不對(duì)稱(chēng)合成及拆分.ppt

不對(duì)稱(chēng)合成及拆分,2002.5.14*合作者：張竹林對(duì)映體過(guò)量：在二個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè)對(duì)映體過(guò)量的百分?jǐn)?shù)。e.e.=()/()100(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不對(duì)稱(chēng)合成的，無(wú)疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對(duì)人類(lèi)智慧的挑戰(zhàn)。,不對(duì)稱(chēng)合成的幾個(gè)主要反應(yīng)：,不對(duì)稱(chēng)催化氫化及其他還原反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)烷基化醛醇縮合不對(duì)稱(chēng)Diels-Alder反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化下面對(duì)以上各個(gè)方面加以介紹：,（一）不對(duì)稱(chēng)催化氫化及其他還原反應(yīng),*1.C=C雙鍵的不對(duì)稱(chēng)催化氫化例：烯酰胺的不對(duì)稱(chēng)氫化,手性銠催化劑,(1)用BINAL-H（一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑）型還原（S）R是不飽和基團(tuán)（R）,*2.羰基化合物的不對(duì)稱(chēng)還原,(2)過(guò)渡金屬絡(luò)合物催化的羰基化合物的氫化,酮的不對(duì)稱(chēng)氫化是制備手性醇的一個(gè)有效方法，BINAP-Ru(II)催化劑對(duì)于官能化酮的不對(duì)稱(chēng)氫化是極為有效的:,R=(CH3)2CHCH2蘇式(主要產(chǎn)物)赤式,(1)(2)(3)環(huán)狀烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM與碘化鉍(III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到(2)。從(2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到(3)左氟砂星。,*3.亞胺的不對(duì)稱(chēng)還原,*4.不對(duì)稱(chēng)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng),帶2氮雜降冰片基甲醇手性配體的釕絡(luò)合物是芳族酮對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)氫化的有效催化劑：,手性氟化季胺催化的羰基化合物的不對(duì)稱(chēng)三氟甲基化反應(yīng),*5.通過(guò)不對(duì)稱(chēng)還原制備氟代化合物,（二）不對(duì)稱(chēng)烷基化反應(yīng),利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進(jìn)行烷化，其產(chǎn)物的e.e.值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。,*1.烯胺烷基化,*2.腙烷基化,R=Me,Et,iPr,n-heXRX=PhCH2Br,MeI,Me2SO4,（三）醛醇縮合,醛醇反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(tuán)(及類(lèi)似基團(tuán))的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對(duì)稱(chēng)CC鍵的最簡(jiǎn)單的，同時(shí)能滿足不對(duì)稱(chēng)有機(jī)合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類(lèi)化學(xué)轉(zhuǎn)化。在有機(jī)合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。,例如：用催化量的(S)()脯氨酸可以使對(duì)稱(chēng)二酮化合物（1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率100，光學(xué)產(chǎn)率93：,(四)不對(duì)稱(chēng)DielsAlder反應(yīng),手性親二烯體構(gòu)成不對(duì)稱(chēng)DielsAlder反應(yīng)的例子的大部分。作為最常用的手性親二烯體,由三種類(lèi)型:I型是手性丙烯酸酯,異簡(jiǎn)單直接的方式與手性基團(tuán)結(jié)合；II型與I型比較，其手性基團(tuán)與雙鍵更靠近一個(gè)原子，合成較難，且手性基團(tuán)的循環(huán)使用也麻煩；III型是丙烯酰胺，活性高。,例如：,在Lewis酸催化劑存在下，手性親二烯體14發(fā)生DielsAlder反應(yīng)，立體選擇性有的高達(dá)100:1以上。,（五）不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化,烯丙醇的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化在有機(jī)合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個(gè)前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開(kāi)環(huán)，而開(kāi)環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。下面是手性2，3環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)的方法：,*(1)鄰近基團(tuán)參與的開(kāi)環(huán)反應(yīng)：,*(2)堿性催化重排的反應(yīng)：,*(3)有機(jī)金屬化合物的開(kāi)環(huán)：,生成相應(yīng)的1，3二醇：,第二部分：外消旋體的拆分,外消旋體可以分為三類(lèi)：按照分子間的親和力差異1.外消旋化合物：相反的對(duì)映體之間同種類(lèi)分子之間，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，從而形成外消旋化合物。2.外消旋混合物：當(dāng)同類(lèi)分子之間在晶體中有較大的親和力時(shí)，它們可分別結(jié)晶成（）或（）對(duì)映體的晶體。3.外消旋固體溶液:當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時(shí)，其分子排列是混亂的。,*區(qū)別三者的簡(jiǎn)便方法：,利用它們的熔點(diǎn)圖或溶解度圖,在三者中分別加一些純的對(duì)映體：*外消旋化合物：混和熔點(diǎn)下降*外消旋混合物：混和熔點(diǎn)上升*外消旋固體溶液:熔點(diǎn)不起明顯的變化,*常用的拆分方法：,晶體機(jī)械分離法形成和分離非對(duì)映立體異構(gòu)體微生物或酶作用拆分法色譜分離法等等,（一）晶體機(jī)械分離法,原理:某些外消旋混合物中的（）和（）對(duì)映體自發(fā)的一宏觀晶體分別析出。當(dāng)這些晶體鍵的去便可被看出來(lái)時(shí)，那么在放大鏡的幫助下借助鑷子之類(lèi)的工具來(lái)分離。適用范圍：外消旋混合物，且兩對(duì)映體晶體的區(qū)別可被看出來(lái)優(yōu)缺點(diǎn)：過(guò)于繁瑣，且不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液,(改良后)接種結(jié)晶拆分法：,原理：在外消旋混合物飽和溶液中，用兩對(duì)映體之一的晶體或其他旋光性化合物晶體小心接種并適當(dāng)冷卻，則其中一種對(duì)映體的晶體便會(huì)結(jié)晶析出適用范圍：外消旋混合物優(yōu)點(diǎn)：將該法與重結(jié)晶等其他方法合用可獲得較好的分離效果,例：DL氯霉素的母體氨基醇的拆分,10gDL氨基醇和1gD氨基醇溶解于100ml80C水中，冷卻至20度后析出D氨基醇1.9g，然后，將母液在加熱至80C，并加少量水讓體積保持100ml，再溶解2gDL氨基醇于其中，冷卻至20C，析出氨基醇2.1g，分批連續(xù)地溶解DL氨基醇，可交替地分離出D氨基醇和L氨基醇。,（二）形成和分離對(duì)映立體異構(gòu)體的拆分,原理：當(dāng)對(duì)映體的酸或堿（）A和（）A分別和旋光性的堿或酸（）B作用后，形成非對(duì)映體的兩種鹽（）A（）B和（）A（）B。由于兩種非對(duì)映體的鹽的溶解呈現(xiàn)出頗為明顯的差別，于是可以用結(jié)晶重結(jié)晶的方法來(lái)分離，然后將得到的晶體分解從而得到所需的物質(zhì)適用范圍：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液,*拆分劑所必須具備的幾個(gè)條件,1.拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來(lái)的組分2.所形成的非對(duì)映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。3.拆分劑應(yīng)盡量達(dá)到旋光純態(tài)4.拆分劑必須是廉價(jià)的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收,*實(shí)例分析：,外消旋乳酸的拆分：DL乳酸嗎啡堿（摩爾比1：1）H2O加熱，溶解，冷卻嗎啡堿D（）乳酸鹽嗎啡堿L（）乳酸鹽D91.8度，Yd95D92.7度（晶體，濾出）（母液）1.重結(jié)晶2.氨水氨水嗎啡堿D乳酸胺嗎啡堿L乳酸胺（回收）1.脫色2.CaCl2（回收）D乳酸鈣草酸L（）-乳酸鋅D（）乳酸D6.83度m.p.25.8C,2.67度Yd50%,(三)微生物或酶作用下的拆分,原理:利用酶是專(zhuān)一性的手性催化劑來(lái)使其中一個(gè)對(duì)映體分解從而只剩消另一個(gè)異構(gòu)體達(dá)到分離的目的。一般采用的酶使豬腎?；窱,它可催化除天門(mén)冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不對(duì)稱(chēng)水解;而對(duì)于天門(mén)冬氨酸必須用豬腎?；窱I才能奏效。這些酶的缺點(diǎn)之一是很不穩(wěn)定，在使用時(shí)要制備新鮮的制劑才能起作用。,例：,（N乙酰DL丙氨酸）,豬腎?；窱,（在母液中，用離子交換法分離提純）,1.乙酸乙酯提取,2.非酶促的酸水解,（四）色譜分離法的拆分,A.柱色譜拆分法：吸附劑：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。非對(duì)稱(chēng)的吸附劑與一個(gè)被拆分的外消旋體中的（）分子和（）分子，分別地形成存在穩(wěn)定性差別的、具有非對(duì)映立體異構(gòu)關(guān)系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個(gè)比較松弛，因此在洗提得過(guò)程中，后者比較容易通過(guò)吸附劑柱而先被洗脫，于是可以達(dá)到拆分外消旋體的目的。,B.配位競(jìng)爭(zhēng)拆分法:使含旋光性氨基酸殘基的非對(duì)稱(chēng)離子交換樹(shù)脂（固定的配位體）與或離子配位，即生成所謂的“配位體交換樹(shù)脂”。這種配位體交換樹(shù)脂的固定配位體可以部分地和有傾向地與D-或L-氨基酸（活動(dòng)的配位體）發(fā)生配位體交換作用，于是可以用來(lái)拆分DL-氨基酸。,C.紙色譜拆分法：纖維素具有手性的結(jié)構(gòu)，因此紙色譜分離法也可以被用于外消旋體的拆分。D.氣相色譜拆分法：氣相色譜拆分法和普通的柱色譜拆分法在基本原理上沒(méi)有大的差別，它們的不同主要是：在氣相色譜法中，用氣體（氫氣、氦氣等）作為攜帶體，進(jìn)行氣化的