制藥用純化水系統(tǒng)水過GMP認(rèn)證資料要求

1、制藥用純化水水系統(tǒng) GMP驗證資料制藥用水系統(tǒng)的驗證， 是為了證實整個工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)計的目的進(jìn)行生產(chǎn)和可 靠操作的過程。驗證工作需要從設(shè)計階段就開始，通過監(jiān)按建造、使用過程，收集和組織相 關(guān)的文件資料，最終形成完善的驗證文件。通常， 工藝用水系統(tǒng)的驗證程序分為三個方面， 即確認(rèn)系統(tǒng)中采用的所有關(guān)鍵的硬件和 軟件安裝是否符合原定的要求 (IQ) ；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)中使用的設(shè)備或系統(tǒng)的操作是否能夠 滿足原定的要求 (OQ) ；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運轉(zhuǎn) (PQ)。1 驗證的準(zhǔn)備在針對一個指定的工藝用水系統(tǒng)， 進(jìn)行驗證以前應(yīng)該做好驗證前的準(zhǔn)備工作， 包括下述

2、使用文件所規(guī)定的有關(guān)內(nèi)容。使用文件是由建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司、 設(shè)備制造廠、 使用者共同制作的。 要求這 些文件必須以合適的形式組織起來，更便于接受藥政管理部門(SDA、FDA等) 的檢查和批準(zhǔn)。系統(tǒng)的使用測試和文件將滿足多種資格要求。使用文件包括以下六個方面。(1)文件清單 系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備，包括設(shè)備出廠標(biāo)簽號、生產(chǎn)廠商、樣品序號和設(shè)備尺寸大??； PCPLCDOSWINDOW輸S入，輸出和警告； 閥門，包括標(biāo)簽號、位置、類型、尺寸；關(guān)鍍的和非關(guān)鍵的設(shè)施，包括標(biāo)簽號、位置、類型、作用目的、范圍和測定日期； 管道，包括節(jié)段號、類型、尺寸和完成情況；濾膜，包括標(biāo)簽號、位置、品種、尺寸、制造用的材料、

3、生產(chǎn)商、型號和孔徑大??； 工藝過程和配套公用工程，包括系統(tǒng)名、提供壓力、溫度和所需電力；采購、安裝合同中所需的原材料；零部件清單；標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (適用于系統(tǒng)設(shè)備的操作、維護(hù)、測定，運行管理) 。(2)工廠測試程序設(shè)備測試程序，測定程序和數(shù)據(jù)表；壓力測試， PLC PC測試； 安全檢查，制動設(shè)備的操作測試步驟。(3)焊接文件焊接管道材料的質(zhì)量保證書，材料成分報告書； 焊工證書確認(rèn)，焊接質(zhì)量的檢查記錄；焊接設(shè)備合格證書，焊接口抽樣檢查的百分比； 焊接記錄，焊接檢查百分比；焊接程序，焊接檢查證書和倉儲。(4)測定文件 測試儀器作為使用和驗證的一部分必須進(jìn)行測定校正。為了區(qū)分關(guān)鍵的和不關(guān)鍵的儀 器，

4、必須有一個儀器清單。 關(guān)鍵測試儀器是那些為了能被藥政管理部門接受，直接作用或管理水的質(zhì)量和純度的儀器。關(guān)鍵儀器要在實地操作確認(rèn) (OQ) 前通過可迫溯的方法進(jìn)行測定。 非關(guān)鍵的測試儀器通常 也要在 OQ前測定。儀器的使用者決定非關(guān)鍵儀器維護(hù)的范圍。(5)標(biāo)難操作規(guī)程 (SOPs)為組織驗證文件提供一個操作的基本過程， SOPs應(yīng)該盡早地起草。 工藝用水系統(tǒng)的 SOPs 應(yīng)包括系統(tǒng)的安裝、 關(guān)閉、衛(wèi)生、消毒處理、 清洗、操作(包括操作記錄 )、試驗操作和測試，Page 1 of 28 以及系統(tǒng)特殊的程序如投放化學(xué)添加物等。 起草標(biāo)準(zhǔn)操作程序的工作應(yīng)該在系統(tǒng)使用的過程 中進(jìn)行。(6)系統(tǒng)手冊系統(tǒng)手

5、冊是最初的驗證、 持續(xù)的維護(hù)和技術(shù)支持的核心工程文件。 前述的文件的大部分 應(yīng)該保持在系統(tǒng)手冊內(nèi)， 而且系統(tǒng)手冊應(yīng)該適合于企業(yè)內(nèi)部管理條例和要求， 確保文件保持 合適的格式。2 工藝用水系統(tǒng)驗證程序概述 工藝用水系統(tǒng)的驗證步驟大致為， 先編寫驗證計劃， 確定哪些工藝參數(shù)是重要的， 編寫 確定需要測定的參數(shù)， 實施測定并收集這些工藝參數(shù)， 最后組織審查這些測試結(jié)果是否符合 原定的標(biāo)準(zhǔn)并且妥善存檔。工藝用水系統(tǒng)的驗證由以下的程序組成：(1)系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備的安裝確認(rèn) (IQ) 應(yīng)有設(shè)備制造和用戶安裝的書面記錄，這時水系統(tǒng)工藝控制圖中的全部儀表要校驗。(2)運行確認(rèn) (OQ) 系統(tǒng)運行時檢驗制造商和用戶提

6、出的要求，對系統(tǒng)操作方法和保持其控制狀態(tài)進(jìn)行驗 證：每天運行和流動輸送水以前；每天監(jiān)控關(guān)鏈的控制參數(shù)； 管線不定期關(guān)閉后對系統(tǒng)性能下降的影??； 經(jīng)長時間關(guān)閉后 (例如維修關(guān)閉 ) 再運行時；日常維修后運行， 例如離子交換器樹脂再生、 更換過濾器和系統(tǒng)消毒后， 清洗、 滅菌、 貯藏配水軟管和水處理系統(tǒng)中其他非常設(shè)固定連接的設(shè)備。(3)水處理工藝驗證 水處理系統(tǒng)在預(yù)定的滿負(fù)荷條件下從開始使用起， 驗證工作可能需要一年或更長時間才 能完成。理論上講， 以上三個驗證階段是相對獨立的， 但在實施過程中它們也有交叉。 例如， 一 般難于區(qū)分 OQ的結(jié)束和工藝驗證的開始時間。因此，重要的是保持對方案完成的全

7、部指定 的活動的注意，并且附上所有的IQ， OQ結(jié)果文件和工藝驗證的報告。(4)維護(hù)保養(yǎng)程序 水處理系統(tǒng)需要細(xì)致的維護(hù)保養(yǎng)，以確保處理水的質(zhì)量和供水量，維護(hù)保養(yǎng)程序包括： 離子交換樹脂再生程序 ( 如果去離子是系統(tǒng)的一個組成部分 )； 反滲透薄膜消毒程序 (如果反滲透裝置是系統(tǒng)的一個組成部分 ) ； 過濾器消毒和更換程序 ( 包括過濾器規(guī)格 )；紫外線監(jiān)按和紫外燈的更換程序； 貯罐和配管的滅菌程序；儀器校準(zhǔn)程序和校驗程序； 炭床消毒和更換程序； 臭氧發(fā)生器保養(yǎng)程序 (帶臭氧工藝的水系統(tǒng) ) ，保養(yǎng)過程應(yīng)該記錄下來并與過去的相一 致，驗證過程搜集的數(shù)據(jù)必須證明這些程序是恰當(dāng)和有效的。4 1 水系

8、統(tǒng)待驗證項目分析 工藝用水系統(tǒng)待驗證項目的分析， 應(yīng)針對待驗證工藝用水系統(tǒng)的系統(tǒng)配置圖、 設(shè)備一覽 表，以及各種設(shè)備進(jìn)出水的質(zhì)量制備和系統(tǒng)水質(zhì)指標(biāo)， 詳細(xì)地分析系統(tǒng)中各種設(shè)備的運行特 點、 系統(tǒng)運行方式和特征， 找出需要驗證取樣測試的項目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。逐一明確各項待驗證技術(shù)指標(biāo)，并為其設(shè)計恰當(dāng)?shù)娜訖z測方案。確定工藝用水系統(tǒng)的驗證項目， 主要對水的制備過程 (不同的水處理單元的功能和所起Page 2 of 28源水水質(zhì)要求：SDI3 pH 5.0 8.0 CODMn15mg/L 游離氯 （C1） 0.1mg L 含鐵量 0.1mg L 水溫 5 35 水壓 005 20MPa 流量 15m3 h

9、從圖中可以看到，純水水質(zhì)：電導(dǎo)率 1uS cm pH5.0 7.0微生物 30CFU內(nèi)毒素 20EU流量 15m3 h圖 9 l 某個純化水系統(tǒng)工藝流程 本例中純化水的制備過程中使用了源水水箱加藥系統(tǒng)、 活性炭過濾的作用 ） ，水的貯存 （ 貯存方式、貯存條件 ） ，水的分配 （ 循環(huán)、冷卻或加熱 ） ，水系統(tǒng)內(nèi)微生 物指標(biāo)等方面進(jìn)行分析， 最后確定水系統(tǒng)驗證中的具體試驗項目和檢測指標(biāo)。 這些試驗項目 和檢測指標(biāo)往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當(dāng)可靠的警戒參數(shù)。（1）典型純化水系統(tǒng)的驗證項目本文通過對一個實際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析， 找出純化水系統(tǒng)典型的驗證項目和 質(zhì)量指標(biāo)。待

10、驗證的純化水系統(tǒng)流程參考實例見圖 9 l 。器、軟化器、保安精密過濾器、兩級反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系 統(tǒng)等設(shè)備。 系統(tǒng)驗證試驗測試項目應(yīng)該按照系統(tǒng)水質(zhì)處理、 微生物控制、 維護(hù)性保養(yǎng)等過程 控制的原則，針對每一個關(guān)鏈的處理單元和每一種控制措施進(jìn)行逐項的驗證測試?，F(xiàn)按圖 9 1 所示對純化水系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。源水的加藥的抑菌效果 待驗證系統(tǒng)加藥為 Isothiazolones ，具有廣譜 （ 能抑制水中 的細(xì)菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物）、高效 （加藥的質(zhì)量濃度為 05mgL 就能很好地抑制細(xì)菌的生長 ）、低毒 （對昆明種小鼠的 LD50為 2.7238

11、 kg） ，對環(huán)境安全等優(yōu)點，是 較為理想的抑菌劑。因此，對加藥系統(tǒng)驗證的重點應(yīng)是加入藥物處方的實用性， 即通過檢測加藥前后的水中 微生物的變化量來判斷其抑菌的效果?；钚蕴窟^濾器的驗證圖 91 所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器，活性炭過濾器的主要作用是吸附低分子量的有機化合物及添加劑， 例如吸附含氯類氧化劑， 將其從水 中除去。 本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過濾的目的是要減少水中余氯和有機物， 以減少有機物 對下游的反滲透膜的污染， 保護(hù)樹脂和滲透膜不與上述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)， 并減少對不銹鋼設(shè)備 和管道內(nèi)表面的腐蝕。Page 3 of 28驗證試驗的方法為在活性炭過濾器前后取樣， 檢測水中的余氯含

12、量和微生物的數(shù)量。 試 驗操作分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣， 并且通過這項驗證試驗確定， 對活性炭 過濾器有效管理所需的有關(guān)處理的最短周期，進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。軟化器的驗證 軟化器的作用是將源水中 Ca2+、 Mg2+用 RNa型樹脂中的 Na+置放出來， 并存留在樹脂中，使離子交換樹脂由RNa型變成 R2Ca 或 R2Mg型樹脂。驗證試驗操作為在軟化器前后進(jìn)行取樣，撿測軟化處理前后的Ca2+ 、 Mg2+被 RNa 型樹脂中的 Na+置換的程度，為后級水處理工序的質(zhì)量控制提供控制依據(jù)。反滲透系統(tǒng)的驗證 反滲透膜是利用濃溶液側(cè)施加高壓來實現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃 度處流動。 圖

13、 9-1 中， 一級反滲透作用是將軟化水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，純水作為二級反滲透進(jìn)水，濃水含鹽量很高。一級反滲透產(chǎn)水水質(zhì)：電導(dǎo)率10uS cm左右； pH值中性偏酸。二級反滲透的作用是， 將一級產(chǎn)水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽， 進(jìn)一步純化水質(zhì)。 濃 水則與一級反滲透進(jìn)水水質(zhì)相近，因而回流至一級高壓泵前。一級反滲透裝置的膜元件的選型， 主要看脫鹽率及長期性能； 本例中膜元件的技術(shù)參數(shù)， 在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán)境條件下 (25) 大致為：-62000 10-6NaCl， pH=8產(chǎn)水量浮動范圍 15一 25；最小脫鹽串 98 0；典型脫鹽率 99 0；最大操作壓力 4 1MPa；最大進(jìn)水流量 39m3

14、 h；pH 范圍 2 11；短時間 (30min)pH 可接受的范圍 1 12最大操作溫度 45。二級反滲透裝置的膜元件的選則， 由于一級膜元件略帶陰性， 因而對于軟化水中的陰離 子選擇性要比陽離子差一些， 所以二級反滲透膜元件選用陽離子膜技術(shù)參數(shù)， 在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán) 境條件下 (25 )大致為：最低脫鹽率 95%；產(chǎn)水流量 0 394m3h；最大操作壓力 4 1MPa；最大進(jìn)水流量 36t h，最大操作溫度 45；進(jìn)水 pH范圍 3 10。反滲透裝置的最終產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)符合中國藥效2000 年版要求， 滿足 GMF規(guī)定的純水指標(biāo)。反滲透裝置的驗證主要應(yīng)圍繞其脫鹽能力、 反滲透膜的生命周期和出水質(zhì)量進(jìn)

15、行， 即在 反滲透裝置前后取樣，檢測水中反滲透處理前后的含鹽量來觀察反滲透裝置的實際脫鹽能 力。驗證試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣。 驗證試驗還應(yīng)考慮反滲透膜的水 的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗證 反滲透膜元件使用時間較長時，產(chǎn)水量必然會有下降， 壓力降會增大。這是因為它會受到一定的污染，如無機物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本 例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)， 操作人員， 只需配藥液， 調(diào)閥門就可以再生反滲透膜元件， 使之轉(zhuǎn)入正常運行。反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗證， 應(yīng)圍繞藥洗處方對膜的恢復(fù)能力和反滲透裝置抵抗微生 物污染的能力。 具體的驗證方法也是采

16、用對藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長間隔時間 的取樣兩種方式。Page 4 of 28活性炭過濾器和軟化器上流側(cè)微生物控制試驗 系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器和軟化 器，這兩個設(shè)備的上流側(cè)的炭層和樹脂層是微生物的聚集地， 這也正是使用活性炭過濾器的 目的之一 （去除余氯和微生物 ） ，但無限制的使用活性炭過濾器， 則會由于微生物大量聚集而 造成源水的微生物話染。通常，通過活性炭過濾后的源水中微生物含量會較源水 （ 國標(biāo)飲用 水） 增加。因此，設(shè)置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數(shù)量，以防止源水中的過 量微生物污染。驗證試驗為在巴斯德消毒處理前后取樣， 檢驗水中微生物的數(shù)量。 試驗分高頻率的取

17、樣 和逐步延長間隔時間的取樣， 并且通過過這項驗證試驗確定出巴斯德消毒的最短周期。 進(jìn)而 制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。保安精密過濾器的驗證 本例中保安精密過濾器由熔噴式 PP微孔濾膜來實現(xiàn)，過濾 器膜的孔徑為 5um，它是源水進(jìn)入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過濾 工序有泄漏， 將部分微粒滲入反滲透膜， 使膜阻塞。 其驗證的內(nèi)容即為檢測過濾前后水中的 微粒情況， 有條件的情況下， 應(yīng)該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中， 通過保安過濾 器過濾以后品檢測觀察已知直徑和數(shù)量的固體微粒去除的情況， 以確定保安過濾器的過濾能 力，井以此設(shè)計日常管理的警戒數(shù)據(jù)和制定操作管理的標(biāo)準(zhǔn)方法。紫

18、外線殺茵器的驗證 盡管整個純化水系統(tǒng)中通過以上各個單元的處理已達(dá)到工藝 用水水質(zhì)的要求， 但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細(xì)菌而影響供水質(zhì)量， 通常還 在純化水系統(tǒng)管道末端設(shè)置紫外線殺菌器， 以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生， 進(jìn)一步杜絕 細(xì)菌的繁殖。紫外線殺菌器的驗證， 主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測的方法， 紫外線 殺菌器的驗證還應(yīng)該重視通過檢測， 在保證紫外線殺菌強度的前提下， 合理的確定燈管的更 換周期，并以此驗證的數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，制定出管理和維護(hù)保養(yǎng)程序。純化水貯水的驗證 該項驗證應(yīng)針對貯罐中的儲水容量、 貯水的保存時間、 貯水溫度、 貯罐的排水情況、 貯罐的在線清洗

19、效果和清洗的周期等進(jìn)行。 尤其要特別關(guān)注貯水的微生物 控制狀態(tài)， 通過高頻率的取樣， 檢測了解貯罐內(nèi)部形成生物膜的可能性， 并以此檢測數(shù)據(jù)為 參考依據(jù)， 確定出儲水的最大保存時間和警戒時間， 制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清 洗周期等等。純化水管道系統(tǒng)的驗證 管道系統(tǒng)的驗證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門的材 質(zhì)、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、 管道內(nèi)純化水流動的狀態(tài)以及管道的化學(xué) 清洗、鈍化、水壓試驗等文件的收集處理存檔等。這一部分內(nèi)容的驗證確認(rèn)有些涉及到工程公司的工作， 在驗證工程中不一定要藥廠自己 進(jìn)行，通過收集整理工程公司通過的安裝過程質(zhì)量控制文件即可。（2）典型注射用水系

20、統(tǒng)的驗證項目待驗證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實例見下圖：Page 5 of 28從注射用水圖中可以看到， 本例在注射用水和純蒸汽的制備過程中使用了多效蒸餾水機 和純蒸汽發(fā)生器， 注射用水和純蒸汽管道系統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級注射用水泵、冷卻器、 加熱器和隔膜閥門等設(shè)備、 管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗證試驗測試項目應(yīng)該針對系統(tǒng)水質(zhì)控制、 微生物控制、 維護(hù)性保養(yǎng)等過程控制的原則， 逐項地驗證測試。 現(xiàn)按圖所示對注射用水與純 蒸汽系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。多效蒸餾水機的驗證 多效蒸餾水機的驗證分為設(shè)備的確認(rèn)和水質(zhì)的驗證， 設(shè)備的確 認(rèn)內(nèi)容主要是檢驗， 多效蒸餾水機的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有

21、可以在冷卻水 和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時， 嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端板結(jié)構(gòu)。 否則， 必須嚴(yán)格地考 察作為冷卻水和蒸餾水的隔離密封墊圈材料的密封性能、 耐高溫老化性能， 以及怎樣避免因 墊團(tuán)老化出現(xiàn)泄漏交叉污染的風(fēng)險。多效蒸餾水機出水質(zhì)量的驗證試驗，除蒸餾水的全檢項目按照2000 年版中國藥典進(jìn)行檢測外， 應(yīng)增加藥典規(guī)定檢測項目以外的重金屬等項目。 另外， 還應(yīng)依據(jù)蒸餾水機的額定出水量的指標(biāo)， 分別驗證不同進(jìn)水量和不同鍋爐蒸汽壓力時的出水質(zhì)量。 具體的操作是在最小 進(jìn)水量以下的進(jìn)水量、 最大進(jìn)水量以上的進(jìn)水量、 以及額定進(jìn)水量和額定鍋爐蒸汽壓力范圍 劃分為幾個區(qū)段， 對每個區(qū)段分別進(jìn)行水質(zhì)鑒

22、定， 確定其不同區(qū)段內(nèi)水質(zhì)變化， 尤其是細(xì)菌 內(nèi)毒素數(shù)量級的變化， 以最終確定不同鍋爐蒸汽壓力下的內(nèi)控進(jìn)水量， 以確保從注射用水的 源頭上控制其水質(zhì)指標(biāo)。純蒸汽發(fā)生器的驗證 純蒸汽發(fā)生器的驗證與多效蒸餾水機的一效蒸餾器的確認(rèn)是 相似的， 即應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器的蒸餾器作為殼管式換熱器， 是否具有可以在冷卻水和蒸餾 水出現(xiàn)泄漏時，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端管板結(jié)構(gòu)。純蒸汽的質(zhì)量應(yīng)具有其冷凝水與蒸餾水相同的質(zhì)量指標(biāo)。 同時， 應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)出的蒸汽所具有的蒸汽壓力， 符合設(shè)備出廠規(guī)定的指標(biāo)和滿足整個注射用水系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備、 管 道滅菌的需要。當(dāng)純蒸汽還應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)以外的制藥工藝過程時

23、， 其產(chǎn)汽量和壓力的確認(rèn)還應(yīng)包 括工藝過程的純蒸汽使用要求。 由于高溫狀態(tài)的超純蒸汽對不銹鋼管道的腐蝕性較強， 應(yīng)將 藥典沒有要求的重金屬指標(biāo)，作為增加項目進(jìn)行嚴(yán)格測試。注射用水泵的確認(rèn) 注射用水系統(tǒng)中采用的輸送水泵， 一般應(yīng)采用衛(wèi)生級離心泵。 對 泵的確認(rèn)主要應(yīng)圍繞泵的衛(wèi)生保障水平進(jìn)行， 即確認(rèn)泵在運行過程中絕對不會對注射用水帶 來污染，并且具有由于端蓋的易拆卸性、泵體內(nèi)積水排水徹底、清洗方便、能夠耐純蒸汽滅 菌處理等有利于維持注射用水質(zhì)量的優(yōu)良特性。另外，還應(yīng)確認(rèn)泵的流體力學(xué)性能是否滿足注射用水管道內(nèi)微生物控制所要求的水流速Page 6 of 28度，即泵的運轉(zhuǎn)能夠使水流動速度始終處于湍流

24、狀態(tài)所要求的2ms 以上。并且泵應(yīng)該能夠在含有一定氣體 （ 水蒸汽 ） 的氣蝕狀態(tài)下正常運行。冷卻器和加熱器的確認(rèn) 圖所示系統(tǒng)中使用的冷卻器和加熱器均需要衛(wèi)生級換熱器。 換熱器的確認(rèn)內(nèi)容主要是其換熱能力、 冷卻水和注射用水之間的密封是否可靠， 當(dāng)冷卻水和 注射用水之間出現(xiàn)設(shè)備故障，導(dǎo)致相互滲漏時，有無避免污染和報警的措施。通常，對于使用在注射用水系統(tǒng)中普通的不銹鋼殼管式換熱器或板式換熱器， 無論是作為加熱器或是冷卻器， 都應(yīng)該從設(shè)計時就開始考慮將冷卻水與注射用水之間保持適當(dāng)?shù)膲毫?差，即在運行管理中，始終將注射用水系統(tǒng)的壓力調(diào)整控制為高于冷卻水壓力0 10 一0.15MPa，以便當(dāng)出現(xiàn)泄漏時，

25、不會很快就對注射用水系統(tǒng)造成嚴(yán)重的污染。當(dāng)然，最好能使用類似前述的蒸餾水機采用的雙端管板結(jié)構(gòu)的殼管式換熱器或雙壁板式 熱交換器。 這是由于雙壁板式熱交換器以雙層換熱板代替單層換熱板， 當(dāng)雙板之上穿孔出現(xiàn) 介質(zhì)泄露時， 介質(zhì)只能泄漏到板與板之間， 再從板與扳之間流到外面。 可確保兩種介質(zhì)無法 互相混流。注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn) 對于注射用水系統(tǒng)中采用的各種設(shè)備、 管道和閥門配 件等，其制造材料一定要符合衛(wèi)生規(guī)定要求。 通常，注射用水系統(tǒng)首選的材料是 316L 或 316 不銹鋼材料，當(dāng)系統(tǒng)不是采用 3161L 或 316 不銹鋼材料時，例如使用非金屬材料 PVDP（聚偏 氟乙烯 ） 時，應(yīng)該考

26、察其物理、化學(xué)衛(wèi)生性能對注射用水系統(tǒng)的可適用性；應(yīng)通過一系列的 驗證試驗來證明該材料針對具體的注射用水系統(tǒng)的應(yīng)用是恰當(dāng)?shù)摹?滿足生產(chǎn)工藝要求的、 獲 得或可獲得藥政管理部門 （SDA或 FDA）的批準(zhǔn)認(rèn)可。另外，除了注射用水系統(tǒng)中使用的主要材料（不銹鋼、聚偏氟乙烯） 以外，系統(tǒng)中通常還要使用少量輔助材料， 例如不銹鋼隔膜閥的彈性隔膜， 以及板式換熱器使用的硅橡膠墊等。 注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn)也應(yīng)包括這些材料， 這些材料確認(rèn)的一般性原則是： 無毒、 無 析出物、耐高溫、具有良好的機械性能：壽命長） 、能夠獲得藥政部門的認(rèn)可和批準(zhǔn)等。系統(tǒng)管道內(nèi)注射用水流動速度的確認(rèn) 只有注射用水管道系統(tǒng)內(nèi)真正

27、形成了穩(wěn)定的 湍流時， 才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境。 并且由于微生物的分子量要比水 的分子量大得多， 即使處于管壁處的流速為零， 如果已經(jīng)形成了穩(wěn)定的湍流， 水中的微生物 便處在無法滯留的環(huán)境條件下。因此， 通過一定時間內(nèi)的出水量來判斷管道內(nèi)部的流速， 是驗證的重要內(nèi)容。 判斷注射 用水系統(tǒng)內(nèi)合適的流動速度的標(biāo)準(zhǔn)是，水的流動速度應(yīng)該是2m s。（3）制藥用水過濾器的完整性測試通常，水系統(tǒng)中過濾器的完整性測試， 是指對過濾器的濾芯 （ 膜） 、濾筒或盤 （ 濾器 ）和過 濾器進(jìn)出端的管道 （例如硅膠管 ） 組合在一起的過濾器組件進(jìn)行一系列的試驗， 通過對試驗得 出的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判

28、斷，確認(rèn)該過濾器對藥品生產(chǎn)的適用性。過濾器的驗證分液體過濾器和氣體過濾器兩種。 通常過濾器需要驗證的性質(zhì)主要有， 物 理性質(zhì) （壓力、溫度、流速 ） 、化學(xué)性質(zhì) （pH 值、溶劑的溶出物 ） 、生物性質(zhì) （微生物的截留能 力、毒性 ） 等，除茵級過濾器的驗證要求對每個過濾器及其過濾系統(tǒng)都應(yīng)逐一進(jìn)行驗證，并 對驗證試驗的結(jié)果寫出完整的文件總結(jié)。與除菌過濾器使用有關(guān)的內(nèi)容有：藥品的過濾參數(shù)，例如 pH 值、黏度、密度、滲透性、離子強度、對藥品有影響的細(xì) 菌的毒性等；藥品的過濾參數(shù)， 例如過濾生產(chǎn)條件的適用性、 每批過濾量、 過濾溫度范圍、 過濾壓 力、過濾工藝所需的總時間、過濾面積、過濾速度、過濾

29、器的種類及排列方式等；除茵過濾器典型的驗證由下述一些實驗組成。起泡點實驗 這個實驗的目的是，通過實驗來確認(rèn)待驗證的過濾器的濾膜孔徑大小。 試驗原理是由于液體表面的張力和毛細(xì)管壓力的作用， 液體可以保持在完全濕潤的濾膜小孔 中。 氣體的壓力低于起泡點壓力時， 氣體將溶解在小孔中的液體里面。 當(dāng)氣體的壓力高于起Page 7 of 28泡點的壓力時， 小孔中的水將被氣體擠出。 使用不同的液體進(jìn)行該項試驗， 起泡點的壓力是 有差別的。無論是常用的濕潤液缽，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具體的產(chǎn)品液 體都會有不同的泡點壓力。 因此， 起泡點試驗通常是在指定的試驗液體的條件下進(jìn)行的。 通常采用的試驗

30、液體是注射用水。實驗的方法是使用適當(dāng)?shù)囊后w潤濕濾材，用氣體加壓測定濾芯微孔有液體滲出時的差 壓，根據(jù)壓力確定濾器質(zhì)量。起泡點實驗裝置示意圖和判斷標(biāo)準(zhǔn)分別下圖和下表：濾膜孔徑與起泡點壓力對照濾膜孔徑 um起泡點壓力 MPa濾膜孔徑 um起泡點壓力 MPa0.220.350.650.080.300.300.850.070.450.231.200.04擴(kuò)散實驗 擴(kuò)散實驗是建立在起泡點試驗基礎(chǔ)上的，在試驗操作過程中，水的滲透壓力與起泡點的試驗結(jié)果有關(guān)。 當(dāng)試驗壓力低于起泡點的壓力時， 氣體會溶解在完全濕潤的濾 膜中。假如此時給濾膜加壓，將會產(chǎn)生濃度的梯度，使氣體通過濾膜產(chǎn)生擴(kuò)散流。試驗中， 由于擴(kuò)散作

31、用， 氣體從過濾器的上游向下游移動， 上游的壓力減少， 通過減少的壓力來測算 過濾器的擴(kuò)散流量。 適當(dāng)液體潤濕濾材， 用氣體加氣泡點以下壓力測定由擴(kuò)散從另一側(cè)逸出 的氣體或液體， 以此數(shù)據(jù)與過濾器額定數(shù)據(jù)進(jìn)行比較， 確認(rèn)濾器質(zhì)量。 實驗裝置示意見下圖。溶出物實驗 這個實驗主要用于判斷過濾器濾材對清洗用蒸餾水或溶劑的溶出反應(yīng)。Page 8 of 28這個實驗主要基于過濾器制造和使用上的技術(shù)缺陷。 通常， 所有的過濾器都是用有機高聚物 ( 塑料 ) 制造的， 而待過濾的藥物配方通常也含有一定的有機成分，有時， 有機成分的濃度更大于最苛刻條件下的過濾器溶出物。 并且藥物的配方通常還含有非揮發(fā)性組分。

32、 因而， 在過 濾器的溶出物測試時可能顯示藥物配方會屏蔽微量過濾器的溶出物。因此， 對藥品配方進(jìn)行過濾器镕出物測試是不切實際的， 溶出物測試應(yīng)針對過濾器的組分、 藥品的配方和生產(chǎn)方法。 通常進(jìn)行過濾器溶出實驗的方法是選擇一種模擬的藥液 ( 可能是一種類似藥液的活媒 )，在最 苛刻的條件下將過濾器濾膜靜態(tài)浸泡，然后對浸泡液作溶出物檢測。過濾器洗凈和滅菌后清潔度實驗 這個實驗用于觀察過濾器經(jīng)過清洗和蒸汽滅菌后過 濾器的清潔情況， 以判斷過濾器對采用的清洗滅菌方法的適用性。 實驗的操作方法是先使用 注射用水竟、 浸泡沖洗過濾器及其組件， 然后按照滅菌工藝程序在濕熱滅菌設(shè)備內(nèi)滅菌處理， 隨后使用該過濾

33、器過濾注射用水， 并按照設(shè)計取樣頻率定時抽取過濾后水樣。 按照藥典規(guī)定 的注射用水檢測項目對樣品水進(jìn)行化驗。 同時， 對該過濾器進(jìn)行例行的起泡點檢測， 并檢測 過濾后水中的不溶性微離子數(shù)量。 最后對過濾器經(jīng)過注射用水洗凈和濕熱滅菌處理后的清潔 度進(jìn)行綜合評價。(4)常用驗證項目的檢遍方法制藥用水系統(tǒng)在驗證過程中， 除檢測藥典規(guī)定的水質(zhì)指標(biāo)以外， 還需要按照控制工藝用 水制備過程的原則， 檢測監(jiān)控一些水處理過程和管道系統(tǒng)安全運行所必須的內(nèi)容， 例如上述(2)和 (3) 節(jié)中所介紹的一些項目內(nèi)容。現(xiàn)將這些內(nèi)容歸納在下表中。常見驗證項目的檢測內(nèi)容：系統(tǒng)類型設(shè)備名稱檢測項目檢測方式源水濁度全分析在線或

34、離線砂濾裝置后濁度分析在線或離線活性炭濾器后濁度、硬度、 pH、 SDI、 TOC在線或離線軟化器后硬度、電導(dǎo)、 pH、 TOC在線或離線反滲透系統(tǒng)后電阻率、壓力、溫度在線或離線混床后電導(dǎo)、含氯、 pH在線或離線純 化 水 系 統(tǒng)儲罐管道內(nèi)水電導(dǎo)、含氯、 pH、壓力、溫度、儲罐液位在線或離線蒸餾水機出水量、壓力、溫度、電導(dǎo)、 pH、熱原在線或離線純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)氣量、壓力、溫度、電導(dǎo)、 pH、熱原在線儲罐管道系統(tǒng)液位、壓力、溫度在線水泵壓力在線換熱器介質(zhì)壓力、溫度在線注 射 用 水 系 統(tǒng)用水點滅菌溫度、熱原、微生物離線從表中列出的檢測內(nèi)容可以看出， 工藝用水系統(tǒng)驗證不僅關(guān)心最終水質(zhì)結(jié)果， 而且

35、還關(guān) 心水處理過程中每個處理單元設(shè)備是否真正起到作用，即處理單元設(shè)備所起作用的實際效 果。 由此可以得出這樣的結(jié)論， 即工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計配制必須根據(jù)源水的水質(zhì)情況， 根據(jù) 生產(chǎn)工藝用水的特殊需要進(jìn)行。 在工藝用水系統(tǒng)中沒有實際意義的設(shè)備堅決不設(shè)置， 一定要 避免盲目模仿類似系統(tǒng)的情況發(fā)生。4 2 驗證方案的編寫驗證方案是驗證工作的詳細(xì)計劃， 由負(fù)責(zé)該計劃的個人或小組起草， 應(yīng)有對方案的內(nèi)容 和完整性進(jìn)行評價的審批程序。有對職責(zé)的描述 ( 包括對計劃內(nèi)的每個個人或單位的職責(zé) ) 。所有的計劃，無論是新設(shè)備的 IQOQ或是新工藝的驗證，均有相似的基本格式。實施 驗證計劃的前提是驗證計劃像結(jié)果一樣

36、可描述。 其次， 把什么包括在計劃書中或排除在計劃外，即有效地確立調(diào)查的范圍。對設(shè)備驗證的詳細(xì)描述包括下列對象和范圍： 設(shè)備的布置圖、 一些公式和主要的制造記Page 9 of 28錄、 制水工藝流程圖、 能夠幫助描述工藝要點及應(yīng)該附加的草案等其他文件。 方案應(yīng)該包含 抽樣的詳細(xì)說明和試驗時間表、試驗程序和每次試驗可接受的標(biāo)準(zhǔn)、可參照的官方程序( 例如美國藥典可按受的標(biāo)準(zhǔn) ) 。為了論證試驗結(jié)果的重現(xiàn)性，特殊的試驗將規(guī)定重復(fù)數(shù)次。方 案應(yīng)該得到每個參與驗證計劃的指定的單位主持； 因為方案接受的相互共有的文件， 方案確 定每個單位了解和同意履行在驗證計劃中規(guī)定的責(zé)任。 隨后轉(zhuǎn)變成的計劃書應(yīng)該得到

37、相同的 人支持。由于驗證計劃和方案可能出現(xiàn)不可預(yù)見的情況，有時草案需要附錄。在決定待驗證關(guān)鍵部件的初期， 實驗進(jìn)度和關(guān)鍵部件的操作參數(shù)對驗證計劃的有效性是 非常必要的。另外，當(dāng)進(jìn)行操作時，怎樣維護(hù)關(guān)鍵的和非關(guān)鍵的部件應(yīng)該盡早搞清楚，以便 用合適的工具給予持續(xù)的支持。 這些工具包括部件清單、 設(shè)施清單和圖表或界限最后的變化 控制程序描繪關(guān)鍵的或非關(guān)鍵的部件。對工藝用水系統(tǒng)的全面檢查主要從以下幾個方面來確定其關(guān)鍵性： 是否直接影響水的質(zhì)量或純度；是否直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量或純度；是否有可接受水的基礎(chǔ)； 是否是除掉特殊雜質(zhì)的最后一道純化程序支持物，例如熱交換液體 ( 例如冷卻水：蒸 汽 ) 。設(shè)備、

38、 空氣或電力不是工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵性內(nèi)容， 可以不予驗證。 其他影響工藝用水系 統(tǒng)的參數(shù)，例如溫度，可能是關(guān)鍵性的參數(shù)，應(yīng)予驗證。一個典型的驗證方案包括以下幾個方面：系統(tǒng)描述和過程描述；支持文件清單，包括設(shè)計文件清單；驗證范圍和方法； 一般接受準(zhǔn)則，要求的方案清單、驗證時間表；測試設(shè)備清單，支持項目描述。43 驗證的實施過程(1)預(yù)驗證工藝用水系統(tǒng)設(shè)備與管道的安裝確認(rèn) 水系統(tǒng)設(shè)備的安裝確認(rèn)屬于預(yù)驗證的范疇； 預(yù) 驗證是工藝驗證前的活動。預(yù)驗證證期間，設(shè)備已完成安裝、確認(rèn)和試運行。安裝完畢的新設(shè)備根據(jù)制造廠家的規(guī)格說明書進(jìn)行逐一的確認(rèn)。 安裝確認(rèn) (1Q) 階段的基 本工作是搜集手冊、 報告書和其

39、他文件， 校驗儀表和建立一種預(yù)防性的保養(yǎng)程序。 安裝確認(rèn) 方案是指定驗證計劃的范圍和規(guī)定每個單位的責(zé)任。a工廠的公用工程新設(shè)備經(jīng)檢驗應(yīng)滿足設(shè)備制造廠家提供的規(guī)格說明書，電、壓縮空 氣、 蒸汽和給水是公用工程需確認(rèn)的內(nèi)容， 水處理系統(tǒng)每個設(shè)備附件的要點都應(yīng)該測試， 不 銹鋼配管要脫脂并且鈍化處理以防止金屬腐蝕。b全部工藝控制儀表根據(jù)書面的校驗程序校準(zhǔn)，證明其準(zhǔn)確性和精度的誤差在容許的 界限以內(nèi)。這些儀器包括像工藝用水系統(tǒng)中常用的電導(dǎo)儀或電阻儀、有機碳總量(TOC)監(jiān)視器、溫度記錄儀和溫度控制器、紫外線強度儀和壓力表。應(yīng)該規(guī)定校驗程序和校準(zhǔn)頻率、準(zhǔn) 確性和精度的界限， 當(dāng)發(fā)現(xiàn)儀器超過這些界限時應(yīng)及

40、時更換或校正。 一個由計量局跟蹤的試 驗儀器和儀表的清單應(yīng)成為文件的一部分，要建立規(guī)定校驗記錄檔案。注意從設(shè)備的制造廠獲得全部必須的文件， 以便能夠預(yù)先建立維修保養(yǎng)程序和設(shè)備使用 培訓(xùn)材料，這就包括安裝圖、維修和操作手冊、備件表等，并為恰當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)設(shè)備培訓(xùn)維修人 員。c工藝用水系統(tǒng)的安裝確認(rèn) (1Q) 應(yīng)該包括以下資料或參考相應(yīng)的工程文件，見下表。安裝確認(rèn)文件項目內(nèi)容系統(tǒng)詳細(xì)描述PC/PC/DOS文件Page 10 of 28輔助標(biāo)準(zhǔn)檢查系統(tǒng)設(shè)計檢查手冊設(shè)備安裝檢查文件焊接檢查清潔和鈍化參考材料清單設(shè)備和校準(zhǔn)清單工程圖表實用程序連接評估壓力測試評估操作、維護(hù)和預(yù)防的維護(hù)程序零部件清單管道安裝和傾

41、斜證實水系統(tǒng)設(shè)備與管道的運行確認(rèn) 新水處理系統(tǒng)準(zhǔn)備運行和每個部分已恰當(dāng)?shù)赝瓿刹?作確認(rèn)， OQ方案規(guī)定的有明確的范圍，每個單位的責(zé)任是OQ活動的關(guān)鍵。系統(tǒng)充滿水后，泄漏點修理和已損壞的閥門和密封的更換；水泵檢驗，確認(rèn)其制造和運行符合規(guī)格說明書；熱交換器和蒸餾水器在最大負(fù)荷和最小負(fù)荷范圍內(nèi)的關(guān)鍵操作參數(shù)的測試； 驗證閥門和控制器的操作適應(yīng)性；貯水罐和系統(tǒng)配管部件滅菌；離子交換樹脂再生；檢驗超過設(shè)計規(guī)定的流速；書寫運行、關(guān)閉和滅菌過程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）。在 OQ方案中要描述試驗過程和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，為了顯示試驗結(jié)果的重現(xiàn)性，每個試驗 要重復(fù)幾次。（2）制藥用水系統(tǒng)的工藝驗證；驗證試驗的第一階

42、段 （ 初始驗證 ） 在試驗的第一階段每個主要系統(tǒng)組件將被驗證， 這 個驗證階段的目的是建立合適的操作范圍， 為清洗、 衛(wèi)生處理的程序和頻率提供數(shù)據(jù)。 這個驗證階段將通過 46 個月或更長的時間，對系統(tǒng)中為數(shù)眾多的取樣點密集的取樣來完成。 要對這些樣品進(jìn)行化學(xué)分析和微生物評價。 使用點取樣， 試樣的實際數(shù)量： 純水應(yīng)該不少于 100 個，注射用水（ WFI）不少于 250個（美國標(biāo)準(zhǔn)） 。這個階段試驗應(yīng)該在每一步都經(jīng)過處理并投入使用后進(jìn)行。 美國 FDA有關(guān)高純度水系統(tǒng)的檢驗指導(dǎo)要求， 進(jìn)行 24 周的全日試驗。 制定試驗計劃時要考慮系統(tǒng)認(rèn)證， 維護(hù)過程， 水是咋樣取出使用的， 及其化學(xué)和微生

43、物方面參數(shù)的變化。 化學(xué)試驗對每個步驟都是不同的， 而每個部件間的微生物試驗對決定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的?？紤]到將來可能遇到的操作情況， 水處理系統(tǒng)必須對滿負(fù)荷運行狀態(tài)進(jìn)行驗證。 在“強 化”的試驗條件下收集化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)以驗證運行程序中水處理裝置后部的管線。驗證試驗的第二階段 （ 同步驗證 ） 第二階段是第一階段的繼續(xù)，但是取樣頻率減少。 第二階段僅僅在第一階段驗證計劃規(guī)定的要求已滿足后開始， 一個典型的第二階段取樣表應(yīng) 包括評價進(jìn)入水處理貯罐和環(huán)形配水管網(wǎng)上的各個用水點。 每天從系統(tǒng)中取水樣， 并對其化 學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析。 在整個驗證過程中， 與

44、關(guān)鍵操作參數(shù)有關(guān)內(nèi)容， 或觀察 中數(shù)據(jù)出現(xiàn)不良趨勢時，要增加取樣位置的數(shù)量和取樣量，以幫助分析人員確定其趨勢。驗證試驗的第三階段 （ 考察延長期 ） 當(dāng)參加水系統(tǒng)驗證的責(zé)任人員對數(shù)據(jù)感到滿意 和對系統(tǒng)的可靠性有信心時， 即使第二階段試驗沒有完成， 也可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)， 進(jìn)入第三 階段的驗證。第三階段驗證的目的是證實在延長一段時間操作下 （通常是 1 年） ，系統(tǒng)能生產(chǎn)和運送合 乎要求的水，除了進(jìn)水的季節(jié)變化。試驗位置、頻率和測試要求都是以安裝程序為基礎(chǔ)的。對于注射用水系統(tǒng)，美國 FDA 指導(dǎo)建議，最少應(yīng)進(jìn)行一個使用點的全日試驗到所有點的周試驗。在這個階段末（ 也就是試驗 1 年后 ） ，驗證就

45、完成了。無論如何， 只要系統(tǒng)的測試性能令驗證計劃小組的全體人員滿意， 可以考慮系統(tǒng)投人生Page 11 of 28產(chǎn)使用。 但不管系統(tǒng)什么時候投人生產(chǎn)使用， 必須確定水質(zhì)報警界限和控制標(biāo)準(zhǔn)。 全部必要 的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是書面的， 并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過培訓(xùn)。 設(shè)備的安裝和操 作確認(rèn)報告和系統(tǒng)的驗證報告也必須是書面的、 經(jīng)過有關(guān)部門評價和批準(zhǔn)。 在報告被批準(zhǔn)以 前，驗證計劃不能認(rèn)為已完成。44 編寫驗證總結(jié)報告驗證報告是在系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備安裝結(jié)束、 運行確認(rèn)和工藝驗證完成后的書面報告驗證報告 應(yīng)該壘包含全部相關(guān)獨立的文件，報告是今后的上級藥政管理部門( 或 FDA)檢查的依據(jù)，和以后系統(tǒng)改

46、造計劃的參考文件。(1)驗證過程的描述 報告開始部分是一個簡單的摘要，介紹主要內(nèi)容。(2)驗證項目、結(jié)果和討論 報告的第二部分是驗證實驗的項目、 結(jié)果和討論內(nèi)容， 在驗證報告中應(yīng)包括驗證過程中 所有項目以及全部實驗發(fā)現(xiàn)、 結(jié)論和建議的詳盡說明。 在方案中出現(xiàn)的主題應(yīng)予介紹， 方案 中的偏差要充分說明、證明其合法性，并由一個有能力的人來裁決偏差對驗證計劃的影響。 必要時有參考用的數(shù)據(jù)表格及附件。(3)驗證結(jié)論 報告的第三部分是通過驗證實驗得出的結(jié)論和注意事項， 包括關(guān)于水處理系統(tǒng)的狀態(tài)的 驗證陳述和一些方面的注意事項，或系統(tǒng)的某個部分可能必須的附加的驗證計劃。(4)附錄 報告的最后部分必須包含所

47、有公式、 圖紙、 手冊、表格、 儀器的校驗報告書和全部方案 附件的副本。報告應(yīng)有參加水處理系統(tǒng)驗證的每個單位的代表的簽名和日期。45 驗證確認(rèn)后的監(jiān)控和變更控制 驗證確認(rèn)之后的監(jiān)控和變更控制是個標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)， 提供操作、 工程、 驗證、安全和質(zhì)量 保證的建議或可能影響關(guān)鍵系統(tǒng)、部件或參數(shù)的實際變更。變更控制的總體目標(biāo)是：評估變化的潛在影響；決定要求的行為 (如測試、文件變化；使用環(huán)境 ) ； 提供系統(tǒng)變化、測試和同意的檢測途徑。在設(shè)計和建造過程中，變更控制應(yīng)該以文件形式存在，以保證當(dāng)關(guān)鍵作用部分變更時， 可以通過文件或圖表的變更獲知。 在使用和驗證過程中， 變更控制可以通過減少不必要的簽 名使之

48、更為有效，同時確保變更可以準(zhǔn)確地檢查、同意、試驗和記錄。在系統(tǒng)投入使用后， 在不規(guī)則的管理程序下， 考慮到變更頻率的升高或支持變更的試驗 數(shù)， 微小的變更也可以檢測到。 這和所有的變更一樣， 應(yīng)該通過系統(tǒng)潛在的質(zhì)量保證和驗證 來評估。要擴(kuò)大消毒處理間隔來提供合適的反饋，以估計變更時所需的詳細(xì)計劃。(1) 定期抽樣和測試工藝用水系統(tǒng)的驗證可按照 FDA的推薦方案進(jìn)行，即定期的抽樣測試分三個階段進(jìn)行。 在第一、二階段，每天取樣，在每個預(yù)處理點和分配回路中進(jìn)行24 周。第三階段包括匯集整個一年常規(guī)控制計劃所得的數(shù)據(jù)。 因此， 需要擬定一個采樣計劃， 這個計劃應(yīng)足以證明 工藝用水系統(tǒng)是按照指定的標(biāo)準(zhǔn)操

49、作程序(SOPs)在進(jìn)行。 針對圖， 純化水系統(tǒng)驗證的取樣點和水質(zhì)規(guī)格如下，并參見下表：純水系統(tǒng)取樣點與水質(zhì)規(guī)格一覽表測定內(nèi)容采樣點位置及規(guī)格abcdefghijk32的總需氧無痕量 100ml10010050 50 50 50 50 50 50 1020量 CFU/ml100100100100100100100Page 12 of 28總大腸桿菌無痕量 100ml糞便大腸桿菌大腸桿菌無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無 痕 量100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml銅綠假單細(xì)胞無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量無痕量

50、無痕量無痕量無痕量無 痕 量100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml表中 a、b、c、d、e、f、g、h、i、j 、k 表示純水制備系統(tǒng)中的取樣點； 在規(guī)格中的兩個值，第一個是報警限、第二個是作用限，全表同。純水水質(zhì)的常規(guī)檢查表項目1給水進(jìn)口4 脫鈣水罐進(jìn)口7 反滲透出口11 純水罐口外觀透明透明顏色無色無色氣味無味無味總氯TOC硝酸鹽硬度電導(dǎo)率氨氯化物乳光標(biāo)準(zhǔn) 鉻氧化物質(zhì)源水入口處，除測定電導(dǎo)率外，還測定鹽濃度。因為它是第一個采樣點，必須知道供給系 統(tǒng)的水質(zhì)量，而且常規(guī)計劃中至少應(yīng) 1年 1 次。參照 1997 年版歐洲藥典， 19

51、98 年版英國藥典的辦法 2.2.1 。純化水制備系統(tǒng)中取樣點 （ 總計 11 點 ）a. 水處理系統(tǒng)的源水入口；b 源水貯罐出口；c. 活性炭過濾器人口；d 軟化器入口；e. 保安過濾器出口；f 一級反滲透裝置進(jìn)口；g 二級反滲透出口；h 純化水貯進(jìn)口；i 純化水貯罐出口；j 紫外線裝置進(jìn)口；k 紫外線裝置出口。注射用水系統(tǒng)取樣點 （總計 13 個控制點加 n用水點 ）如下表所示。驗證取樣計劃見下 表。注射用水系統(tǒng)取樣點與水質(zhì)規(guī)格一覽表采樣點位置測定內(nèi)容及規(guī)格abcdefghijklmn32的總需氧10 10 10 10010050 50 50 50 50 50 50 10 Page 13

52、of 28量 CFU/ml20202010010010010010010010020銅綠假單細(xì)胞無痕無痕無痕量量量100ml100ml100ml大腸桿菌無痕無痕無痕量量量100ml100ml100ml無菌檢查熱原在規(guī)格中的兩個值，第一個是報警限、第二個是作用限，全表同。 a蒸餾水機料水貯罐進(jìn)口； b蒸餾水機進(jìn)水口；c.純蒸汽發(fā)生器進(jìn)水口； d純蒸汽發(fā)生器出汽口； e蒸餾水機出水口； f 注射用水貯罐進(jìn)水； g注射用水貯罐出水； h泵出口； i 冷卻器出口； j 加熱器出口； k純蒸汽支管取樣口； l 注射用水貯罐排水口； m泵排水口； n注射用水使用點。驗證取樣計劃表每周采樣標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)的點總點數(shù)

53、星期一星期二星期三星期四星期五總樣純化水系統(tǒng)1111111113 個控制點-注射用水系 統(tǒng)n 個控制點-13+ n(2) 水樣的測試程序及其說明 以下是一個純化水系統(tǒng)水樣的測試程序及其說明，供參考。 目的 明確純化水系統(tǒng)的監(jiān)測規(guī)則。范圍 適用于純化水的取樣及檢驗要求。取樣頻率 制水機房、 生產(chǎn)車間的生產(chǎn)用水點、 設(shè)備用具清洗用水點其他使用點每周 一次。取樣設(shè)備 a微生物檢查用 250mL滅菌瓶、螺旋蓋，滅菌備用。b化學(xué)檢查用 500mL 干凈的螺口瓶。 c消毒劑 75乙醇 (手按式噴瓶 ) 。 d其他記號筆一支，手套一副。標(biāo)記或貼簽取樣前，將瓶子作上標(biāo)記成敗上標(biāo)簽，標(biāo)明日期和取樣點名稱。 取樣

54、步驟a洗手并消毒；將取樣點閥門消毒； b打開閥門，放水 3.5min ；Page 14 of 28c測水溫并將溫度記錄在此批檢驗記錄上；d用 250mL滅菌瓶至少取 200mL 微生物檢驗用水； e用純化水淋洗檢驗用取樣瓶和瓶塞3 次，每取樣點取兩瓶，共約 1000mL；f 微生物檢驗應(yīng)在取樣后的 lh 內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并在 4h 內(nèi)進(jìn)行檢驗。檢驗 方法按中國藥典 2000 年版規(guī)定進(jìn)行。限度 應(yīng)符合企業(yè)的內(nèi)控純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的規(guī)定。采取措施限度 連續(xù)兩次結(jié)果超過接近限度時， 應(yīng)停止純化水用于生產(chǎn)并采取糾正性 措施，直至重復(fù)檢驗時的結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。糾正性措施實例 在生產(chǎn)前將純化水機系統(tǒng)進(jìn)

55、行滅菌。 對使用了污染水所涉及的產(chǎn)品 作增補性微生物檢查，以此為依據(jù)考慮污染成品的可能性和程度。記錄 所有樣品標(biāo)記、 取樣日期、 檢驗結(jié)果均應(yīng)記錄， 所有結(jié)果記錄都必須由檢驗員 簽名和注明日期并交質(zhì)量控制室主任簽名， 交質(zhì)量保證室主任審核、 評價，發(fā)出報告及歸檔。 相應(yīng)的記錄保存四年。(3)變更的控制工藝用水系統(tǒng)出現(xiàn)變更時， 需要對變更的內(nèi)容進(jìn)行控制， 變更控制可以提供工藝用水系 統(tǒng)操作、工程、驗證、安全和質(zhì)量保證的合理建議，而且可能會影響到系統(tǒng)中關(guān)鍵的部件或 控制參數(shù)發(fā)生變化。盡管在工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)周期內(nèi)， 不同階段控制目標(biāo)是相同的， 在不同階段使用相同的 系統(tǒng)控制變更可能很困難。 而且，

56、變更控制的方法在不同的階段通常都有所變化， 在特定階段需要適應(yīng)變更控制的目的。工藝用水系統(tǒng)投入使用后， 在不規(guī)則的管理程序下， 考慮到頻率的升高或支持變更的試 驗數(shù)數(shù)據(jù)， 微小的變更也可以檢測到。 這個決定和所有的變更一樣， 應(yīng)該通過系統(tǒng)的質(zhì)量保 證體系和驗證試驗來評估。46 工藝用水系統(tǒng)的再驗證工藝用水系統(tǒng)運轉(zhuǎn)是通過建立操作、 維護(hù)和測試的程序來進(jìn)行持續(xù)管理的。 合適的間歇 性的檢查對化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析可確定趨勢，估計取樣試驗位置和取樣頻率， 評估微生物敏感度和警戒水平。 另外， 間歇性測定提供用于檢查水系統(tǒng)的有用信息。 在具有 合適的評價和系統(tǒng)反饋的條件下，不應(yīng)該要求再驗證。然

57、而，當(dāng)制定了系統(tǒng)擴(kuò)展的變更，涉 及到關(guān)鍵的控制設(shè)施、操作參數(shù)、規(guī)格或接受原時，就應(yīng)該進(jìn)行再驗證。47 工藝用水系統(tǒng)驗證的注意事項(1) 工藝用水系統(tǒng)設(shè)計確認(rèn)時，應(yīng)要求系統(tǒng)的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)超過具體制藥工藝提出的水質(zhì)規(guī) 格要求。 以便使系統(tǒng)能處理遠(yuǎn)低于普通城市供水公司或水井的最低質(zhì)量的源水， 并使水處理 系統(tǒng)有一個較長的平均壽命周期，而且水質(zhì)規(guī)格比預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格、可靠。(2) 當(dāng)決定建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司時，應(yīng)該非常認(rèn)真地確定具有安裝所需類型工 藝用水系統(tǒng)的經(jīng)驗的工程公司。通常可通過訪問擬選的工程公司已經(jīng)完成相似的安裝工程， 并與擁有被訪問工藝用水系統(tǒng)工廠的維修管理人員， 認(rèn)真交換對該工程公司和工

58、藝用水系統(tǒng) 的體會，最終確定工程公司是否具有按要求的工程進(jìn)度表完成待建工藝用水系統(tǒng)的必要資 格；(3)在工藝用水系統(tǒng)的驗證過程中，應(yīng)十分留心水處理系統(tǒng)中軟管、儀表、熱交換器和 其他循環(huán)管道中配管份屬設(shè)備聯(lián)系較弱的地方。 如果對工藝用水系統(tǒng)滅菌和干燥后的排水不 當(dāng)，管道具有不流動水的死角，會使微生物增加并污染工藝水。必要時，為了避免工藝用水 在輸送過程中被污染，在使用前，這些附加件都必須徹底處理干凈、滅菌和恰當(dāng)?shù)刭A存。(4)應(yīng)該訓(xùn)練維修和操作人員正確地做維修和操作工作，并且這些人員應(yīng)有熟練程度的 相關(guān)證明。 否則如允許訓(xùn)練不當(dāng)?shù)娜藛T操作或從系統(tǒng)中取水樣時， 有可能造成故障， 并且可 能產(chǎn)生使系統(tǒng)

59、不定期關(guān)閉的結(jié)果，在極端情況下，還會造成藥品污染報廢。Page 15 of 285 工藝用水系統(tǒng)驗證文件參考實例 在前述制藥用水系統(tǒng)的各個方面介紹的基礎(chǔ)上， 根據(jù)筆者多年的實踐， 結(jié)合近年來藥品 GMP認(rèn)證過程中的要求和發(fā)展，通過三個工藝用水系統(tǒng)驗證報告的實例，對工藝用水系統(tǒng)驗 證作較為全面的介紹。 工藝用水系統(tǒng)驗證的實例分別是純化水系統(tǒng)、 注射用水系統(tǒng)和潔凈管 道系統(tǒng)。在實例中，采用的報告格式盡量考慮實際驗證中的格式，盡量具有可操作性。51 純化水系統(tǒng)驗證報告實例 本例采用的純化水系統(tǒng)的工藝流程為： 源水 ( 國標(biāo)飲用水 ) 源水貯罐源水泵砂濾器活性炭過濾器軟 化器精密過濾器高壓水泵一級反滲

60、透裝置中間泵混床微孔過濾器 純化水貯罐衛(wèi)生泵紫外線殺菌裝置配水環(huán)路本純化水驗證報告根據(jù)上述流程驗證撰寫。(1) 驗證方案批準(zhǔn) ( 下表 )方案起草簽名日期方案審核簽名日期方案批準(zhǔn)簽名日期(2) 驗證小組人員名單 (見下表 )驗證小組人員名單組長姓名職務(wù) / 職稱部門成員姓名職務(wù) / 職稱部門(3) 驗證方案介紹待驗證純化水系統(tǒng)使用符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的自來水通過砂濾器、 活性炭過濾器、 軟化器、精密過濾器、反滲透裝置 +離子交換混合床等純化工藝，再經(jīng)紫外線消毒處理制取得到 純化水。該純化水主要作為非無菌制劑生產(chǎn)的工藝用水、設(shè)備的清洗用水和質(zhì)量檢驗用水、 同時還作為注射用水的原料水。純化水系統(tǒng)具有