腫瘤知識總論PPT課件

腫瘤基礎(chǔ),主要內(nèi)容,腫瘤概念治療療效的評價腫瘤的治療抗腫瘤藥作用機理及分類影響抗腫瘤療效的因素循證醫(yī)學(xué),腫瘤：包括良性腫瘤和惡性腫瘤癌癥：泛指所有的惡性腫瘤腫瘤不管是良性還是惡性，本質(zhì)上表現(xiàn)為細胞失去控制的異常增殖，惡性腫瘤還表現(xiàn)為對鄰近正常組織的侵犯及經(jīng)血管、淋巴管和體腔轉(zhuǎn)移到身體其它部位，這往往是致死的原因,腫瘤基本概念,細胞周期,處于增殖的細胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的整個過程。包括合成前期（G1）、DNA合成期（S）、合成后期（G2）、有絲分裂期（M）。,什么是癌癥,概念：以細胞分化異常、增殖異常、生長失去控制為特征的一類疾病。浸潤、轉(zhuǎn)移是其生物學(xué)特征之一。,良、惡性細胞比較,腫瘤基本概念,外因內(nèi)因物理性遺傳傾向性化學(xué)性內(nèi)分泌失調(diào)生物性免疫能力DNA損傷修復(fù)能力正常細胞增生重度增生原位癌癌（浸潤性）局部轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移,多因素多步驟發(fā)病規(guī)律,腫瘤,腫瘤是細胞中多種基因突變的結(jié)果,抑癌基因,癌基因,正常,腫瘤,增殖,衰老,凋亡,分化,基因表達調(diào)控,腫瘤的新生血管理論,TumorNeovasculature:ComparativeTortuosityandDisorganization,FromKonerdingetal.InMollsandVaupel,eds.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors,2002,withpermission.,Normalcolorectalmucosa,Nearbycolorectalcancer,細胞凋亡與腫瘤,1、細胞凋亡是在特定情況下，受機體嚴密調(diào)控的細胞“自殺”現(xiàn)象。2、在細胞凋亡調(diào)控機制方面，Bcl-2凋亡抑制基因為因素之一。,細胞的程序化死亡,細胞每分裂一次端粒丟失50-200個堿基,端?？s短到關(guān)鍵域值,染色體發(fā)生異常,凋亡,端粒酶,維持端粒的長度,永生化腫瘤細胞,端粒是維持染色體穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu),端粒及端粒酶理論,N次分裂,惡性細胞生長,局部侵潤,局部擴散,腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié),原發(fā)腫瘤,腫瘤轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移和擴散途徑,直接蔓延:淋巴道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移,腫瘤基本概念,上皮來源的多發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，骨和軟組織來源的多發(fā)生血行轉(zhuǎn)移腫瘤早期即有15-30%有體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶,腫瘤的多步驟轉(zhuǎn)移：首先早期原發(fā)癌生長腫瘤血管生成腫瘤細胞脫落并侵入基質(zhì)腫瘤細胞進入淋巴管、血管、體腔轉(zhuǎn)移少數(shù)腫瘤細胞形成微小癌栓在循環(huán)系統(tǒng)存活繼發(fā)組織器官定位生長,腫瘤基本概念,應(yīng)重點預(yù)防的癌癥依次是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌及鼻咽癌，它們合計占癌癥死因的80。肺癌居我國癌癥的首位，是防治的重中之重。,癌癥的流行病學(xué),TNM分期,T：原發(fā)腫瘤Tx：腫塊不能通過臨床評判T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1-4：原發(fā)腫瘤的體積和/或范圍遞增Tis：原位癌,N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Nx：局部淋巴結(jié)不能通過臨床評判N0：局部淋巴結(jié)無異常顯示N1-4：局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度逐漸加重M：遠處轉(zhuǎn)移Mx：無法評判轉(zhuǎn)移M0：無遠處轉(zhuǎn)移M1：有遠處轉(zhuǎn)移,診斷,肺癌的TNM分類與舉例TX細胞學(xué)陽性T13cmT23cm,擴散到肺門區(qū)，或侵犯內(nèi)臟胸膜，或部分肺不張T3胸膜、橫膈、心包、縱膈等，全肺不張T4縱膈、心臟、大血管、氣管、食管等，惡性胸水N1同側(cè)支氣管周圍，同側(cè)肺門N2同側(cè)縱膈N3對側(cè)縱膈，斜角肌或鎖骨上M1有遠處轉(zhuǎn)移,功能狀況評估,Karnofsky定義分數(shù)正常：無不適主訴100無疾病表現(xiàn)可進行正常活動90輕微疾病癥象勉強進行活動80部分疾病癥象生活自理，不能工作70需專業(yè)護理60但基本需求能自理,WHO定義分數(shù)正?；顒訜o任何限制0重體力活動受限1輕工作勝任，無需臥床無需臥床，能生活自理2但不能進行任何工作，清醒時間可有一半以上時間起床走動,Karnofsky定義分數(shù)需要相當多的照顧50及經(jīng)常藥物治療病廢，需住院照顧40嚴重病廢，有住院指征30但生命暫時無危威脅病重，必需住院，20需積極的支持療法瀕死，死亡過程加速10死亡0,WHO定義分數(shù)少量生活自理；清醒時間3有一半時間需臥床或半臥完全喪失活動能力，生活4不能自理，完全臥床或半臥,可測量的病變,完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上。部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上。穩(wěn)定期（SD或NC）:腫瘤病灶兩徑乘積縮小25%以上，但25%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴剩篊R+PR,SD或NC,兩徑乘積縮小25%但是在50%以內(nèi),兩徑線之積縮小50%以上,完全消失,PR,CR,兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶,PD,緩解期=自開始判定或起至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展的時間中位緩解期=各個緩解期由小到大排列后居中的數(shù)值治療到進展時間/腫瘤進展時間（TTP）=由治療開始到證實病變進展生存期=開始化療至死亡或末次隨診時間,無病生存期（DFS）=CR患者從開始化療到開始復(fù)發(fā)或死亡的時間中位生存期（Mos)=各個生存期由小到大排列后居中的數(shù)值有效率RR=CR+PRQOL=生活質(zhì)量,生存率,Survivalisgoldenstandard,FDA,RR值不能反應(yīng)真實的全部利益,臨床治療方案,手術(shù)化療放療生物治療激素治療,中醫(yī)中藥支持療法,治療,綜合治療的原則,根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢，有計劃地、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率,癌癥治療的目標,治愈殺滅所有腫瘤細胞恢復(fù)正常健康盡快并在盡可能少的損傷下達到功能治愈緩解減少腫瘤增長減輕疼痛及癥狀提高病人生活質(zhì)量,治療,腫瘤的手術(shù)治療,最常用、最有效60%以手術(shù)為主90%以手術(shù)作為診斷、分期的根據(jù)局限性腫瘤細胞殘存,治療,腫瘤細胞播散亞臨床病灶無法手術(shù)麻醉、創(chuàng)傷、淋巴結(jié)清除可致免疫力下降,治療,腫瘤放療,治療,腫瘤放療,用高能射線和粒子輻射殺傷癌60%可接受放療分根治性和姑息性局限性腫瘤太大時，瘤內(nèi)的乏氧細胞不敏感殺傷正常細胞免疫功能下降某些腫瘤不敏感：纖維組織的肉瘤、胃腸道腺癌副反應(yīng)：骨髓抑制、皮膚粘膜改變、胃腸道反應(yīng),治療,放療的副作用,治療,腫瘤的激素治療,基本原理消除激素依賴的腫瘤細胞的激素刺激縮小腫瘤大小,且毒副作用相對較輕減輕腫瘤相關(guān)的病癥主要用于乳腺癌、前列腺癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤部分血液學(xué)腫瘤用于水腫、炎性反應(yīng)、納差/腫瘤引起的惡液質(zhì),治療,生物治療,包括免疫治療、基因治療、分子靶向治療、放免導(dǎo)向治療、造血干細胞定向分化擴增和移植等各種新療法。這些生物治療手段有著良好抗腫瘤效果，而且副作用小。,靶向治療,器官水平的靶向治療（被動靶向治療）,細胞靶向,分子靶向,分類,(1)微管抑制劑,（2）拓撲酶抑制劑,（3）單抗藥物,（4）反義藥物,新藥G3139與Bcl2蛋白的mRNA結(jié)合,（5）抑制血管生成的藥物,（6）抗信號藥,（7）誘導(dǎo)分化及促凋亡藥,以激發(fā)和增強機體免疫功能，達到控制和殺滅腫瘤的目的基礎(chǔ)：腫瘤細胞有抗原性，并且能引起免疫應(yīng)答只能清除少量的，播散的腫瘤細胞，晚期實體瘤療效有限,免疫治療,生物治療,作為輔助療法，提高腫瘤治療效果包括：過繼免疫治療、疫苗治療、抗體治療、細胞因子治療等,生物治療,目前臨床用藥品干擾素白介素BCG左旋咪唑細胞因子,生物治療,骨髓移植（BMT）,基本原理使因腫瘤或腫瘤治療而引起的免疫細胞抑制得以增強、恢復(fù)程序從一個遺傳相容的捐者獲得骨髓在將要進行骨髓抑制治療前，先獲取骨髓并存儲骨髓細胞回輸病人體內(nèi),生物治療,前言,腫瘤的化療是通過給予化學(xué)藥物使腫瘤患者達到治愈、延長生存時間及姑息性治療的目的?；熍c手術(shù)、放療、生物治療成為腫瘤主要治療手段之一。,惡性腫瘤的化學(xué)治療,G0期,M期(1小時),分裂末期細胞核周圍形成細胞膜并形成兩個新的細胞,分裂中期紡錘體附著于染色單體上，染色體開始分裂,分裂前期染色體(包括DNA)形成相同的染色單體并向細胞中心靠攏,分裂后期兩組新的染色單體形成并向細胞兩端分開,普通細胞周期,G1期(18小時),S期(20小時),G2期(3小時),細胞周期,細胞增殖周期示意圖,G0,死亡,G2,G1,M,無增殖能力細胞,靜止期細胞,增殖周期中的細胞,（使腫瘤增大）,暫不分裂的細胞,（腫瘤復(fù)發(fā)根源）,S,增殖細胞群是指不斷按指數(shù)分裂的癌細胞。其占整個癌細胞的比例，稱為生長比率（GF）,CCNSA,細胞周期非特異性藥物（CCNSA）能殺死各時相的腫瘤細胞，包括G0期細胞小結(jié)：對癌細胞的作強而快，能迅速殺死癌細胞，與劑量相關(guān),常用的細胞周期非特異性藥物,阿霉素絲裂霉素環(huán)磷酰胺亞硝脲素鉑類,化療藥物的分類與作用機理,CCSA,細胞周期特異性藥物（CCSA）主要殺傷處于增殖周期的細胞，尤其是S期和M期的細胞。特點：對癌細胞作用較弱而慢，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用，臨床上以靜脈緩慢滴注或肌注為宜。,常用細胞周期特異性藥物,M期特異性藥物G2期特異性藥物長春新堿博來霉素長春花堿平陽霉素紫杉醇VP-16G1期特異性藥物S期特異性藥物門冬酰胺酶5-氟脲嘧啶腎上腺皮質(zhì)激素MTXAra-C,藥理學(xué)分類,目前臨床上治療腫瘤的化療藥物分六類：烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺(CTX)，異環(huán)磷酰胺(IFO)抗代謝藥：甲氨蝶呤(MTX)，5-FU，阿糖胞苷(Ara-C)，6-巰基嘌呤(6-MP)?？鼓[瘤抗生素：更生霉素，阿霉素(多柔比星，ADM)，絲裂霉素(MMC)。,化療藥物的分類與作用機理,植物藥：長春堿類（VCR長春新堿，VLB長春花堿，VDS長春酰胺），VP-16，VM26(替尼泊苷)，喜樹堿類，紫杉醇。激素類：雄激素，雌激素，孕激素，皮質(zhì)激素，抗雄激素，抗雌激素。其它類：順鉑(DDP)，卡鉑(CBP)，氮烯咪胺。,化療藥物的分類與作用機理,抗腫瘤化療藥物中絕大多數(shù)在抑制瘤細胞生長或殺傷瘤細胞的同時，對正常細胞同樣有毒害作用，尤其是對骨髓造血細胞和胃腸道粘膜上皮細胞的毒性作用，成為限制化療藥物用量、阻礙療效發(fā)揮的主要障礙。,化療藥物的不良反應(yīng),化療藥物的耐藥機制,一、藥物難于到達二、發(fā)生抗藥性的生物化學(xué)機制如腫瘤細胞對抗癌藥物攝取減少，腫瘤細胞的DNA修復(fù)增加等三、腫瘤細胞的遺傳基礎(chǔ)方面，腫瘤細胞在增殖過程中，有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致抗藥瘤株的出現(xiàn)。四、多數(shù)實體瘤細胞處于G0期，對化療不敏感。,突變進行中形成的腫瘤包含了許多亞型，有些亞型對化療藥物有耐藥,早期腫瘤,晚期腫瘤,多藥耐藥性指惡性腫瘤細胞在接觸一種抗癌藥物后，產(chǎn)生對其他抗癌藥的抗藥性。,將藥物從胞內(nèi)泵出胞外，,抗癌藥物在胞內(nèi)的濃度不斷下降,出現(xiàn)抗藥現(xiàn)象,P糖蛋白,Mdr-1基因,多藥耐藥性,機制之一,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,鉑類耐藥,鉑類是20世紀60年代開發(fā)的新型無機抗癌藥,順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、舒鉑、洛鉑,臨床使用的聯(lián)合化療方案中，有85%的方案包含順鉑或卡鉑,鉑類的作用機制：,DNA,鉑類,組蛋白,鉑類與核蛋白連接，形成鉑類與DNA鏈外鏈內(nèi)交聯(lián)、以及DNA-蛋白質(zhì)交叉聯(lián)結(jié)，引起DNA致死性損傷,鉑類抗癌藥最大的問題是耐藥,癌細胞產(chǎn)生耐藥的機理,藥物溢出增加,細胞內(nèi)谷胱甘肽和金屬硫蛋白的濃度增加,增強DNA的修復(fù)能力,提高細胞對A2Pt/DNA加合物的耐受力,P53基因功能喪失,bcl-2基因,藥物失活增加,先天耐藥、后天耐藥,循證醫(yī)學(xué)(Evidence-BasedMedicine,EBM)是最好的臨床研究證據(jù)與臨床實踐(臨床經(jīng)驗、臨床決策)以及患者價值觀(關(guān)注，期望，需求)的結(jié)合。EBM是運用最新、最有力的科研信息，指導(dǎo)臨床醫(yī)生采用最適宜的診斷方法、最精確的預(yù)后估計和最安全有效的治療方法來治療病人。,循證醫(yī)學(xué),A級:設(shè)計良好的大樣本隨機臨床試驗(RCTs)或多個隨機臨床試驗的系統(tǒng)綜述(包括Meta-分析)B級:中等規(guī)模RCT或由中等數(shù)量患者參與的小規(guī)模Meta-分析提供的證據(jù)C級：有缺點的臨床試驗或分析性觀察性研究。D級：系列病例分析和質(zhì)量較差的病例對照研究。E級：專家個人意見、個例報告。,證據(jù)可分為五級,儲大同,系統(tǒng)評價（Syst