化療相關(guān)性血小板減少癥的治療進(jìn)展（完整版）

1、化療相關(guān)性血小板減少癥的治療進(jìn)展三三二三一一J三-三三二一 三三=二概述腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)是指抗腫瘤 化療藥物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100X109/L*。CIT 為最常見(jiàn)的化療相關(guān)性血液學(xué)毒性之一，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用 ,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。CIT可導(dǎo)致化療劑量強(qiáng)度降低、時(shí)間推遲，甚至治療終止，從而影 響抗腫瘤效果，對(duì)患者的長(zhǎng)期生存產(chǎn)生不利影響性*中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì)腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014版).中華腫瘤雜

2、志,2014, 36(11): 876-879.* Elting S, Rubenstein EB, Martin CG, ct al. Incidence, cost, and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modification among solid tumor patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia. J Clin Oncol, 2001, 19(4): 1137-1146流行病學(xué)CIT發(fā)生率差距較大，并且與化療藥物種類(lèi)、是否為聯(lián)合治療及腫瘤類(lèi)型有關(guān)。如單用順鉗或吉

3、西他濱時(shí)，34級(jí)CIT發(fā)生率分別為4.0%和3.7%,而二者聯(lián)用時(shí)CIT發(fā)生 率則高達(dá)37%。接受異環(huán)磷酰胺、多柔比星、達(dá)卡巴嗪聯(lián)合化療的肉瘤患者CIT發(fā)生率高達(dá) 79%。接受替伊莫單抗(ibritumomab)與90$乙聯(lián)合治療的濾泡性淋巴瘤患者則幾乎全部發(fā)生3 4級(jí)CIT。一項(xiàng)美國(guó)的臨床研究納入接受多種藥物化療的實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者， 調(diào)查CIT發(fā)生率與化療藥物的關(guān)系，結(jié)果顯示CIT的總體發(fā)生率為9.7%。不同化療方案引起的CIT發(fā)生率不同，發(fā)生率最高的為含吉西他濱方案(13.5%),其次為 含卡鉗方案(13.2%)等性* Wcyckcr D、Hatfield M, Grossmal

4、l A, ct al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocyt屮uni久 in US clinical practice). BMC Cancer, 2019, 19(1): 151.容易導(dǎo)致CIT的藥物常見(jiàn)化療方案包括含吉西他濱、鉗類(lèi)、蔥環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物的化療方案。含吉西他濱的化療方案導(dǎo)致CIT的發(fā)生率高達(dá)36.9%,其中34級(jí)CIT占11.2%。多藥聯(lián)合 方案中，GP（吉西他濱、順鉗/卡鉗）、EP（依托泊昔、順鉗）、DCF多西他賽、順鉗、5-氟尿 喀唳（5-FU）、FEC（5-FU、表柔比星、順鉗）、FOLFO X（

5、奧沙利鉗、5-FU）等方案導(dǎo)致CIT的 風(fēng)險(xiǎn)較高*。分子靶向藥物如阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗和西妥昔單抗等，即使 不與化療藥物聯(lián)用，也會(huì)導(dǎo)致一定程度的血小板減少。* Hassan BA, Yusoff ZB, Hassali MA, ct al. Treatment patterns and outcomes in management of solid cancer patients suffering from thromboc ytopcilia in Penang hospital. Asian Pacific J Cancer Prrv, 2011, 12(11): 2

6、841-2845.CIT的診斷CIT的臨床診斷包含下述要點(diǎn)： 外周血血小板計(jì)數(shù)100X109/L; 發(fā)病前有確切應(yīng)用某種可能引起血小板減少的化療藥物，且停藥后血小板減少癥狀 逐漸減輕或恢復(fù)正常； 排除了其他可導(dǎo)致血小板減少的原丙，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、 免疫性血小板減少性紫瘢、腫瘤的骨髓侵犯和脾功能亢進(jìn)等； 未使用可能引起血小板減少的非化療藥物，如磺胺類(lèi)藥物等； 排除由于乙二胺四乙酸(clhylenediaminetelraacetic acid, EDTA)作為檢測(cè)樣本抗凝劑 所致的假性血小板減少； 患者伴或不伴出血傾向，如皮膚瘀點(diǎn)、紅斑或鼻出血，甚至內(nèi)臟出血； 再次使用該化

7、療藥物后血小板減少癥再現(xiàn)。CIT的分級(jí)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（2017年11月）中血小板計(jì)數(shù)減少的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別血隔十?dāng)?shù)（X109/L）1級(jí)75 vLLN2級(jí)50 753級(jí)25 504級(jí)25CIT的危險(xiǎn)因素主要包括： 患者自身因素：體力狀態(tài)差、重度營(yíng)養(yǎng)不良、合并疾病（肝硬化、脾功能亢進(jìn)、自身免 疫性疾病等）、既往有出血病史、基線血小板水平較低等； 腫瘤因素：血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體腫瘤骨髓浸潤(rùn)、腫瘤相關(guān)性脾功能亢進(jìn)、腫瘤誘導(dǎo)的 彌散性血管內(nèi)凝血（dissc minatcd intravascular coagulation, DIC）、副腫瘤綜合征等； 治療相關(guān)因素：化療（聯(lián)合化療、化療周期數(shù)多

8、）、分子靶向治療、合并放療等性CIT的治療目標(biāo) 提高血小板最低值，縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間，降低其所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn); 減少因血小板減少導(dǎo)致的化療藥物減量與化療時(shí)間延遲。CIT的治療前評(píng)估 病因評(píng)估：如前所述，導(dǎo)致血小板減少的原因很多，包括血小板生成減少、破壞增加 和分布異常。部分患者血小板減少癥可能是由多種因素導(dǎo)致的，如接受含奧沙利鉗方案化 療的患者出現(xiàn)血小板減少，可能是由于骨髓功能抑制、奧沙利鉗導(dǎo)致的免疫相關(guān)性血小板 減少以及門(mén)靜脈高壓、脾大等混合丙素所致。因此，針對(duì)血小板減少的病因評(píng)估是治療的 第一步。 出血風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)估：在CIT治療決策中，判斷患者的出血風(fēng)險(xiǎn)及程度對(duì)于治療措施的 選擇較為

9、重要。WHO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)出血類(lèi)更1 桶就、散在分布的皮技瘀點(diǎn)、瘀斑鼻出血或口咽出血持續(xù)時(shí)間 30min2 消化遒、呼吸道、肌肉瑚或軟組織出血，未引起血流動(dòng)力學(xué)素亂,在24h內(nèi)不需要輸注紅細(xì)胞鼻13或口咽出血持紙時(shí)間 30min有癥狀的腔黏褻血皰彌散分布的皮聯(lián)瘀點(diǎn)、厳斑no侵入性操作或手術(shù)部位昇常沒(méi)血非月經(jīng)期的陰道出血漿膜腔岀血視網(wǎng)膜出血.不伴觀野鏘3級(jí)能要繼注紅細(xì)抱的出血（尤其是發(fā)生在24h內(nèi)），但未出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)親亂嚴(yán)蟲(chóng)的漿膜腔岀血CT發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血4級(jí)視網(wǎng)慎岀血伴視野缺損有癥狀眇E致命性腦岀血有血流動(dòng)力學(xué)紊亂（低血壓.牧縮壓或舒張壓降低ZOrrmHg舶出血任何原因引起的致命性岀

10、血CIT的治療措施注：CIT為腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥；rhTPO為重組人血小板生成素；rhIL-11為重組人白介素-11輸注血小板輸注血小板為治療重度血小板減少癥最快、最有效的治療方法，能夠有效降低大出血的 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。有WHO出血分級(jí)2級(jí)及以上出血癥狀者推薦輸注血小板，對(duì)于有WHO出血分級(jí)01級(jí)且 血小板計(jì)數(shù)達(dá)到預(yù)防性輸注指征的患者，也可輸注血小板。對(duì)于成人白血病和多數(shù)實(shí)體瘤患者，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)10X109/L時(shí)，需預(yù)防性輸注血小 板。對(duì)于某些有活動(dòng)性出血的實(shí)體瘤，尤其是存在壞死性成分時(shí)，即使血小板計(jì)數(shù) 10X109/L,也可給予預(yù)防性血小板輸注。需要注意的是，輸注的血小板消耗迅速，

11、維持期短。輸注血制品還可能增加血液傳播感 染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。促血小板生長(zhǎng)因子的應(yīng)用目前中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的促血小板細(xì)胞因子藥物1、重組人白介 -11 (recombinant human interleukin-11, rhIL-11)2、rhIL-11 衍生物rhlL-ll(I)3、重組人血小板生成素(r ecombinant human thrombopoietin, rhTPO)rhTPOrhTPO可以減輕肺癌、乳腺癌和卵巢癌等實(shí)體腫瘤和淋巴瘤患者接受化療后血小板計(jì)數(shù) 下降的程度，并縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間，減少血小板輸注次數(shù)。rhTPO的用藥方法：對(duì)于不符合血小板輸注指征的

12、CIT患者，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)100X109/L或血小板計(jì)數(shù)較用藥前升高50X109/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。當(dāng)化療過(guò)程中同時(shí)發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時(shí)，rhTPO可與重組人粒細(xì)胞集落刺 激因子或重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用。rhIL-11rhIL-ll可以降低CIT嚴(yán)重程度，縮短CIT病程，減少血小板輸注。對(duì)于不符合血小板輸注指征的實(shí)體瘤CIT患者，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)為(2575)X1()9/L時(shí)應(yīng)用 rhIL-llo當(dāng)化療后同時(shí)發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重減少或貧血時(shí)，rhIL-11可與重組人粒細(xì)胞集落刺激 因子或重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用。rhIL-11的用藥方法：推薦劑量為2550g/kg,皮下注射，1次/d,

13、連用7l()d,至血小 板計(jì)數(shù)100X109/L或血小板計(jì)數(shù)較用藥前升高50X109/L以上時(shí)停藥。rhIL-11 (I)的推薦劑量和用法同rhIL-11。血小板生成素受體激動(dòng)劑如羅米司亭(romiploslim)和艾曲波帕(eltrombopag),羅米司亭和艾曲波帕已獲批的適應(yīng) 證為成人慢性免疫性血小板減少性紫瘢。國(guó)外小樣本研究報(bào)道顯示其對(duì)于化療所致血小板 減少也有治療作用。雖然報(bào)道文獻(xiàn)有限，該藥尚未被批準(zhǔn)CIT適應(yīng)證，但鑒于化療所致血 小板減少癥治療的困難及出血風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，大部分專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)IL-11和/或血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)反應(yīng)不佳的患者可以考慮使用

14、。CIT的預(yù)防血小板計(jì)數(shù)受血小板生成因子的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)外周血血小板數(shù)量增多時(shí)，循環(huán)血中 TPO減少；反之TPO增加，促進(jìn)巨核細(xì)胞分化和血小板計(jì)數(shù)增加。臨床上通常在化療1周 后血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始下降，內(nèi)源性TPO水平緩慢上升，而內(nèi)源性TPO提升外周血血小板計(jì)數(shù) 需要57d,在此之前可能出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)最低值，并可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重并發(fā)癥。 在腫瘤患者接受化療/放療治療23d內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)還沒(méi)有開(kāi)始下降，體內(nèi)的TPC)仍然維 持在較低水平，此時(shí)TPC)受體親和力較強(qiáng)，補(bǔ)充外源性TP()可維持體內(nèi)較高的TPO水平， 有利于促進(jìn)骨髓多核巨細(xì)胞功能的恢復(fù)。在血小板計(jì)數(shù)尚未下降而TPO水平較低時(shí)，通過(guò) 補(bǔ)充

15、外源性TPO,提高化療/放療患者在血小板最低點(diǎn)計(jì)數(shù)水平并縮短持續(xù)時(shí)間，是預(yù)防 血小板減少癥的理論基礎(chǔ)。CIT的一級(jí)預(yù)防CIT的一級(jí)預(yù)防是指針對(duì)血小板減少的病閔進(jìn)行預(yù)防。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)于足量 使用可導(dǎo)致血小板減少的、劑量限制性毒性的化療藥物（如大劑量阿糖胞昔），預(yù)期在第1次 化療結(jié)束后有可能出現(xiàn)3級(jí)及以上血小板減少的患者，在血小板減少前應(yīng)用rhTPO等藥物， 可降低血小板計(jì)數(shù)下降程度，縮短4級(jí)血小板減少持續(xù)時(shí)間。CIT的二級(jí)預(yù)防針對(duì)血小板減少的二級(jí)預(yù)防又稱(chēng)為臨床前期預(yù)防。即針對(duì)上一個(gè)化療周期發(fā)生過(guò)3級(jí)及 以上嚴(yán)重血小板減少的患者，為保證后續(xù)化療順利進(jìn)行，可在本周期化療后預(yù)防性使用血 小板生

16、長(zhǎng)因子的臨床干預(yù)措施。二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)是保證化療按時(shí)足量進(jìn)行，避免化療藥物 減量或延遲。CIT的二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防的適合人群上一個(gè)化療周期發(fā)生過(guò)3級(jí)及以上血小板減少患者，以及上一個(gè)化療周期發(fā)生2級(jí)血小板 減少但同時(shí)伴有以下任一項(xiàng)出血高風(fēng)險(xiǎn)丙素的患者為二級(jí)預(yù)防的推薦人群。既往有出血史，如消化道潰瘍出血、腦出血等，現(xiàn)階段有手術(shù)切口未愈、腫瘤性潰瘍 等；劭化療前血小板計(jì)數(shù) 75X109/L; 接受含鉗類(lèi)、吉西他濱、阿糖胞昔以及蔥環(huán)類(lèi)等可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制的藥物治療； 腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓所致的血小板減少； 美國(guó)東部腫瘤協(xié)助組（Eastern Cooperative （）ncolog）r Group, ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分A2分既往接受過(guò)放療，特別是長(zhǎng)骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過(guò)放療；合并使用其他可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，如肝素、抗生素等。二級(jí)預(yù)防的方法有出血高風(fēng)險(xiǎn)患者：如果患者既往化療后發(fā)生3/4級(jí)血小板減少、本周期化療結(jié)束后有 血小板計(jì)數(shù)下降趨勢(shì)，存在出血高風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦化療后624h開(kāi)始預(yù)防性應(yīng)用促血小板 生成藥物。如果患者無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦在血小板計(jì)數(shù)75X109/L時(shí)開(kāi)始使用促血小板生成 藥物，至血小板計(jì)數(shù)100X109/L時(shí)停藥。促血小