性的呼吸困難，伴有淋巴結增生，同時可有系統(tǒng)性癥狀如病毒相關性疾病導致敗血癥肺活檢或EB病毒PCR檢查為確診依據(jù),PTLD治療,主要是減弱免疫抑制可輔以抗B細胞的單克隆抗體、抗病毒藥、抗腫瘤壞死因子、供者淋巴細胞輸注、放化療等,肺血管內細胞溶解性栓子形成(pulmonarycytolyticthrombi，PCT),是一種只發(fā)生在異基因移植后患者的罕見并發(fā)癥，多見于兒童，可能為急性或慢性GVHD的一種形式中位發(fā)病時間為HSCT后72天（2-3月）臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、進行性加重的呼吸困難和胸痛糖皮質激素治療有效，長期預后不詳,急性嗜酸性肺炎(acuteeosinophilicpneumonia，AEP),是造血干細胞移植后以咳嗽、進行性呼吸衰竭為表現(xiàn)的少見肺部并發(fā)癥，發(fā)病時間為HSCT后3月到數(shù)年不等診斷標準：急性發(fā)作性發(fā)熱，呼吸道癥狀(咳嗽、呼吸困難等)持續(xù)時間25；排除其他原因的嗜酸性粒細胞增多糖皮質激素治療可以獲得很好的療效,肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP),也是造血干細胞移植后罕見的以呼吸困難和低氧血癥為表現(xiàn)的非感染性肺部并發(fā)癥，以過量的蛋白質沉積于肺泡腔為特征，發(fā)生在移植后數(shù)天到1-2年不等確診依賴于電鏡下在纖支鏡灌洗液中見到過碘酸雪夫染色陽性的蛋白質超微結構。胸部高分辨率CT診斷價值高，表現(xiàn)為：雙