鈣拮抗劑的作用及臨床應(yīng)用

1、鈣拮抗劑的作用及臨床應(yīng)用 一、藥理作用 鑒于C抑制血小板聚集;減少血管痙攣 收縮或舒張血管;抑制血管壁肥療增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。 (2) 抑制內(nèi)分泌腺的作用:較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如腦垂 體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素;垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促屮 狀腺激素;胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經(jīng)未梢對(duì)去屮腎上腺素的 釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。 二、作用方式 各類(lèi)鈣拮抗藥作用略有差異，各有側(cè)重面，不能用統(tǒng)一的構(gòu)效關(guān)系或一種機(jī)制 來(lái)解釋其作用。茲介紹與作用方式有關(guān)的兒個(gè)問(wèn)題。 1. 鈣通道的三種功能狀態(tài)電壓門(mén)控性鈣通道受電壓調(diào)控，在不同電

2、壓影響 下，通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出不同功能狀態(tài)。一般設(shè)想它有雙重門(mén)控系統(tǒng)即激活 門(mén)與失活門(mén)，并有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)，開(kāi)放態(tài)和失活態(tài)(圖21-3) o靜息態(tài)時(shí) 通道關(guān)閉，52+不能通過(guò)，通道的激活門(mén)關(guān)閉而失活門(mén)打開(kāi)，此時(shí)，通道小孔被激 活門(mén)所閉。細(xì)胞興奮除極時(shí)通道轉(zhuǎn)為開(kāi)放態(tài)，52+內(nèi)流，此時(shí)，激活門(mén)開(kāi)放，失活 門(mén)由開(kāi)放而緩慢趨于關(guān)閉，通道小孔開(kāi)放。隨后是失活態(tài)，通道關(guān)閉，52+不能通 過(guò)，此時(shí)，失活門(mén)關(guān)閉，激活門(mén)由開(kāi)放而趨于關(guān)閉，小孔為失活門(mén)所閉。失活是恢 復(fù)過(guò)程，經(jīng)靜息態(tài)為下次除極后的開(kāi)放作好準(zhǔn)備。一般，鈣拮抗藥與靜息態(tài)的親和 性較低，而對(duì)其他狀態(tài)作用較顯著，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫

3、作用于失活 態(tài)，硝苯地平則主要作用于失活態(tài)。 2. 頻率依賴性電壓門(mén)控鈣通道的功能和藥物對(duì)它的作用深受電壓的影響，這 稱(chēng)“電壓依賴性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴性”，即通道開(kāi)放愈 頻繁，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。這樣，藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效，治療頻率較 高的室上性心動(dòng)過(guò)速就遠(yuǎn)比治療頻率較低的室性心動(dòng)過(guò)速更為有效。各類(lèi)鈣拮抗藥 的“頻率依賴性”程度不一，維拉帕米和地爾硫有明顯的“頻率依賴性”，而硝苯 地平則無(wú)。 3. 受體間的相互影響 三類(lèi)鈣拮抗藥的受體，即它們?cè)阝}通道al亞單位的結(jié) 合部位已如前述。這兒類(lèi)受體在鈣通道中乂相互作用而影響各自對(duì)鈣拮抗藥的親和 力，例如，二氫毗唳受體或地

4、爾硫受體各被藥物占領(lǐng)后，都會(huì)提高另一方對(duì)藥物的 親和力。乂如維拉帕米受體被占領(lǐng)后，就會(huì)減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和力。反 之，另二類(lèi)受體被占領(lǐng)，也將減弱維帕米受體對(duì)藥的親和力。 鈣通道中藥物受體的發(fā)現(xiàn)可提示鈣拮抗藥的作用不是簡(jiǎn)單的藥物分子阻塞通 道，而是經(jīng)通道蛋白構(gòu)象改變而發(fā)生的。乂提示體內(nèi)可能有內(nèi)源性激動(dòng)物或阻滯物 存在，調(diào)控著鈣通道。三、藥物體內(nèi)過(guò)程 鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過(guò)程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸 收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度 低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。維拉帕米在肝中先經(jīng)脫甲基成去甲維拉帕米，仍 有拮抗鈣作用，后經(jīng)0-脫甲基及

5、鏈解裂而失去活性。地爾硫先脫乙?；捎谢钚?的代謝產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。茲將三種重要鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列表 于下。 表21-3三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù) 維拉帕米硝苯地平地爾硫卓 口服吸收率（%） 90 90 90 生物利用度（%） 10, 20 60, 70 20 起效時(shí)間（分）iv 1舌下3舌下3 口服（分）30 20 30 達(dá)峰效時(shí)間（分）iv 5舌下20 口服（小時(shí)）3,5 1,2 0.5 治療血藥濃度(ng/ml) 30, 300 25, 100 50, 200 蛋白結(jié)合率(%) 90 90 85 消除t (小時(shí))8 5 5 1/2 代謝部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.

6、無(wú)效代謝物 肝.有活性代謝物 首關(guān)消除效應(yīng)(%) 85 20, 30 90 分布溶積(L/kg) 6. 1 1.3 5.3 排泄(紛消化道15 10 60 腎70 90 30四、臨床應(yīng)用 鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾 病。1.心絞痛鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛都有不同程度的療效。 (1) 變異型心絞痛:常在休息時(shí)如夜間或早晨發(fā)作，山逍狀動(dòng)脈痙攣所引起。鈣 拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。 (2) 穩(wěn)定型(勞累型)心絞痛:常見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈粥樣碩化患者，休息時(shí)并無(wú)癥狀， 此時(shí)心血液供求關(guān)系是平衡的。勞累時(shí)心作功增加，血液供不應(yīng)求，

7、導(dǎo)致心絞痛發(fā) 作。鈣拮抗藥通過(guò)舒張逍脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果。維 拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng) 用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長(zhǎng) 期給藥時(shí)未見(jiàn)此不良反應(yīng)。(3)不穩(wěn)定型心絞痛:較為嚴(yán)重，晝夜都可發(fā)作，由動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及逍脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫療效較好， 硝苯地平宜與受體阻斷藥合用。2.心律失常鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過(guò)速及 后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。三類(lèi)鈣拮抗藥減慢心率的作用程度 有差異。維拉帕米和地爾硫減慢心率作用較明顯。硝苯地平較差，其至反射性加速

8、 心率，因此它不用于治療心律失常。 對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，靜脈注射維拉帕米或地爾硫可迅速中止發(fā)作，口服 則可預(yù)防發(fā)作。二藥對(duì)房室結(jié)的減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)不應(yīng)期的作用可以取消折返激動(dòng)， 使由折返所引起的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速有90%以上轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律，合用B-受 體阻斷藥還可維持此效。房顫時(shí)靜脈注射二藥能抑制房室傳導(dǎo)而減少?zèng)_動(dòng)下達(dá)心 室，控制心室頻率;并使少數(shù)新發(fā)病者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律。地爾硫合用地高辛控制房 顫時(shí)的心室頻率效果最好。3.高血壓高血壓時(shí)血管平滑肌細(xì)胞的52+內(nèi)流有所 增加，因此鈣拮抗藥治療有效。三類(lèi)鈣拮抗藥都可應(yīng)用。 硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過(guò)速， 也不引起體位性低血壓。長(zhǎng)期應(yīng)用后，全身外周阻力下降30%, 40%,肺循環(huán)阻力也 下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。 維拉帕米和地爾硫治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓 藥合用。單用時(shí)可使40%, 45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對(duì)老年人療效較