肝源性糖尿病的研究進展課件

1、肝源性糖尿病的研究進展,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科 張 霞 （副教授，碩士生導(dǎo)師,肝臟是葡萄糖代謝的重要器官 繼發(fā)于慢性肝實質(zhì)損害而發(fā)生的糖尿病統(tǒng)稱為肝源性糖尿病 約50%-80%的慢性肝病患者有糖耐量減退，且其中20%-30%最終發(fā)展為糖尿病 在我國由于各型肝炎肝硬化的發(fā)病率較高，因此由慢性肝炎和肝硬化引起的糖耐量減退或糖尿病并不少見,發(fā)病機制,肝硬化糖耐量減退是由于兩種情況同時出現(xiàn)不 正常所致： （1）外周組織（主要是肌肉組織）胰島素抵抗 （2）細胞為克服胰島素抵抗而相應(yīng)增加胰島素 分泌的反應(yīng)不足 肝源性糖尿病的發(fā)生是胰島素抵抗及胰島素分泌進 行性損害的共同結(jié)果,胰島素抵抗 肝硬化患者引

2、起胰島素抵抗可能與以下因素有關(guān)： （1）外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下 降，使得這些組織對胰島素生理作用的敏感性降低 ，形成胰島素抵抗 （2）存在胰島素抵抗物質(zhì)，肝硬化患者血漿胰高 血糖素生長激素及游離脂肪酸等胰島素抵抗物質(zhì) 水平由于肝臟對其滅活減少而升高，從而產(chǎn)生外周 組織的胰島素抵抗,胰島素的分泌異常 肝硬化時胰島素分泌主要經(jīng)歷以下三個階段 1.肝硬化患者胰島細胞針對葡萄糖的胰島素及時分 泌和近期胰島素合成無特殊缺陷，此能力在大部分 患者中甚至是增加的，故可維持大致正常的糖耐量 2.隨著肝硬化胰島素抵抗的進一步發(fā)展，其胰島細 胞不能相應(yīng)增加足夠的分泌來補償胰島素抵抗，胰 島素分泌相

3、對缺乏，糖耐量減退 3.長期的胰島細胞功能代償增加而導(dǎo)致其最終功能 衰竭，胰島素分泌絕對缺乏，發(fā)展為肝源性糖尿病,胰島素的代謝 1.正常情況下50%-80%胰島素經(jīng)肝臟清除。肝硬化 患者由于肝細胞數(shù)量減少和門脈系統(tǒng)分流，肝臟攝 取和滅活胰島素的作用將受損 2.早期胰島素分泌增加和胰島素清除減少導(dǎo)致肝硬 化患者胰島素水平增高4-6倍 3.有研究結(jié)果表明慢性高胰島素血癥能引起肝硬化 患者產(chǎn)生胰島素抵抗，是肝源性糖尿病最主要的病 因之一,酶活性降低 肝病時，由于參與糖酵解（葡萄糖激酶）及三羧酸 循環(huán)的多種酶活性降低，使肝糖原合成降低，肝及 周圍組織攝取和氧化糖的能力下降，致使調(diào)節(jié)糖代 謝功能減退,肝

4、炎病毒及其免疫復(fù)合物或毒物（如：酒精）可同時損害肝臟和胰島細胞 1.膽汁淤積性肝硬化患者糖尿病的發(fā)病率未增加， 而丙型肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化患者糖尿病的 發(fā)病率明顯增加 2.有些作者認為酒精性肝硬化患者的胰腺損害發(fā)生 率較高，可能主要系酒精中毒直接引起，和肝硬化 本身并無明確關(guān)系 3.研究還發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者即使無肝硬化存在時其 糖尿病的發(fā)病率亦明顯增加，其機制不明了，尚需 進一步深入研究,營養(yǎng)因素 營養(yǎng)缺乏可使胰島細胞變性，而長期攝食高糖或 靜脈輸注大量葡萄糖亦有可能過度刺激胰島細胞 ，使之衰竭 缺鉀缺鋅,藥物影響 肝硬化患者常因腹水而廣泛應(yīng)用各種利尿劑，其中 噻嗪類（雙氫克尿噻）及呋塞米

5、（速尿）對血糖的 影響尤大，長期使用該類藥物可致糖耐量減退，血 糖升高，因該類藥物可抑制胰島素分泌，阻礙葡萄 糖的利用,臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者先有肝病癥狀而后出現(xiàn)糖尿病癥狀，少數(shù) 亦同時出現(xiàn)，有1/3可出現(xiàn)類似成年人糖尿病，有三 多一少癥狀，但甚輕微,1. 肝病癥狀及體征 多有食欲不振厭油腹脹腹瀉乏力肝區(qū)不 適或疼痛癥狀。查體可見肝病面容肝掌蜘蛛痣 肝縮小或腫大脾大，甚至有黃疸腹水征陽性 2. 糖尿病癥狀及體征 可無臨床癥狀及體征，僅實驗室檢查符合糖尿病診 斷。少數(shù)人多飲多食常不明顯，這與肝病者常有 食欲減退有關(guān)。本病患者多無神經(jīng)及血管并發(fā)癥， 極少發(fā)生酮癥酸中毒，即使在病情非常嚴(yán)重者亦然 如此,

6、診斷要點： 1.肝源性糖尿病總是出現(xiàn)于肝病之后，有時與肝病 同時發(fā)生，且多伴肝功異常 2.糖尿病癥狀輕或無，多無原發(fā)性糖尿病的常見并 發(fā)癥 3.空腹血糖可以輕度升高或正常，但餐后血糖總是 升高的，其值11.1mmol/L *口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）： 餐前血糖正?；蜉p度升高，餐后血糖11.1mmol/L 可確診糖尿病 7.8mmol/L而11.1mmol/L則診斷為糖耐量減退 對不可能做OGTT的患者應(yīng)經(jīng)常測定空腹及餐后2小 時血糖值，以求早期診斷糖尿病,4.胰島素釋放試驗示空腹血漿胰島素水平偏高，餐 后胰島素反應(yīng)不良或反應(yīng)延遲。且血清C肽一般正 常或下降，C肽與胰島素的比值下降 5.除

7、外原發(fā)性糖尿病，尤其是2型糖尿病,鑒別診斷 肝源性糖尿病主要應(yīng)與原發(fā)性糖尿病合并肝硬化進 行鑒別,鑒別要點 （1）主要依據(jù)發(fā)病的先后，原發(fā)性糖尿病合并肝 硬化者糖尿病發(fā)病在前，肝硬化在后，而肝源性糖 尿病則肝硬化發(fā)病在前，隨后發(fā)展為糖耐量減退和 糖尿病 （2）胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷（包括兩者的 相互作用）是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個基本環(huán)節(jié) 和特征，在這點上亦不易與肝源性糖尿病相鑒別 （3）當(dāng)2型糖尿病合并肝硬化后其糖尿病的癥狀 并發(fā)癥亦可不明顯，較難與肝源性糖尿病區(qū)分,因此，臨床上要鑒別兩者十分困難 1.對2型糖尿病患者，要注意隨防其肝臟情況，如： 有無乙型肝炎丙型肝炎感染，甚至有否合并肝

8、硬 化 2.對肝硬化患者，要注意隨訪其糖耐量及胰島素的 分泌代謝情況，以早期發(fā)現(xiàn)糖耐量減退和糖尿病 ，及時治療，改善其預(yù)后,治療,盡量避免靜脈輸注大量葡萄糖及長期大量使用 利尿劑 飲食療法 1.目前肝病的治療仍遵循高熱量，補充糖與脂質(zhì)多 ，易加重糖尿病，因此對肝源性糖尿病患者飲食應(yīng) 予以指導(dǎo)，不宜進食作為糖份補充的食品水果 干果及果醬等,深夜小餐(late evening snack,LES)與支鏈氨基酸（BCAA）的投用 1.研究發(fā)現(xiàn)對肝硬化患者入睡前予糖類飲食，與正 常人相比，呼吸商明顯改善，將本法稱為深夜小餐 （LES） 2.另有研究表明對肝硬化患者于清晨及入睡前口服 支鏈氨基酸（BCA

9、A）可明顯改善其RQ，尤以清晨 為主。BCAA可糾正氨基酸失衡，從而抑制肌肉及 腦組織蛋白分解代謝，保持體內(nèi)正氮平衡,微量元素的補充：如鉛硒等的補充,磺脲(SU)制劑雙胍類制劑 肝源性糖尿病患者原則上禁用，原因有: 1.本病主要原因為胰島素抵抗，因此使用刺激胰島 細胞分泌胰島素的SU制劑并不能很好地控制血糖 2.SU制劑具肝臟損害的副作用，肝源性糖尿病時因 肝臟儲備功能降低，使用SU制劑后有發(fā)生肝功能衰 竭的危險 3.雙胍類制劑因肝功能不全易導(dǎo)致乳酸酸中毒,葡萄糖苷酶抑制劑 -葡萄糖苷酶抑制劑可延緩碳水化合物的吸收，從 而改善餐后高血糖，肝源性糖尿病患者多為空腹血 糖正常，餐后血糖增高，故該制

10、劑對其有較高使用 價值 使用時需注意以下幾點： 1.慢性肝炎及代償期肝硬化繼發(fā)糖尿病時，服用該 制劑可使血糖控制得到改善，認為該藥具有防止胰 島細胞疲勞和血糖控制改善作用,2.失代償期肝硬化繼發(fā)糖尿病的患者常有腹水腹 脹食欲減低等癥狀而致消化吸收障礙，使用該制 劑后在胃腸道不能較好地發(fā)揮改善血糖控制的作用 ，該制劑最大的不良反應(yīng)腹脹可加重原來的病情， 且Kihara Y等的研究發(fā)現(xiàn)其可致血氨增高 3.肝功損害者慎用，如轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（不超過正 常兩倍），可用小劑量，但需密切隨訪肝功，如有 惡化趨勢，則立即停藥,胰島素治療 1.在我國，肝源性糖尿病多繼發(fā)生于肝硬化，故患 者多有不同程度的肝功損害，口服降糖藥不宜使用 ，應(yīng)及早使用胰島素，僅部分較輕的肝源性糖尿病 可經(jīng)飲食治療和口服-葡萄糖苷酶抑制劑后使血糖 控制滿意 2.對胰島素的使用總結(jié)以下幾點： (1)盡量選用人胰島素，其純度較豬胰島素高，在體 內(nèi)不產(chǎn)生胰島素抗體，對由胰島素抵抗導(dǎo)致的肝源 性糖尿病首選,2)應(yīng)選用短效型胰島素于每餐前注射，以有效控制 每餐后的高血糖，中效型胰島素存在兩方面缺陷： A:因其作用高峰時間為6-12小時，故以控制第二餐 飯后高血糖為主，第一餐飯后血糖控制欠佳 B:肝硬化患者因