2017年藥品檢查報告

附件一2017年度藥品檢查報告(中文版)前言2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織開展了藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥一貫性評價現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品海外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、流通檢查及國際觀察檢查共計751個項目。2017年完成各種藥品檢查任務(wù)一覽表檢查工作。檢查企業(yè)數(shù)/品種數(shù)派出所數(shù)派遣總?cè)藬?shù)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查5247168仿造制藥的一貫性評價檢測12838藥品GMP跟蹤檢查4282961234藥品飛行檢查5755183進口藥品的海外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查5141148藥品流通檢查6762202國際觀察檢查848492合計7515932065第一節(jié)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查根據(jù)藥品注冊管理辦法 (國家食品藥品監(jiān)督管理管理局令第28號)、藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定等法規(guī)文件的要求，實施藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、原因檢查，并根據(jù)關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告 (國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第100號)進行模仿藥品質(zhì)量和治療效果一致性評價的藥學(xué)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一、檢查基本情況2017年有68個檢查任務(wù)，派遣了47個檢查組168人在現(xiàn)場檢查了52個品種。 完成現(xiàn)場檢查報告書的有45件，其中42件，不是占93.3%的3件，而是占6.7%。圖1-1最近5年的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)數(shù)量圖圖1-2 2017年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查劑型分布圖二、發(fā)現(xiàn)的主要問題2017年在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題中，申報資料不真實、數(shù)據(jù)無法跟蹤等，數(shù)據(jù)可靠性問題不再被強調(diào)。 這與2017年度注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)大部分通過臨床試驗數(shù)據(jù)審計，企業(yè)在研發(fā)過程中普遍重視數(shù)據(jù)可靠性問題有關(guān)。 但是，認(rèn)可上市前的藥品GMP適應(yīng)性問題很多，企業(yè)在藥品開發(fā)過程中質(zhì)量管理體系建設(shè)薄弱，缺乏對藥品GMP適應(yīng)性的關(guān)注。 2017年度企業(yè)在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)存在生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行不足、偏差和超標(biāo)調(diào)查不充分、技術(shù)驗證不科學(xué)等問題。 具體情況如下：(一)試制或技術(shù)轉(zhuǎn)讓中藥品GMP規(guī)范執(zhí)行不足目前，很多企業(yè)都意識到從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移需要質(zhì)量管理，但還不夠。 個別企業(yè)還沒有將這個過程納入藥品GMP系統(tǒng)，人員職責(zé)不明確，生產(chǎn)部門對品種技術(shù)知識不足，研發(fā)部門實施技術(shù)驗證卻不完全遵守藥品GMP規(guī)定等現(xiàn)象。(2)偏差、超標(biāo)的結(jié)果調(diào)查不充分有時無法及時調(diào)查偏差、超過標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，有時調(diào)查得很深、不完全，無法充分調(diào)查所發(fā)生的根本原因。 特別是發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)偏離了傾向的異常數(shù)據(jù)，沒有得到充分重視，沒有立即實施調(diào)查，后期尋找原因變得非常困難。(3)技術(shù)驗證不科學(xué)，不充分有些企業(yè)對產(chǎn)品和技術(shù)前期的研究不足，對技術(shù)的理解不足，藥品技術(shù)驗證方案的設(shè)計不科學(xué)。 流程驗證的偏差無法按照藥品GMP的要求進行記錄分析，無法找到根本原因制定糾正預(yù)防措施。 個別企業(yè)以連續(xù)生產(chǎn)的3批合格品為工藝驗證的標(biāo)準(zhǔn)。三、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的現(xiàn)場檢查工作2017年11月23日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開始了對第一個仿造制藥一貫性評價品種的原因檢查。 最初現(xiàn)場檢查的7個品種都在完成立卷審查的基礎(chǔ)上展開，共派遣了6個檢查組對7個品種的7個研發(fā)和生產(chǎn)部門進行現(xiàn)場檢查。 另外，本年度還對5個品種(包括2家企業(yè))的原研地產(chǎn)化產(chǎn)品進行了現(xiàn)場檢查。 具體的檢查品種如下表所示表1-1原研地產(chǎn)化現(xiàn)場檢查品種序列號。檢查品種規(guī)格檢查企業(yè)1日本紀(jì)念碑30毫克拜耳醫(yī)藥保健有限公司2阿卡多糖藥片50毫克； 100毫克3利斯佩里頓1毫克； 2毫克西安楊森制藥有限公司4鹽酸氟硅酸膠囊5毫克5唐佩里頓電影5毫克； 10毫克表1-2仿造藥的一貫性評價現(xiàn)場檢查品種序列號。檢查品種規(guī)格檢查企業(yè)1阿爾法骨化酒精片0.5g； 0.25g克重慶藥友制藥有限責(zé)任公司2鹽酸結(jié)晶片25毫克湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司3草酸西酞普蘭10毫克湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司4阿莫西林膠囊0.25g克浙江康恩貝生物制藥有限公司5阿托伐他汀鈣10毫克； 二十毫克北京嘉林藥業(yè)股份有限公司6苯磺酸氨氯地平5毫克(用C20H25ClN205計算)江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司7恩奇卡韋分散片0.5毫克江西青峰藥業(yè)有限公司第二節(jié)藥品GMP跟蹤檢查2017年藥品GMP跟蹤檢查遵循“以風(fēng)險為基礎(chǔ)、以品種為基礎(chǔ)”的原則，采用“雙隨機”、“回顧”等各種方式，在總結(jié)過去兩年的跟蹤檢查經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，綜合分析國家檢查、不良反應(yīng)監(jiān)測等風(fēng)險信號制定國家藥品檢查計劃一、檢查基本情況根據(jù)2017年國家藥品檢查計劃，預(yù)計在2017年對315家風(fēng)險高的企業(yè)和150家“雙隨機”提取的企業(yè)實施跟蹤檢查。 其中37家企業(yè)因藥品GMP認(rèn)證不合格、藥品GMP證明書被回收、沒有相應(yīng)的藥品批準(zhǔn)號碼等原因不具備現(xiàn)場檢查條件。 年完成藥品GMP追蹤檢查428家(478家)，比2016年增加了234%。 在跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)問題的企業(yè)已經(jīng)依法處理。表2-1檢查小組的情況檢查總數(shù)(家)檢查組數(shù)檢查員的人數(shù)4282961234表2-2調(diào)查分布分類檢查數(shù)量(家次)風(fēng)險高的企業(yè)上次跟蹤檢查的結(jié)論有不合格、重大缺陷或主要缺陷超過3項、發(fā)出警告的企業(yè)、海外藥品監(jiān)督機關(guān)發(fā)現(xiàn)問題的企業(yè)、需要登記生產(chǎn)現(xiàn)場檢查進行跟蹤檢查的企業(yè)、2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的企業(yè)等114疫苗類生物產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)39血液制品生產(chǎn)企業(yè)262016年發(fā)現(xiàn)國家檢查不合格和檢查存在很多問題27不良反應(yīng)監(jiān)視發(fā)現(xiàn)了PS和警報事件8單發(fā)檢查品種123雙隨機檢驗企業(yè)麻醉藥、精神藥物和藥品類容易建立有毒性的生產(chǎn)企業(yè)15中藥和飲片482016年省認(rèn)證企業(yè)30中藥提取物15生化藥物17中藥注射劑16合計單位：家次478單位：房子4282017年藥品GMP跟蹤檢查結(jié)果不符合的企業(yè)為37家，占8.6%，發(fā)出警告的企業(yè)為108家，占25%。 具體分布如下：圖2-1 2017年跟蹤檢查不符合企業(yè)分布情況圖注：檢查不合格的原因有嚴(yán)重違反藥品GMP、疑似違法、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等多種因素，不合格的處理措施因原因而異。二、發(fā)現(xiàn)的主要問題(1)整體情況在428家藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查中發(fā)現(xiàn)了藥品GMP缺陷4339件，其中藥品GMP正文部分缺陷3512件，計算機化系統(tǒng)附錄缺陷224件，無菌藥品附錄缺陷200件，中藥飲片缺陷116件。圖2-2跟蹤藥品GMP檢查缺陷項目的分布情況如圖2-2所示，在質(zhì)量管理和質(zhì)量保證部分發(fā)現(xiàn)的缺陷最多，共計1205條，占全部缺陷的28%，其次是文件管理，占16%。再次是設(shè)備，占10%。分析提出缺陷的條款，統(tǒng)計頻率超過20次的條款，如圖2-3所示圖2-3藥品GMP跟蹤檢查不符合條款分布時圖注：“計”表示計算機化系統(tǒng)的附錄，“無”表示無菌藥品的附錄缺陷最多的條款是第223條(藥品檢查)，第27條(人員培訓(xùn))，第3位是第266條(產(chǎn)品質(zhì)量評價分析)，第4位是第175條(批量生產(chǎn)記錄)，第5位是第250條(偏差調(diào)查和預(yù)防措施)?？傮w來看，目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的問題集中在質(zhì)量管理和質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、材料和產(chǎn)品、確認(rèn)和驗證、計算機化系統(tǒng)附錄、現(xiàn)場和設(shè)施、無菌藥品附錄、機構(gòu)和人員、生產(chǎn)管理、中藥飲片附錄、確認(rèn)和驗證附錄、抽樣附錄和質(zhì)量管理等。 上述缺陷占總?cè)毕莸?5%，其中前8項占80%。 常見的問題如下。1、藥品檢驗操作不符合要求，部分分析方法未經(jīng)確認(rèn)，檢驗用對照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和菌種管理不規(guī)范，相關(guān)檢驗記錄管理不足，記錄信息不完整，可追溯性差2、訓(xùn)練管理不符合要求，訓(xùn)練計劃和訓(xùn)練方案不太明確，部分人員訓(xùn)練效果差，GMP相關(guān)工作內(nèi)容不培訓(xùn)3 .產(chǎn)品質(zhì)量評審規(guī)定不合理，評審內(nèi)容不復(fù)蓋產(chǎn)品的重要信息，評審數(shù)據(jù)與實際情況不符，無法采取措施來評審發(fā)現(xiàn)的異常情況4 .批量記錄信息不完整、可追溯性差、記錄不規(guī)范、不及時等情況5 .偏差管理系統(tǒng)沒有有效發(fā)揮作用，部分偏差沒有實施偏差調(diào)查，部分偏差調(diào)查不充分6 .流程規(guī)程中部分操作的記述和記述欠缺，部分信息變更后，沒有立即修改流程規(guī)程。7 .材料管理不規(guī)范，相關(guān)標(biāo)志、記錄信息不完整，可追溯性差，存儲環(huán)境不符合要求8 .在計算機化系統(tǒng)附錄中，主要存在權(quán)限設(shè)定不合理、電子數(shù)據(jù)管理不足、審計跟蹤功能不完善等問題。9 .無菌藥品附錄中，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗和清潔地區(qū)監(jiān)控的問題比較集中，包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗不科學(xué)、清潔地區(qū)監(jiān)控記錄不包含在批量生產(chǎn)記錄中等。通過分析檢查不合格企業(yè)的缺陷，引起不合格的主要問題如下1 .有重大數(shù)據(jù)可靠性問題，修正系統(tǒng)時間后，重要數(shù)據(jù)無法跟蹤，原始記錄、原始圖像、原始數(shù)據(jù)和計算過程欠缺，原始記錄內(nèi)容不一致，不正確修正積分參數(shù)，應(yīng)用圖像，生產(chǎn)和檢查記錄管理混亂，事先記錄2 .質(zhì)量管理體系不能有效發(fā)揮作用，存在系統(tǒng)問題。 人員資質(zhì)和數(shù)量與生產(chǎn)要求不符、偏差、未有效識別、調(diào)查超標(biāo)結(jié)果、未運行變更管理程序等3 .材料質(zhì)量管理不符合要求。 如果沒有根據(jù)中國藥典 (2015年版)進行有效的紅外鑒別，材料的帳簿不相符等4 .未經(jīng)注冊批準(zhǔn)擅自在處方上添加輔助材料，擅自修改關(guān)鍵工藝參數(shù)進行生產(chǎn)5 .非法購買中藥飲片分包6 .產(chǎn)品質(zhì)量無法控制7 .實際生產(chǎn)技術(shù)與注冊申報技術(shù)不一致。(二)疫苗類生物產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)檢驗情況2017年對持有藥品GMP證書的疫苗生產(chǎn)企業(yè)進行了100%壟斷檢查，除了計劃停止轉(zhuǎn)移和解除GMP證書登記的企業(yè)，其馀39家都進行了檢查。圖2-4疫苗生產(chǎn)企業(yè)的缺陷分布圖疫苗生產(chǎn)企業(yè)的檢查缺陷主要集中在質(zhì)量管理和質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品附錄、確認(rèn)和驗證、設(shè)備、材料和產(chǎn)品、機構(gòu)和人員、生產(chǎn)管理部分。 檢查中發(fā)現(xiàn)的比較問題如下1 .在流程驗證的實施中，存在著產(chǎn)品的重要質(zhì)量屬性、重要流程參數(shù)和范圍等不確定的問題2 .無菌過程模擬沒有考慮最壞的條件，起點沒有從無菌操作的第一步開始模擬3 .一些企業(yè)使用原液制備多種產(chǎn)品，多次打開瓶子有污染風(fēng)險4 .使用佐劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能反映佐劑的性能，還沒有確認(rèn)佐劑的調(diào)制技術(shù)、性能5 .中間產(chǎn)品的調(diào)制和分注的均勻性驗證采樣量不足6 .一些企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)的季節(jié)性，有招聘臨時人員從事質(zhì)量管理工作的情況7 .一些企業(yè)沒有嚴(yán)格執(zhí)行中國藥典 2015年版的規(guī)定。 例如，解毒疫苗的主要種子還沒有決定全基因序列。8 .有些企業(yè)年度質(zhì)量評審內(nèi)容不完善，未將批次發(fā)放不合格批次、取消檢驗批次列入統(tǒng)計。(3)血液制品生產(chǎn)企業(yè)的檢查情況2017年對持有藥品GMP證書的血液制品生產(chǎn)企業(yè)進行了100%壟斷檢查，除了藥品GMP證書未被回收并未實施檢查外，還對其馀26家血液制品生產(chǎn)企業(yè)進行了跟蹤檢查。圖2-5血液制品生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布圖血液產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷主要集中在質(zhì)量管理和質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、無菌藥品附錄、材料和產(chǎn)品、血液產(chǎn)品附錄、計算機化系統(tǒng)附錄、確認(rèn)和驗證部分。 檢查中發(fā)現(xiàn)的比較問題如下1 .一些企業(yè)在產(chǎn)品有效期間鋁離子含量有上升的傾向，企業(yè)并沒有立即開始相關(guān)調(diào)查和調(diào)查2 .一些企業(yè)有乙醇回收情況，缺乏相關(guān)研究3 .年度質(zhì)量評審報告沒能指導(dǎo)后續(xù)改進、提高工作。(4)4種專業(yè)產(chǎn)品的檢查情況根據(jù)2017年的檢查計劃，對丙戊酸酯類產(chǎn)品、細胞磷酸鈉原料藥、長春新堿注射劑和丹參注射劑等4種產(chǎn)品進行了追蹤檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)了缺陷1243個項目。 其中，丙戊酸酯類產(chǎn)品檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷365項(包括嚴(yán)重缺陷4項、主要缺陷31項、一般缺陷330項)，細胞磷酸鈉檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷59項(包括主要缺陷6項、一般缺陷53項)，丹參注射劑檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷486項(主要缺陷38 長春新堿注射劑檢查中缺陷333件(包括主要缺陷26件、一般缺陷307件)的具體分布如下圖2-6種特定產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷分布的排列圖上述四種產(chǎn)品的缺陷分布情況基本上與整體檢查缺陷分布情況一致。 對檢查中一些企業(yè)最近沒有生產(chǎn)產(chǎn)品的情況，檢查組根據(jù)風(fēng)險原則選擇風(fēng)險高的產(chǎn)品進行檢查。 檢查顯示，企業(yè)在偏差處理、變更管理、驗證科學(xué)性、設(shè)備保全、記錄完整性、數(shù)據(jù)管理規(guī)范性、年產(chǎn)品質(zhì)量評審等方面問題突出。 其中嚴(yán)重的缺陷包括質(zhì)量管理體系存在系統(tǒng)問題、重要材料質(zhì)量控制不符合要求、擅自換藥生產(chǎn)、存在大污染和交叉污染風(fēng)險等。(5)雙隨機檢查情況2017年對141家企業(yè)進行了雙隨機檢查，發(fā)現(xiàn)缺陷1283件。 其中重大缺陷8件，主要缺陷122件，一般缺陷1153件。 具體分布如下：圖2-7“雙隨機”檢驗缺陷分布序列圖總體來看，質(zhì)量管理和質(zhì)量保證部分的缺陷在各種生產(chǎn)企業(yè)的檢查中名列第一。 根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)的類型不同，缺陷不相符的情況有一定的差異。 2016年省認(rèn)